ALKUPERÄISTUTKIMUS Syövän vaara munasarjasyöpään sairastuneiden lähisukulaisilla 1 Annika Auranen, Eero Pukkala, Juha Mäkinen, Risto Sankila, Seija Grénman ja Tuula Salmi Suomalaisiin henkilörekistereihin perustuvassa tutkimuksessamme selvitettiin syövän vaaraa munasarjasyöpään sairastuneiden lähisukulaisilla. Yleinen sairastuvuus syöpään ei poikennut missään sukulaisryhmässä väestön keskimääräisestä. Indeksipotilaiden sisarten sairastuvuus munasarjasyöpään oli kuitenkin keskimääräiseen nähden 3.7-kertainen. Vaarasuhde oli käänteisesti riippuvainen indeksipotilaan sairastumisiästä ja sisaren iästä. Sairastuvuus munasarjasyöpään oli selvimmin normaalia suurempi niillä sisarilla, joiden perheessä todettiin munasarjasyövän lisäksi myös rintasyöpää. Vallitsevasti periytyviä munasarjasyöpä- tai rintasyöpäalttiutta tai kumpaakin aiheuttavia geenivirheitä on jo löydetty. Aineistomme viittaa myös peittyvästi periytyvien munasarjasyövälle altistavien geenien olemassaoloon. Munasarjasyöpä on suomalaisten naisten viidenneksi yleisin syöpä. Vuosittain Suomessa todetaan yli 400 uutta invasiivista munasarjasyöpää, joista valtaosa on epiteeliperäisiä (Finnish Cancer Registry 1996). Munasarjasyövän ennuste on huonompi kuin syöpien ennuste keskimäärin: vuosina 1985 89 todetuissa 2 018 invasiivisessa syövässä sairastuneiden viiden vuoden elossaololuku oli 36 % (Finnish Cancer Registry 1996) Lähisukulaisella todettu munasarjasyöpä on ikää lukuun ottamatta taudin voimakkain tunnettu riskitekijä (Hartge ym. 1989). Ensimmäisen asteen sukulaisella (äidillä, sisarella tai tyttärellä) todetun munasarjasyövän on arvioitu lisäävän naisen sairastumisriskin kaksin- tai jopa lähes viisinkertaiseksi (Hartge ym. 1989, Schildkraut ym. 1989, Parazzini ym. 1992, Houlston ym. 1993, Kerber ja Slattery 1995). Vaarasuhteen lisääntymisen syitä ei täysin tiedetä. Viime vuosina on tunnistettu vallitsevasti 1 Kirjoitus perustuu tekijöiden aiemmin julkaistuun artikkeliin Cancer incidence in the first-degree relatives of ovarian cancer patients. Br J Cancer 74: 280 284, 1996 periytyviä syövälle altistavia geenivirheitä, jotka liittyvät myös munasarjasyöpään. Merkittävin näistä on rintasyöpägeeninä tunnettu BRCA1, jonka on arvioitu olevan osallisena noin 90 %:ssa perheistä, joissa esiintyy sekä rintasyöpää että munasarjasyöpää (Narod ym. 1995). Myös toinen rintasyöpägeeni, BRCA2, altistaa munasarjasyövälle (Wooster ym. 1995). Periytyvää paksusuolisyöpää aiheuttavat geenimutaatiot saattavat aiheuttaa myös munasarjasyöpää (Mecklin ja Järvinen 1991, Aaltonen ym. 1994). Näiden vallitsevasti periytyvien syöpägeenien osuus epidemiologisissa tutkimuksissa todettuun vaarasuhteen kasvuun on kuitenkin määrittämättä, sillä yleisin perheittäisen munasarjasyövän muoto on vain kahden lähisukulaisen sairastuminen ilman, että vallitsevaa periytymistä voidaan selkeästi osoittaa (Greggi ym. 1990, Grover ym. 1993, Piver ym. 1993). Olemme tutkimuksessamme pyrkineet selvittämään munasarjasyövän perheittäisen esiintymisen epidemiologiaa aikaisempia tutkimuksia tarkemmin. Tutkimuksen tekoon kannustivat tietyt suomalaiset erityispiirteet: geneettisesti yhtenäinen väestö, luotettava väestökirjanpito ja vuodesta 1953 toiminut Suomen Syöpärekisteri. 46 Duodecim 113: 46 50, 1997 A. Auranen ym.
Aineisto ja menetelmät T a u l u k k o 1. Aineiston 559:n munasarjasyöpää sairastavan indeksipotilaan jakauma iän ja syövän histologisen tyypin mukaan. Ikäryhmä ja Potilaita tyyppi n % Ikäryhmä, v <34 32 6 35 44 62 11 45 54 130 23 55 64 180 32 65 75 155 28 Histologinen tyyppi seroosinen 144 26 musinoosinen 91 16 endometrioidi 50 9 kirkassolu 24 4 anaplastinen 37 7 luokitus puuttui 213 38 Tutkimukseen valittiin Suomessa vuosina 1980 82 diagnosoidut epiteeliperäiseen munasarjasyöpään alle 76-vuotiaana sairastuneet potilaat sekä heidän vanhempansa, sisaruksensa ja lapsensa. Potilaita oli kaikkiaan 863. Heidän sukulaistensa henkilötiedot saatiin seurakuntien väestörekistereistä ja väestön keskusrekisteristä. Omaisia seurattiin kuolemaan tai vuoden 1993 loppuun asti. Täydelliset omaistiedot seurantatietoineen saatiin kaikkiaan 559 potilaan osalta. Näiden potilaiden ikäjakauma ja munasarjasyöpien histologinen jakauma on esitetty taulukossa 1. Sukulaisten syöpätapaukset etsittiin Suomen Syöpärekisteristä. Vuosina 1953 66 kuolleiden sukulaisten osalta seuranta pohjautui käsihakuun, kun taas vuoden 1967 alussa elossa olleiden sukulaisten syövät tarkistettiin tietokonepohjaisesta rekisteristä henkilötunnuksen avulla. Lisäksi selvitettiin vuosina 1936 52 kuolleiden naispuolisten sukulaisten kuolemansyy kuolintodistuksista. Syöpätapausmäärät ja seurannan henkilövuodet laskettiin joka sukulaiskategorialle erikseen viisivuotisikäryhmittäin eri kalenterijaksoille. Odotusarvot laskettiin kertomalla henkilövuodet joka ikäryhmässä kutakin ajankohtaa vastaavalla syövän ilmaantuvuudella. Tutkimukseen valittiin syöpälajit, joiden oli aikaisempien tutkimusten perusteella havaittu liittyvän munasarjasyöpään, sekä tietyt yleiset syöpälajit. Valitut syövät olivat: munasarja-, rinta- ja kohdunkaulan syöpä, kohdunrungon syöpä, eturauhas-, maha-, paksusuoli-, peräsuoli-, keuhko- ja haimasyöpä sekä ihomelanooma. Munasarjasyövän odotusarvoista vähennettiin vuosien 1980 82 odotusarvot (indeksipotilaiden syövät). Sukulaisten syöpävaaran arviointi pohjautui havaittujen ja odotettujen syöpämäärien osamääränä laskettuun vakioituun ilmaantuvuussuhteeseen (standardized incidence ratio, SIR, josta seuraavassa käytetään yksinkertaisesti nimeä vaarasuhde). Tilastollisen merkitsevyyden toteamiseen käytettiin Mantel Haenszelin χ 2 -testiä, ja 95 %:n luottamusvälit laskettiin olettaen, että havaittujen tapausten määrä seuraa Poisson-jakaumaa. Aineiston validoimiseksi vaarasuhde laskettiin ensin erikseen syöpätietojen manuaaliseen keräykseen perustuneelle ajanjaksolle 1953 66. Kaikkien syöpien vakioitu ilmaantuvuussuhde tällä ajanjaksolla oli sekä naisilla että miehillä 0.7 (95 %:n luottamusväli 0.5 1.0). Tämän merkitsevästi odotettua pienemmän vaarasuhteen katsottiin johtuvan tietojen manuaaliseen keräykseen liittyvistä epätarkkuustekijöistä, joten aineiston lopullinen analyysi aloitettiin ajankohdasta 1. 1. 1967. Seuranta päätettiin vuoden 1993 loppuun. Tutkimukselle oli Sosiaali- ja terveysalan tutkimus- ja kehittämiskeskuksen lupa. Tulokset Aineiston 559 potilaalla oli kaikkiaan 6 501 lähisukulaista (vanhemmat, sisarukset, lapset). Munasarjasyöpä todettiin 31 sukulaisella 27:ssä eri perheessä. Kahdeksan syövistä oli todettu ennen seuranta-ajan alkua (1. 1. 1967). Neljässä perheessä (0.7 % kaikista perheistä) oli kolme munasarjasyöpää ja 23 perheessä (4.1 % kaikista perheistä) kaksi. Sairastuneista sukulaisista kolme oli potilaan äitejä ja 28 sisaruksia. Niistä neljästä perheestä, joissa esiintyi kolme munasarjasyöpää, T a u l u k k o 2. Sukulaisten määrä, havaittujen ja odotettujen syöpätapausten määrä sekä vaarasuhde (95 %:n luottamusväleineen) sukulaisuusryhmittäin. Sukulaisuus- Sukulaisia Havaittu Odotettu Vaarasuhde suhde n syöpiä syöpiä Kaikki naiset 1 605 156 165.1 1.0 (0.8 1.1) äidit 287 35 46.1 0.8 (0.5 1.1) sisaret 918 116 110.8 1.0 (0.9 1.2) tyttäret 400 5 8.3 0.6 (0.2 1.4) Kaikki miehet 1467 151 163.1 0.9 (0.8 1.1) isät 171 39 36.7 1.1 (0.8 1.4) veljet 861 107 120.7 0.9 (0.7 1.1) pojat 435 5 5.6 0.9 (0.3 2.0) Syövän vaara munasarjasyöpää potevien lähisukulaisilla 47
T a u l u k k o 3. Havaittujen ja odotettujen syöpätapausten määrä ja vaarasuhde munasarjasyöpään sairastuneiden sukulaisilla kohde-elimen ja sukupuolen mukaan. Elin Sukupuoli Havaittu Odotettu Vaarasuhde 95 %:n luottamusväli Rinta N 37 38.8 0.9 0.7 1.3 Munasarja N 23 8.2 2.8 1.8 4.2 Kohdunkaula N 6 5.0 1.2 0.4 2.6 Kohdunrunko N 14 10.1 1.4 0.8 2.3 Eturauhanen M 18 23.3 0.8 0.5 1.2 Maha N 11 12.9 0.8 0.4 1.5 M 20 15.4 1.3 0.8 2.0 Paksusuoli N 6 10.3 0.6 0.2 1.3 M 6 6.8 0.9 0.3 1.9 Peräsuoli N 6 6.7 0.9 0.3 2.0 M 6 6.3 1.0 0.4 2.1 Haima N 4 6.9 0.6 0.2 1.5 M 6 6.3 1.0 0.4 2.1 Keuhko N 7 6.6 1.1 0.4 2.2 M 40 44.0 0.9 0.6 1.2 Iho (melanooma) N 1 3.6 0.3 0.0 1.6 M 4 3.2 1.3 0.4 2.3 kolmessa vain sisarukset olivat sairastuneet. Kymmenessä kahden tai useamman munasarjasyöpätapauksen perheessä (yhteensä 27:stä) todettiin kussakin yksi rintasyöpä. Kaikkiaan 3 072 sukulaista oli elossa seurantaajan alkaessa. Sukulaisia seurattiin 69 793 henkilövuotta (keskiarvo 23 vuotta). Sukulaisten yleinen sairastuvuus syöpään ei ollut odotettua suurempi (taulukko 2). Eri syöpätyypeistä ainoastaan sairastuvuus munasarjasyöpään oli merkitsevästi suurempi kuin väestössä keskimäärin (taulukko 3). Kaikkien naispuolisten sukulaisten yhteenlaskettu munasarjasyövän vaarasuhde oli 2.8 (95 %:n luottamusväli 1.8 4.2). Äitien vaarasuhde oli 0.6 (0.0 3.1) ja sisarten 3.7 (2.3 5.7). Sisarten sairastuvuus munasarjasyöpään oli riippuvainen indeksipotilaan iästä munasarjasyövän toteamisen aikaan ja sisaren iästä seurannan aikana: molemmissa tapauksissa vaarasuhde pieneni iän kasvaessa (taulukko 4). Aineiston 918 sisaresta 118 (13 %) kuului perheisiin, joissa oli todettu myös rintasyöpää. Sairastuvuus munasarjasyöpään oli näillä sisarilla selvästi suurempi (vaarasuhde 9.2, 3.7 19) kuin sisaruksilla, joiden perheessä ei rintasyöpää esiintynyt (vaarasuhde 2.9, 1.6 4.8). Niissä 27 perheessä, joissa esiintyi kaksi tai useampia munasarjasyöpiä, todettiin sisarilla seitsemän rintasyöpää; odotusarvo oli 1.6 (vaarasuhde 4.3, 1.7 8.8). Indeksipotilaiden miespuolisilla sukulaisilla ei todettu odotettua suurempaa tai pienempää sairastuvuutta syöpään (taulukko 3). Aineiston jakaminen isiin ja veljiin ei muuttanut tuloksia. Indeksipotilaan sairastumisiällä ei ollut merkitystä veljien sairastuvuuteen, ei myöskään rintasyövän tai useiden munasarjasyöpien esiintymisellä perheessä. Maha- tai suolistosyövän esiintymisellä perheessä ei ollut vaikutusta siihen, millainen oli veljien ja sisarten muu sairastavuus syöpään. Pohdinta Kuvaamassamme suomalaisaineistossa munasarjasyövän kasautumista esiintyi lähes 5 %:ssa eli 27:ssa aineiston 559 perheestä. Omaisten vaarasuhde 2.8 on suunnilleen samansuuruinen kuin aiemmin raportoidut luvut (Hartge ym. 1989, Schildkraut ym. 1989, Parazzini ym. 1992, Houlston ym. 1993, Kerber ja Slattery 1995). Kun suomalaisnaisen elinikäinen todennäköisyys sairastua munasarjasyöpään on keskimäärin noin 1.4 %, se on munasarjasyöpään sairastuneen sisarilla noin 5 % (jos oletetaan, että elinikäinen vaarasuhde on heillä 3.5-kertainen). Mikäli vaarasuhteen suuruuden syynä on pääosin peritty alt- 48 A. Auranen ym.
T a u l u k k o 4. Munasarjasyöpään sairastuneiden sisarilla havaittujen munasarjasyöpien määrä sekä vaarasuhde sisaren ja potilaan iän mukaan jaoteltuna. Indeksipotilaan ikä diagnoosin aikaan, v Sisaren ikä < 45 45 54 55 75 Koko kohortti seuranta-aikana, v Syöpiä Vaarasuhde Syöpiä Vaarasuhde Syöpiä Vaarasuhde Syöpiä Vaarasuhde 30 44 2 15.4 1 5.6 1 8.3 4 9.3 45 59 1 5.6 4 5.9 3 2.5 8 3.9 60 74 0.0 1 2.3 9 4.3 10 3.8 75 0.0 0.0 0.0 0.0 Yhteensä 3 7.3 6 4.5 13 3.1 22 3.7 tius, suurentunut riski kuitenkin jakautuu epätasaisesti ja kohdistuu vain sisariin, jotka ovat perineet altistavan mutaation. Vaarasuhteen pieneneminen iän myötä on periytyville syöville tyypillinen piirre. Vaikka munasarjasyövän familiaalisuuden yhteydestä ikään on ristiriitaisia tuloksia (Schildkraut ym. 1989, Parazzini ym. 1992, Houlston ym. 1993, Narod ym. 1994, Kerber ja Slattery 1995), käänteinen ikäriippuvuus oli omassa tutkimuksessamme selkeä ja vahvistaa käsitystä, että perheittäin esiintyvä munasarjasyöpä johtuu pääosin perityistä tekijöistä. Se, että normaalia suurempi sairastuvuus munasarjasyöpään kohdistuu lähinnä potilaan sisariin, viittaa peittyvään periytymismalliin. Seurantaajan rajoittaminen vuosiin 1967 93 saattaa osin vääristää tulosta, sillä lähes puolet aineiston potilaiden äideistä oli kuollut ennen seuranta-ajan alkua. Kuitenkin kaikkien vuoden 1935 jälkeen kuolleiden äitien kuolemansyyt olivat tiedossa, ja ainoastaan kolmella se oli munasarjasyöpä. Mahdollisuuteen, että alttius munasarjasyöpään periytyy peittyvästi, on aiemmin viitattu kahdesti. Ensimmäinen viittaus pohjautui munasarjasyöpäpotilaiden vanhempien keskimääräistä tavallisempaan verisukulaisuuteen (Cramer ym. 1983), toinen siihen, että kuolleisuus munasarjasyöpään oli potilaiden sisarilla runsaampaa kuin äideillä (Easton ym. 1996). Vaikka alttiuden munasarjasyöpään on todettu sukupuuanalyysien perusteella noudattavan vallitsevaa periytymistapaa (Lynch ym. 1991), saattaa vallitsevasti periytyvä munasarjasyöpä muodostaa vain näkyvimmän osan periytyvästä munasarjasyövästä, ja väistyvää periytymismallia on vaikeampi havaita. Munasarjasyövän tiedetään liittyvän BRCA1- ja BRCA2-geenimutaatioiden aiheuttamaan periytyvään rintasyöpään (Lynch ym. 1974, Narod ym. 1995, Wooster ym. 1995) ja DNA-korjausgeenien mutaatioiden aiheuttamaan periytyvään paksusuolisyöpään (Lynch ym. 1986, Aaltonen ym. 1994). Aineistossamme sukulaisten sairastuvuus rinta- tai paksusuolisyöpään ei ollut lisääntynyt, mutta rinta- ja munasarjasyövän välinen yhteys oli havaittavissa myös tässä tutkimuksessa. Kuitenkaan valtaosassa niistä perheistä, joissa esiintyi kaksi tai useampia munasarjasyöpätapauksia, ei todettu rintasyöpää. Tämän perusteella arvioimme, että periytyvään paksusuolisyöpään liittyvät mutaatiot ja rinta- ja munasarjasyövälle altistavat perityt mutaatiot ovat harvinaisia munasarjasyöpää potevilla. Tutkimuksessamme olemme pystyneet välttämään aiempien selvitysten suurimman menetelmällisen heikkouden eli anamnestiset, varmistamattomat tiedot sairastuvuudesta syöpään. Lisäksi oli mahdollista verrata sukulaiskohortin syöpävaaraa suoraan koko väestön syöpävaaraan eikä erillistä verrokkiotosta tarvittu. Periytymismallia ei tässä tutkimuksessa pystytä määrittämään, mutta keskimääräistä suurempi sairastuvuus munasarjasyöpään lähinnä potilaan sisarilla viittaa peittyvästi periytyvien tekijöiden olemassaoloon tai epätodennäköisemmin ympäristötekijöihin, jotka vaikuttavat sisarten sairastumisvaaraan. Vielä tunnistamattomien munasarjasyövälle altistavien geenivirheiden etsiminen varsinkin suomalaisväestössä on siis perusteltua. *** Tutkimusta ovat tukeneet Turun Yliopistosäätiö, Suomen Syöpäsäätiö ja Ida Montinin säätiö Syövän vaara munasarjasyöpää potevien lähisukulaisilla 49
Kirjallisuutta Aaltonen L A, Peltomäki P, Mecklin J-P, ym.: Replication errors in benign and malignant tumors from hereditary nonpolyposis colorectal cancer patients. Cancer Res 54: 1645 1648, 1994 Cramer D W, Hutchison G B, Welch W R, ym.: Determinants of ovarian cancer risk. I. Reproductive experiences and family history. J Natl Cancer Inst 71: 711 716, 1983 Easton D F, Matthews F E, Ford D, ym.: Cancer mortality in relatives of women with ovarian cancer: the OPCS study. Int J Cancer 65: 284 294, 1996 Finnish Cancer Registry: Cancer incidence in Finland 1994. Cancer Statistics of the National Research and Development Centre for Welfare and Health. Cancer Society of Finland Publication No. 57, Helsinki 1996 Greggi S, Genuardi M, Benedetti-Panici P, ym.: Analysis of 138 consecutive ovarian cancer patients: incidence and characteristics of familial cases. Gynecol Oncol 39: 300 304, 1990 Grover S, Quinn M A, Weideman P: Patterns of inheritance of ovarian cancer. An analysis from an ovarian cancer screening program. Cancer 72: 526 530, 1993 Hartge P, Schiffman M H, Hoover R, ym.: A case-control study of epithelial ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol 161: 10 16, 1989 Houlston R S, Collins A, Slack J, ym.: Risk of ovarian cancer and genetic relationship to other cancers in families. Hum Hered 43: 111 115, 1993 Kerber R A, Slattery M L: The impact of family history on ovarian cancer risk. The Utah population database. Arch Intern Med 155: 905 912, 1995 Lynch H T, Guirgis H A, Albert S, ym.: Familial association of carcinoma of the breast and ovary. Surg Gynecol Obst 138: 717 724, 1974 Lynch H T, Bewtra C, Lynch J F: Familial ovarian carcinoma. Clinical nuances. Am J Med 81: 1073 1076, 1986 Lynch H T, Conway T, Lynch J: Hereditary ovarian cancer. Pedigree studies, part II. Cancer Genet Cytogenet 52: 161 183, 1991 Mecklin J-P, Järvinen H J: Tumor spectrum in Cancer Family Syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer). Cancer 68: 1109 1112, 1991 Narod S A, Madlensky L, Bradley L, ym.: Hereditary and familial ovarian cancer in Southern Ontario. Cancer 74: 2341 2346, 1994 Narod S A, Ford D, Devilee P, ym.: An evaluation of genetic heterogeneity on 145 breast-ovarian cancer families. Am J Hum Genet 56: 254 264, 1995 Parazzini F, Negri E, La Vecchia C, ym.: Family history of reproductive cancers and ovarian cancer risk: an Italian case-control study. Am J Epid 135: 35 40, 1992 Piver M S, Baker T R, Jishi M F, ym.: Familial ovarian cancer. A report of 658 families from the Gilda Radner familial ovarian cancer registry 1981 1991. Cancer 71: 582 588, 1993 Schildkraut J M, Risch N, Thompson D: Evaluating genetic association among ovarian, breast and endometrial cancer: evidence for a breast/ovarian cancer relationship. Am J Hum Genet 45: 521 529, 1989 Wooster R, Bignell G, Lancaster J, ym.: Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2. Nature 378: 789 792, 1995 ANNIKA AURANEN, LL, tutkija JUHA MÄKINEN, dosentti, apulaisopettaja SEIJA GRÉNMAN, dosentti, osastonlääkäri TUULA SALMI, dosentti, osastonylilääkäri TYKS:n naistenklinikka, 20520 Turku EERO PUKKALA, FT, dosentti, tutkija RISTO SANKILA, LL, tutkija Suomen Syöpärekisteri, Liisankatu 21 B, 00170 Helsinki Jätetty toimitukselle 23. 9. 1996 Hyväksytty julkaistavaksi 10. 10. 1996 50