Toistuvat keskenmenot - selvi0ely ja hoito Eini Nikander, LT, HYKS NKL 11.2.2016
Ei sidonnaisuuksia
Sisältö Määritelmä Miten yleinen? Milloin ja miten tutkin? Mikä on seuraavan raskauden ennuste? Miten hoidan? Yhteenveto
Raskauden luonnollinen kulku expected menstrual period 70% raskauksista menee kesken ennen synnytystä, 60% kaikista raskauksista keskeytyy jo prekliinisessä vaiheessa. Macklon 2002
Toistuvan keskenmenon määritelmä ESHRE (2006) & RCOG (2011): vähintään 3 peräkkäistä alkuraskauden kliinistä keskenmenoa ASRM (2013): vähintään 2 alkuraskauden kliinistä keskenmenoa (raskaus todenne0u joko ultraäänellä tai histopatologisella tutkimuksella) primaari/sekundaari
Toistuvien keskenmenojen yleisyys =0,02 5 % =0,003 1 % Saravelos and Regan 2014
Toistuvien keskenmenojen e[ologia 1. Genee\set syyt 2. Anatomiset syyt 3. Endokrinologiset syyt; hypotyreoosi, hyperprolak[nemia, PCOS, diabetes 4. Tromboositaipumus 5. Infek[ot 6. Immunologiset syyt 7. Seli0ämätön (50 %)
Toistuvan keskenmenon tutkimusmalli Brezina ja Ku0eh 2014
Naisen iän vaikutus aneuploidisten alkioiden määrään Prevalence of aneuploidy rela[ve to age in (A) biopsied human preimplanta[on (B) the percentage of cycles with no euploid embryos on biopsy. Sauer 2015 - - alle 35- vuo[ailla keskenmenoriski noin 10-15%, yli 40- vuo[ailla 50% yksi0äisistä keskenmenoista enemmän aneuploidisia
Vanhempien kromosomit 2-5 % pareista balansoitu resiprokaalinen tai Robertsonian translokaa[o, kantajat oiree0omia Miehellä kromosomihäiriöt aiheu0avat yleensä siemennestemuutoksia Kromosomihäiriön esiintyvyys miehellä alle 1 %, jos miehellä on normospermia, Robertsonian translokaa[o näistä yleisin.
Kromosomihäiriöt infer[litee\po[laalla Saxena 2012: 1045 infer[iliä paria, kromosomihäiriö 62 parilla (5,9 %), 25 naisella ja 37 miehellä.
Kohdun anatomia 7-12 % HAB- po[laista kongenitaalisia kohtuanomalioita, kontrolleilla 4 % Toistuville keskenmenoille al[stavat 1. uterus septum (44.3%), 2. bicornis (36.0%) 3. arcuatus(36.0%) eli U2 septate ja U3 bicorporeal.
Kohdun anatomian poikkeamat keskenmenopo[lailla
Kohdun anatomian tutkiminen Vaginaalinen UÄ (2D, 3D) Hysterosonografia Hysteroskopia MRI Laparoskopia Jos kohtuanomalia todetaan, myös virtsaelinten anatomia pitää tutkia
Endokrinologiset syyt ja niiden tutkiminen 1. Hypotyreoosi: TSH, T4V, TPOAb, (TgAb) 2. Hyperprolak[nemia: prolak[ini 3. PCOS:Alkukierron FSH, LH, androgeenit, kor[soli 4. DM: Paastoverensokeri, HbA1c, 2 tunnin sokerirasitus, paastoinsuliini (Pvk, keliakia- seulonta)
Trombofilia eli tromboositaipumus 1. Periytyvä tukostaipumus (2-3 x km- riski) An[trombiinin puute (0,02 %) Proteiini C:n puute (alle 0,5 %) Proteiini S:n puute (alle 0,5 %) OR 14.95 Hyytymistekijä V:n geenivirhe, FV Leiden (2-3 %) OR 2.01 Protrombiinin geenivirhe (1 %) OR 2.32 ASRM&RCOG eivät suosi0ele näiden testausta 2. Hankinnaiset fosfolipidivasta- aineet (1-5 %) Lupusan[koagulan\ Kardiolipiinivasta- aineet Beeta 2 - glykoproteiini I- vasta- aineet ASRM&RCOG suosi0elevat fosfolipidivasta- aineiden testausta
Fosfolipidivasta- ainesyndrooma=aps Diagnoosiin vaaditaan joko verisuonitukos tai raskauskomplikaa[o sekä ainakin yksi fosfolipidivasta- aineista (lupusan[koagulan\, kardiolipiini tai Beeta 2 - glykoproteiini I) toistetus[ 12 viikon välein Kolmoisposi[ivisuus kliinises[ merkityksellisin, yksi0äisistä vasta- aineista lupus merki0ävin 1-5 %:lla fosfolipidivasta- aineita (apl), 40-50/100.000 APS HAB- po[lailla apl 10-16 % Trofoblas[toiminnan ja differentaa[on estyminen ja lisääntynyt inflammatorinen vaste (Inhibi[on of trophoblas[c func[on and differenta[on and ac[va[on of complement pathways at the maternal- fetal interface resul[ng in inflammatory response).
Infek[onäy0eet Vakava bakteremia tai viremia voi aiheu0aa yksi0äisen keskenmenon Hoitamaton bakteerivaginoosi al[staa toisen trimesterin keskenmenoille ja ennenaikaisille synnytyksille, ei näy0öä vaikutuksesta alkuraskauden keskenmenoihin Ureaplasma urealy[cum, Mycoplasma hominus, klamydia, listeria, toksoplasma, CMV, rubella ASRM&RCOG eivät suosi0ele infek[onäy0eiden testausta HAB- po[lailta
Immunologiset syyt Äi[ ei normaali[lanteessa hylji semi- allogeenista sikiötä Keskenmenon taustalla epäilty häiriöitä molekyylitason immunosuppressiivisissa tekijöissä (sytokiinit ja kasvutekijät) Keskenmenoissa on tode0u kohonnut kohdun natural killer cells (NK)- taso, NK- solut vaiku0avat trofoblas[- invaasioon ja angiogeneesiin, ja paikalliseen äidin immuunivasteeseen Tutkimusmahdollisuuksina mm. Human leukocyte an[gen (HLA) typing, an[- paternal leukocyte an[bodies, HLA- G polymorphism ASRM ei suosi0ele
Krooninen endometrii\ Plasmasolujen osoitus endometriumissa: histologia, hematoxylin ja eosiini värjäys, immunohistokemia (CD 138) 60/107 tode\in plasmasoluja 2-3 viikon doksisykliini- kuurilla plasmasolut hävisivät LBR 67.6 % (hoitamaton kr. endometrii\) vs. 71 % (ab- hoide0u kr. endometrii\ vs. 87.1 % (ei plasmasoluja). McQueen 2015 Lisätutkimuksia tarvitaan
Raskauden onnistumistodennäköisyys jatkossa keskenmenojen määrän vaikutus Kaplan- Meier plot showing percentage of women in the recurrent miscarriage cohort who have had at least one live birth arer first consulta[on Lund. Recurrent Miscarriage and Prognosis for Live Birth. Obstet Gynecol 2012. Kaplan- Meier plot showing percentage of women in the recurrent miscarriage cohort who have had at least one live birth arer first consulta[on by number of miscarriages before first consulta[on.
Raskauden onnistumistodennäköisyys jatkossa- iän vaikutus Kaplan- Meier plot showing percentage of women in the recurrent miscarriage cohort who have had at least one live birth arer first consulta[on by age at first consulta[on. Lund. Recurrent Miscarriage and Prognosis for Live Birth. Obstet Gynecol 2012.
RR for live birth 0,90/non- visualized pregnancy loss; 0,87/each clinical miscarriage
Erityyppisten keskenmenojen jakautuminen ja keskenmenoviikot Kolte 2014 20 % raskauksista keskeytyy vielä sykkeen havaitsemisen jälkeen
Vaiku0aako pre- kliininen keskenmeno ennusteeseen? Biokemiallinen raskaus (hcg+, ei UÄ), PUL (hcg+ UÄ- ), alkuraskauden km (hcg+, UÄ+) Raskauden kesto 6.08 > 6.59 > 8.87 viikkoa RR for Live Birth 0.90 (pre- kliininen) vs 0.87 (kliininen) Jos keskenmenoja 2 tai enemmän 0.89 vs 0.82 Kolte 2014 Pre- kliinisen raskauden menetyksen merkitys jatkoennusteeseen samankaltainen kuin kliinisen raskauden menetyksen.
Syynmukainen hoito 1 1. Genee\set syyt: PGD (preimplanta[on gene[c diagnosis) tai PGS (preimplanta[on gene[c screening) ei osoite0ua näy0öä 2. Anatomian korjaus: - Septumin/polyypin/submukoo\sen myoman poisto ei osoite0ua näy0öä (RCOG) - Septumin poiston jälkeen LBR 83.2 % Shahine 2015. - Ilman toimenpiteitä 59.5% tuli onnistunees[ raskaaksi, kumula[ivinen LBR 78% vs. 85.5 % naisilla, joilla ei ole anatomista poikkeavuu0a Sugiura- Ogasawara 2013
Syynmukainen hoito 2 3. Endokrinologiset syyt a. Hypotyreoosin hoito TSH viitealue 0,5-3,6 mu/l TPOAb < 25 IU/ml normaali, > 35 IU/ml koholla jos jo aiemmin Thyroxinilla hoide0u hypotyreoosi, pyritään TSH- tasoon < 2.5mU/l milloin hoidetaan ns. subkliinistä hypotyreoosia? TSH- taso +/- TPOAb b. Diabeteksen hoidon op[moin[ tavoite GHbA1c < 7-7,5% c. Hyperprolak[nemian hoito 50-500 mu/l (kabergoliini) d. PCOS: laihdutus, mewormiini?
Syynmukainen hoito 3 4. Fosfolipidivasta- ainesyndrooma (3+, lupus) ASA 100 mg +/- LMWH enoksapariini 40 mg tai daltepariini 5000IU (hepariini), kor[kosteroidista ei apua 5. Lievä tukostaipumus (FV, protrombiini heterotsygo[a, proteiini C tai S vajaus, an[kardiolipiini) mu0a ei sairaste0ua tromboosia LMWH H5-6 alkaen? (ei osoite0ua näy0öä hyödystä RCOG, ASRM) ASA+/- LMWH ei osoite0ua näy0öä de Jong Cochrane 2014 6. Infek[ot: aiheu0ajan mukainen an[bioo\ 7. Krooninen endometrii\: doksisykliini 100 mg x2 14-21 vrk
Seli0ämätön HAB: Hoidosta 1. Elintavat: tupakoinnin lope0aminen, laihdutus, minimaalinen alkoholin käy0ö, kohtuullinen kahvin juon[ (< 6 dl/päivä), D- vitamiini 10 (- 20) ug/vrk, foolihappo 0,4-1 mg/vrk 2. TLC= tender- loving care. UÄ- ja kliiniset kontrollit viiko0ain, psyykkinen tuki ja elämäntapaohjeet. Live birth rate parani merki0äväs[ 36% vs. 85%. Stray- Pedersen 1984 3. Ei osoite0ua näy0öä ASA:sta, LMWH:sta tai hepariinista Mumford 2016, de Jong Cochrane 2014
4. Progesteroni Onko näy0öä tehosta? Cochrane- katsauksen tutkimukset pieniä ja niissä metodologisia ongelmia. Haas ja Ramsey Cochrane 2013 Vaginaalinen progesteroni 400 mg x 2 vs. plasebo hcg + H12. Live birth rate 65.8% vs. 63.3%. Ei eroa kongenitaalisten anomalioiden määrässä. Keskenmenohetken mediaani H7+2. Coomarasamy 2015 Po. Dydrogesteroni 20 mg x 1 vs.plasebo hcg + H20. Km- riski 6.9% vs. 16.8%. Kumar 2014
5. Immunoterapia - Ei osoite0ua näy0öä iv immunoglobuliinit, paternal white blood cell immuniza[on) Wong Cochrane 2014 Kor[soni ei näy0öä
Yhdistelmähoito - erityis[lanteissa Prednison 20 mg x1 ja progesteroni 20 mg x1(ad H12), ASA 100 mg x1 ad H38 ja foolihappo 5 mg j.t.p. koko raskauden ajan vs. foolihappo 0,4 mg (=ei hoitoa) LBR 77% (40/52) vs. 35% (18/52) p 0.04 Ei IUGR tai Cushingia Tempfer 2006
Yhteenveto n. 50 % tapauksista toistuvan keskenmenon syy jää epäselväksi Jos raskausmateriaali tutkitaan sytogenee\ses[, sikiöperäinen syy löytyy muuten seli0ämä0ömissä keskenmenoissa 40-50%:lla Selvi0elyissä yhtä paljon löydöksiä kahden/kolmen km:n jälkeen Tutkimusten harkinta jo kahden kliinisen keskenmenon jälkeen, varsinkin jos parilla on tode0u infer[litee\ Räätälöidyt tutkimukset, varsinkin iäkkäämmillä naisilla kohdennetummin (heillä suurin osa keskenmenoista johtuu sikiön aneuploidiasta) Jos po[laalla tai tämän sukulaisilla ei ole tromboosia, kanna0aako periytyviä trombofilioita seuloa? Vain vaiku0avia hoitoja, psykologinen tuki tärkeää - ilman hoitoa synny0ää 60-80 %
MILLOIN JOS 2. TR TAI INFERT ASRM RCOG HYKS 2 3 2 3 2 2 TAY S 3 TYKS OYS KYS 3 2 2 3 2 KROMOSOMIT + +/- + + + + + ANATOMIA UÄ H- SONOG H- SKOPIA HSG MRI L- SKOPIA + + +/3D + + +/3D + + + + + + + (+) TROMBOFILIA - - + (+) + + + APS + + + + + + + VIRUSVA- PKT LISTERIA,TOXO, CMV UREAPL, SYFILIS, CHL, GC + + (+) - - - - - + - - - CHL - TARV GYN TUL DFI/SPERMA - - DFI - - - - 3 1 2 + + + (+) +
RCOG guideline 2011 Tutkimusindikaa[o: 3 tai enemmän alkuraskauden keskenmenoja tai vähintään 1 keskiraskauden km 1. Fosfolipidivasta- aineet 2. Raskausmateriaalin sytogenee\nen tutkiminen 3. Vanhempien karyotyyppi, jos raskausmateriaalissa todetaan ei- balansoitu kromosomivika 4. Anatomian tutkiminen pelvic UÄ, h- skopia, l- skopia 3D 5. Jos second trimester abor[on, trombofilia: FV Leiden, FII=protrombiini geeni mutaa[o ja proteiini S 6. Ei infek[on aiheu0ajia, ei hormoneja, ei sytokiineja HOITO APS ASA+ hepariini
ASRM guideline 2012 Tutkimusindikaa[o: 2 tai enemmän kliinisiä alkuraskauden keskenmenoja 1. Fosfolipidivasta- aineet 2. Vanhempien kromosomit 3. Raskausmateriaalin sytogenee\nen tutkiminen 4. Trombofiliat kohdennetus[ (jos verisuonitukos väistyneen al[stavan tekijän yhteydessä (kirurgia/kipsi yms) tai ensimmäisen asteen sukulaisella [edossa oleva trombofilia 5. Kohdun anatomia (hysterosonografia, HSG, hysteroskopia) 6. TSH, prolak[ini, HbA1c 7. Infek[onäy0eitä ei seulota 8. DFI ei seulota 9. Empiirinen progesteroni voi olla hyödyllinen (jos 3 km) 10. Ei immunologisia hoitoja (IV- immunoglobuliinit, paternal white blood cell immuniza[on) 11. Jos apl (kohtalaiset tai korkeat [i0erit toistetus[) hepariini+asa 12. Psykologinen tuki