Sarkoomien WHO luokitus ja gradeeraus Blokkikoulutus Helsinki 10.4.2015 Tom Böhling Patologian professori, johtaja, Medicum, Helsingin yliopisto Ylilääkäri, HUSLAB Sidonnaisuudet: Yhtyneet Medix Laboratoriot Oy, konsultti Multipat Oy, osakas www.helsinki.fi/yliopisto 15.5.2016 1
Luu ja pehmytkudoskasvainten patologiaa Valtaosa näistä kasvaimista benignejä, malignit harvinaisia, sarkoomat edustavat alle 2% kaikista maligneista kasvaimista. Benignien insidenssi epäselvä, usein sivulöydöksenä Pehmytkudossarkoomien (POS) insidenssi n. 3,0-3,3/100000, ja luusarkoomien n 1-1,5/100000 Syöpärekisteriin ilmoitetaan uusia POS tapauksia 120-150 ja luusarkoomia 50-60 vuodessa. Koska sarkoomat ovat harvinaisia, niiden hoito ja diagnostiikka tulisi keskittää www.helsinki.fi/yliopisto
Yleistä sarkoomista Useimmat tapaukset ovat sporadisia Useimmiten mitään altistavaa tekijää ei ole Muutamaa poikkeustapausta lukuun ottamatta sarkoomat syntyvät de novo. Sarkoomissa ei esiinny kaskadia: metaplasia-dysplasia-syöpä, ei myöskään molekyylitasolla
Altistavia tekijöitä harvoin! Lymfödeema lymfangiosarkoomia Virus HHV8 Kaposin sarkoomassa Ionisoiva säde angiosarkooma, osteosarkooma, sukkulasoluinen huonostierilaistunut Kroninen tulehdus osteosarkooma
Perinnöllisiä kasvainsyndroomia RB (13q14) Osteosarkoomia FAP (5q21) Desmoidi kasvaimia Li-Fraumeni (17q13; p53) Rabdomyosarkoomia, osteosarkoomia ym. NF1 (17q11) Neurofibroomia, hermotuppisarkoomia Ollierin ja Maffucin syndroomat Luun kondrosarkoomia MHE (multippeli periytyvä osetokondrooma) Kondrosarkoomia
Sarkoomien erityispiirteitä Potilaalla harvoin yleisoireita, sarkooma voi kasvaa erittäin kookkaaksi. Leviää veriteitse, metastaasit keuhkoissa/maksassa. Imusolmukemetastaasit harvinaisia. Sarkooma herättää harvoin merkittävän tulehdusvasteen 15.5.2016 6
WHO Luokitus WHO Classification of Tumours of Soft Tissue and Bone WHO/IARC Classification of Tumours, 4th Edition, Volume 5 Edited by Fletcher CDM, Bridge JA, Hogendoorn PCW, Mertens F, 2013 120 eri pehmytkudoskasvainta 15.5.2016 7
Nelijakoinen luokitus maligniteetin suhteen: Benignit WHO Luokitus -yleistä Esim. lipooma Intermediate (paikallisesti aggressivinen) Esim. desmoidi Intermediate (harvoin metastasoiva) Esim. solitary fibrous tumour Malignit eli sarkoomat 15.5.2016 8
Luokitus-POS Todetun/oletetun erilaistumisen mukaan Rasvasolukasvaimet Fibroblastiset/myofibroblastiset kasvaimet ns. fibro-histiosytaariset kasvaimet Sileälihaskasvaimet Perisyyttiset kasvaimet Rabdoidiset lihaksen kasvaimet Vaskulaariset kasvaimet Rustoa-luuta muodostavat pehmytkudoskasvaimet GIST Hermotuppikasvaimet Kasvaimet joiden erilaistuminen epävarmaa Huonosti erilaistuneet/luokittelemattomat sarkoomat 15.5.2016 9
Rasvasolukasvaimet Lipoma Lipomatosis Lipomatosis of nerve Lipoblastoma / lipoblastomatosis Angiolipoma Myolipoma of soft tissue Chondroid lipoma Extra-renal angiomyolipoma Extra-adrenal myelolipoma Spindle cell / pleomorphic lipoma Hibernoma Atypical lipomatous tumour / well differentiated liposarcoma Dedifferentiated liposarcoma Myxoid liposarcoma Pleomorphic liposarcoma Liposarcoma, not otherwise specified 15.5.2016 10
Rasvasolukasvaimet Atyyppinen lipomatoottinen tuumori/ Hyvin erilaistunut liposarkooma Tärkeä tunnistaa, koska kasvaimella residiivitaipumus (ei metastasoi) Yli 50% liposarkoomista Useita morfologisia alatyyppejä, yhteistä niille on kromosomi 12 monistumaa, mm rengaskromosoimen muodossa. Lipooman kaltainen Sklerosoiva Inflammattoorinen Johtaa usean proteiinin yliekspressioon joista MDM2 käytetyin diagnostiikassa Voi sisältää mm lihasta ja luukudosta 15.5.2016 11
Lipooman kaltainen LS 15.5.2016 12
Sklerosoiva hyvin erilaistunut LS 15.5.2016 13
Rasvasolukasvaimet Dedifferentoitunut LS ALT/hyvin erilaistuneen LS progressio Usein sama MDM2 amplifikaatio osoitettavissa 5-10% liposarkoomista, eritoten retroperitoneaaliset 15.5.2016 14
Rasvasolukasvaimet Dedifferentoitunut LS 15.5.2016 15
Rasvasolukasvaimet Myxoidi-pyörösoluinen LS Tyyppiranslokaatio t(12;16)(q13;p11) tai t(12;22)(q13;q12) 15-20% liposarkoomista myxoidi matalamman maligniteettiasteen kasvain pyörösoluinen korkamman maliginiteettiasteen kasvain, jolla selvästi huonompi prognoosi 15.5.2016 16
Myxoidi-pyörösoluinen LS 15.5.2016 17
Rasvasolukasvaimet Pleomorfinen LS n 5 % liposarkoomista ei spesifiä molekyyligenetiikkaa; joissakin tapauksissa kromosomi 12 muutoksia voi löytyä Immunossa S-100 usein positiivinen vakuoleja sisältävissä soluissa, mutta valtaosa kasvainsoluista negatiivisia diff. dg pleomorfinen huonosti erilaistunut sarkooma 15.5.2016 18
Fibroblastiset/Myofibroblastiset kasvaimet Nodular fasciitis Proliferative fasciitis an myositis Myositis ossifficans Elastofibroma Fibrous hamartoma of infancy Fibromatosis colli Juvenile hyaline fibromatosis Fibroma of tendon sheath Desmoplastic fibroblastoma Calcifying aponeurotic fibroma Angiomyofibroblastoma Cellular angiofibroma jne Palmar / plantar fibromatosis Desmoids-type fibromatosis Lipofibromatosis Giant cell fibroblastoma Dermatofibrosarcoma protuberans Solitary fibrous tumour Inflammatory myofibroblastic tumour Low grade myofibroblastic sarcoma Myxoinflammatory fibroblastic sarcoma / Adult fibrosarcoma Myxofibrosarcoma Low-grade fibromyxoid sarcoma Sclerosing epithelioid fibrosarcoma 15.5.2016 19
Fibrobl./Myofibrobl. kasvaimet: Nodulaarinen faskiitti Itsestään rajoittuva muutos Nopeasti kasvava 2-5 cm Morfologia vaihteleva, voi simuloida varsin maligniakin kasvainta SMA +, CD68 +/- MYH9-USP6 geenifuusio -> kyseessä on klonaalinen muutos 15.5.2016 20
Nodulaarinen faskiitti 15.5.2016 21
Fibrobl./Myofibrobl. kasvaimet: Low grade fibromyxoid sarcoma (LGFMS) Aikaisemmin kutsuttiin matalan maligniteettiasteen MFH (?) MUC4 on varsin spesifinen immunomarkkeri ja liittyy FUS-CREB3L2 tai FUS-CREB3L1 fusiogeneihin. 15.5.2016 22
Kasvaimet joiden erilaistuminen epävarmaa Benign Acral fibromyxoma Intramuscular myxoma (including cellular variant) Juxta-articular myxoma Deep ( aggressive ) angiomyxoma Pleomorphic hyalinizing angiectatic tumour Ectopic hamartomatous thymoma Intermediate (locally aggressive) Haemosiderotic fibrolipomatous tumour Intermediate (rarely metastasizing) Atypical fibroxanthoma Angiomatoid fibrous histiocytoma Ossifying fibromyxoid tumour Ossifying fibromyxoid tumour, malignant Mixed tumour NOS Mixed tumour NOS, malignant Myoepithelioma Myoepithelial carcinoma Phosphaturic mesenchymal tumour, malignant Malignant Synovial sarcoma NOS Synovial sarcoma, spindle cell Synovial sarcoma, biphasic Epithelioid sarcoma Alveolar soft-part sarcoma Clear cell sarcoma of soft tissue Extraskeletal myxoid chondrosarcoma Extraskeletal Ewing sarcoma Desmoplastic small round cell tumour Extra-renal rhabdoid tumour Neoplasms with perivascular epithelioid cell differentiation (PEComa) PEComa NOS, benign PEComa NOS, malignant 15.5.2016 23
Translokaatio t(x;18) 10% pehmytosasarkoomista Nuorten aikuisten tauti 25-60% elossa 5 vuoden seurannassa Immunohistokemia EMA+, BCL-2 +, CK +/-, CD 99 +/- S-100 -, SMA-, Desmin - Raaja tavallisin lokalisaatio, mutta myös mm rintakehällä ja pleurassa Ei täsmähoitoa Kasvaimet joiden erilaistuminen epävarmaa - Synoviaalisarkooma 15.5.2016 24
Synoviaalisarkooma monofaasinen sukkulasoluinen 15.5.2016 25
Huonosti erilaistuneet/ luokittelemattomat sarkoomat Erilaistumaton sarkooma NOS Erilaistumaton pleomorfinen sarkooma (Undifferentiated pleomorphic sarcoma= UPS) Erilaistumaton epiteloidi sarkooma Erilaistumaton pyörösoluinen sarkooma Erilaistumaton sukkulasoluinen sarkooma 15.5.2016 26
Mitä tapahtui MFH:lle? Aikaisemmissa sarjoissa tavallisin sarkooma Nykyisin -UPS -Muu erilaistumaton sarkooma -Pleomorfinen liposarkooma -Huonosti erilaistunut leiomyosarkooma -Myxofibrosarkooma -Fibrosarkooma -PEComa 15.5.2016 27
GRADEERAUS (Ei koske luusarkoomia) 15.5.2016 28
Pehmytkodssarkoomien gradeeraus Edelleen mitään yhtenäistä kansainvälistä gradeerausta ei ole, mutta laajalti suositellaan kolmijakoista mallia (mm WHOn kirjassa). Näitä ovat NCI sekä FNLCC. Pohjoismaissa edelleen käytössä SSG nelijakoinen, joka pohjautuu Broders et al. julkaisemaan menetelmään. WHO: FNLCC ehkä paras, koska mm toistettavuus patologien välillä kohtalaisen hyvä ja numeeriset kriteerit. Yhteistä kaikissa: Mitoosit, nekroosit ja erilaistuminen SSG: lisäksi atypia Helsinki 10.4.2015 MSR www.helsinki.fi/yliopisto
Pehmytkudossarkoominen gradeeraus vaikuttavat asiat FNLCC kolmijakoisessa Nekroosin määrä Mitoosien määrä Erilaistuminen SSG nelijakoisessa Erilaistuminen Atypia Mitoosit Nekroosit 15.5.2016 30
FNCLCC: Erilaistuminen pisteet 1-3 1 piste: Sarkoomat, joiden morfologia muistuttaa normaalia aikuista mesenkymaalista kudosta (esim. korkealle erilaistunut leiomyosarkooma, liposarkooma) 2 pistettä: Sarkoomat joiden morfologinen tyypitys on varma (esim. myxoidi liposarkooma). 3 pistettä: Embryonaaliset ja huonosti erilaistuneet sarkoomat sekä sarkoomat joita ei voi luokittaa (mm synoviaalisarkoomat, UPS, PNET jne) 15.5.2016 31
FNCLCC: Mitoosiluku pisteet 1-3 Nekroosit pisteet 0-2 1 piste: 0-9 mitoosia per 10 HPF* 2 pistettä: 10-19 mitoosia per 10 HPF 3 pistettä: yli 20 mitoosia per 10 HPF *A high power field (HPF) measures 0.1734 mm2 0 pistettä: ei nekroosia 1 piste: < 50% kasvaimesta nekroosissa 2 pistettä: 50% tai enemmän nekroosissa 15.5.2016 32
FNCLCC: Gradus GRADUS Gradus 1: pistesumma 2,3 Gradus 2: pistesumma 4,5 Gradus 3: pistesumma 6-8 15.5.2016 33
Gradus - ongelmia Toivotaan diagnostisesta biopsiasta, joka usein PNB. Onko se edustava mm nekroosin suhteen? Tuumorit heterogeenisia Luusarkoomilla ja mm GIST kasvaimilla omat gradeeraus käytännöt Korkean maligniteettiasteen kasvainten hoitoon liittyy nykyisin usein neoadjuvatti onkologinen hoito nekroosia ei voi arvioida leikkauspreparaatista Miten eri metodit korreloivat? 15.5.2016 34
FNCLCC versus SSG FNCLCC SSG Gradus 1 Gradus 1 Gradus 2 Gradus 2 Gradus 3 Gradus 3 Gradus 4 15.5.2016 35
Sarkoomien TNM luokitus TX: The primary tumor cannot be evaluated. T0: There is no evidence of a primary tumor. T1: The size of the tumor is 5 centimeters (cm) or smaller. T1a: The tumor is superficial. T1b: The tumor is deep. T2: The size of the tumor is larger than 5 cm. T2a: The tumor is superficial. T2b: The tumor is deep NX, N0, N1 MO, M1 15.5.2016 36
Onko graduksesta mitään hyötyä? Gradus ja lokalisaatio ovat tärkeimmät prognoositekijät ajatellen metastasointia ja eloonjäämistä Paikallisresidiiviä ennustaa huonosti, siinä leikkausmarginaali tärkeämpi Prognoosialgoritmi: http://www.prognomics.org/sarcomamodel.aspx 15.5.2016 37
Kiitos mielenkiinnosta 15.5.2016 38