Tyypin 1 diabetekseen liittyviä mikro- ja

Transkriptio

1 Lasten ja nuorten diabetes Nuoruusikäisten tyypin 1 diabeetikoiden hoidettavat lisäsairaudet Päivi Tossavainen ja Päivi Tapanainen Tyypin 1 diabeteksen lisäsairauksien lähinnä retinopatian ja pysyvän mikroalbuminurian tai nefropatian ilmaantumista seulotaan nuoruusikäisiltä potilailta vuosittain. Mikrovaskulaaristen elinmuutosten syntymekanismit eivät ole kaikilta osin selviä, mutta suurimpia riskitekijöitä ovat diabeteksen pitkäaikainen huono hoitotasapaino ja pitkä kesto. Puberteetinaikaiset hormonaaliset muutokset voivat mitä ilmeisimmin kiihdyttää lisäsairauksien etenemistä. Tyypin 1 diabetekseen liittyviä mikro- ja makrovaskulaarisia lisäsairauksia esiintyy harvinaisina lapsuus- ja nuoruusikäisillä potilailla. Diabeteksen pitkä kesto, huono hoitotasapaino ja puberteetin eteneminen voivat vaikuttaa ratkaisevasti lisäsairauksien ilmaantumiseen tässä potilasryhmässä. Tyypin 1 diabetekseen alle 15-vuotiaana sairastuvien suhteellinen määrä lisääntyy (Onkamo ym. 1999). Kudosten altistuminen vuosien ajan veren suurelle glukoosipitoisuudelle ja aineenvaihdunnan muutoksille eli niin sanottu glykeemisten vuosien kertymä on suurempi lapsuusiässä kuin aikuisena sairastuneilla. Kaikkein nuorimpina sairastuneiden riski elinmuutoksiin nuoruus- ja aikuisiällä on suurempi kuin myöhemmin sairastuneilla (Parving ym. 1988). Diabeteksen lisäsairauksien mekanismit ovat yhdistelmä solunulkoisia ja -sisäisiä toiminnallisia tai rakenteellisia muutoksia (Vlassara 1997, Verrotti ym. 2001), mutta lisäsairauksien syntymekanismit eivät kaikilta osin ole vielä selvinneet. Retinopatia Silmänpohjakuvauksessa havaittavia lieviä etenemättömiä retinopatiamuutoksia todetaan muutamalla prosentilla lapsuus- tai esipuberteetti-ikäisistä potilaista, noin 2 10 %:lla puberteetissa ja noin 18 %:lla puberteetin loppuvaiheessa (Falck ym. 1993, Kernell ym. 1997, Riihimaa ym. 2000). Proliferatiivisia muutoksia ei yleensä esiinny lapsuus- ja nuoruusikäisillä (Kernell ym. 1997), mutta niitä ilmenee noin 15 %:lla postpubertaalisista potilaista (Klein ym. 1989). Retinopatian vaihteleviin esiintymislukuihin samantyyppisissä aineistoissa vaikuttavat todennäköisesti muutosten vaihtelu diabeteksen keston ja hoitotasapainon myötä sekä tutkimusmenetelmien erot (Falck ym. 1993, Riihimaa ym. 2000). Silmänpohjalöydökset voivat olla korjaantuvia: noin 5 %:lla nuoruusikäisistä potilaista joilla on silmänpohjamuutoksia, ne korjaantuvat tai»häviävät» seurannassa (Bonney ym. 1995). Diabeteksen pitkä kesto ja veren pitkäaikainen suuri glukoosipitoisuus kytkeytyvät vahvasti silmänpohjamuutoksien ilmaantumiseen. Noin % potilaista, joilla diabetes on kestänyt yli 20 vuotta, ilmenee jonkinasteisia muutoksia, ja silmänpohjalöydöksiä voi esiintyä, vaikka diabeteksen pitkäaikainen hoitotasapaino olisi ollut hyvä (Olsen ym. 2000). Huonossa hoitotasapainossa olevilla nuoruusikäisilläkin poti- Duodecim 2004;120:

2 lailla retinopatian riski kuitenkin suurenee huomattavasti jo muutaman sairastamisvuoden jälkeen (Olsen ym. 2000). Berliinissä tehdyssä retinopatiatutkimuksessa, jossa diagnoosi perustui fluoroangiografialla todettuihin silmänpohjamuutoksiin, poikkeavat löydökset olivat yleisimpiä niillä potilailla, joilla veren pitkäaikainen glukoosipitoisuus sijoittui ylimpään neljännekseen (Danne ym. 1994). Aikuisiässä silmänpohjamuutokset voivat liittyä diabeettiseen nefropatiaan, mutta retinopatian ja mikroalbuminurian yhteyttä ei ole voitu selvästi osoittaa nuoruusikäisillä potilailla (Bognetti ym. 1997). Mikroalbuminuria ja nefropatia Pysyvä mikroalbuminuria ennustaa valkuaisvirtsaisuuden etenemistä osalla potilaista (Perkins ym. 2003), ja diabeteksesta johtuvassa valkuaiserityksen kasvussa esiintyy ilmeisimmin vaihtelua samoin kuin retinopatiassa. Virtsan albumiinin määrityksen virhelähteitä voivat olla esimerkiksi runsas liikunta ennen tutkimusta, kuukautisvuoto tai virtsatieinfektio. Pysyvän mikroalbuminurian kriteerinä on albumiinipitoisuus µg/min vähintään kahdessa kolmesta peräkkäisestä yöllä levon aikana kerätystä virtsanäytteestä tai albumiini-kreatiniinisuhteen suureneminen välille 3,4 34 mg/ mmol peräkkäisissä kertavirtsanäytteissä (Suomen Diabetesliiton nefropatiatyöryhmä 1996). Pysyvää mikroalbuminuriaa esiintyy noin 4 20 %:lla lapsuus- ja nuoruusikäisistä tyypin 1 diabeetikoista (Mortensen ym. 1994, Schultz ym. 1999, Olsen ym. 2000, Riihimaa ym. 2000). Esiintyvyyslukujen vaihteluun vaikuttavat paitsi tutkimusasetelmien erot myös mikroalbuminurian määritelmien erot. Diabeettinen nefropatia on lapsuus- ja nuoruusikäisillä erittäin harvinainen (Olsen ym. 2000). Oxfordin seudulla tehdyssä prospektiivisessa lapsuus- ja nuoruusikäisten diabeetikoiden seurantatutkimuksessa pysyvän mikroalbuminurian kumulatiivinen todennäköisyys oli 11 sairastamisvuoden jälkeen noin 18 % (Schultz ym. 1999). Mikroalbuminurian riski oli suurin alle viisivuotiaina sairastuneilla, ja tärkein riskitekijä lapsuusiän diabeteksen pitkän keston lisäksi oli huono hoitotasapaino. Pysyvän mikroalbuminurian kriteerinä oli virtsan albumiini-kreatiniinisuhde pojilla vähintään 3,5 mg/mmol ja tytöillä vähintään 4,0 mg/mmol kahdessa kolmesta peräkkäisestä virtsanäytteestä (Schultz ym. 1999). Ajoittaista mikroalbuminuriaa esiintyy noin 20 %:lla lapsuus- ja nuoruusikäisistä potilaista (Schultz ym. 1999). Gormanin ym. (1999) aineistossa kehittyi pysyvä mikroalbuminuria noin kolmasosalle nuoruusikäisistä potilaista, joilla todettiin ajoittaista valkuaisvirtsaisuutta. Oxfordissa tehdyssä seurantatutkimuksessa muutos oli pysyvä kahden vuoden seuranta-aikana kuitenkin vain noin 5 %:lla potilaista (Schultz ym. 1999). Puberteetin aikana albumiinin eritys virtsaan lisääntyy, ja mikroalbuminuria voi edetä tuolloin diabeetikoilla nopeammin kuin ennen tai jälkeen puberteetin (Barkai ym. 1998). Toisaalta pysyvä mikroalbuminuria näyttäisi puberteetin loppuvaiheessa harvemmin vähenevän itsestään päinvastoin kuin aiemmin nuoruusiässä (Rudberg ja Dahlquist 1996). Mikroalbuminuriaa esiintyy nuoruusiässä enemmän tytöillä kuin pojilla (Schultz ym. 1999, Riihimaa ym. 2000), mikä liittynee tyttöjen varhaisempiin hormonaalisiin muutoksiin ja aikaisempaan puberteettikehitykseen. Mikroalbuminuria sinänsä altistaa virtsan valkuaisen lisääntymiselle nuoruusikäisilläkin diabeetikoilla (Olsen ym. 2000). Perifeerinen ja autonominen neuropatia Nuoruusiällä oireinen perifeerinen neuropatia on harvinainen tyypin 1 diabeteksessa. Äkillisiä kipuja saattaa esiintyä esimerkiksi nopean laihtumisen ja huonon hoitotasapainon aikana, ja mononeuropatiaan liittyviä kipuja voi esiintyä esimerkiksi hermojen pinnealueilla, kuten rannekanavassa (Partanen 1997, Verrotti ym. 2001). Perifeerisen neuropatian esiintyvyys on vaihdellut laajasti eri tutkimuksissa, mikä johtunee osittain diagnostisten kriteereiden eroista (Bognetti ym. 1997, Olsen ym. 2000). Oireetonta perifeeristä neuropatiaa esiintyi omassa 1176 P. Tossavainen ja P. Tapanainen

3 tutkimuksessamme 10 %:lla nuoruusikäisistä potilaista, joilla tyypin 1 diabetes oli kestänyt keskimäärin 7,0 vuotta (Riihimaa ym. 2001). Diagnostisena kriteerinä oli tutkimuksessamme elektrofysiologisesti todettu perifeerisen liike- tai tuntohermon johtumisparametrien poikkeavuus vähintään kahdessa hermossa alle 1. tai yli 99. persentiilin verrokkiryhmän tuloksiin nähden. Veren pitkäaikainen suuri glukoosipitoisuus oli suoraan yhteydessä perifeerisen hermon johtumisnopeuden pienenemiseen diabeetikoilla, ja peroneushermon motorinen johtumisnopeus hidastui puberteetin myötä enemmän diabetesta sairastavilla kuin terveillä nuorilla (Riihimaa ym. 2001). Ääreishermon johtumismuuttujat ovat riippuvaisia pituudesta ja iästä. Samoin autonomisen hermoston reaktiivisuutta kuvaavat muuttujat ovat riippuvaisia iästä ja muuttuvat hiukan puberteetin myötä. Autonomisen hermoston toiminnan muutoksia voidaan tutkia esimerkiksi sydämen sykevaihtelun tai verenpaineen muutosten perusteella useiden eri testien avulla tai muutosten pitkäaikaisella seurannalla. Sykkeen ja verenpaineen vaihtelua mittaavissa testeissä sydämen sykevariaation on todettu vähentyneen diabeetikoilla verrattuna terveisiin nuoriin (Barkai ja Madacsy 1995, Riihimaa ym. 2002(b)). Myös verenpaineen säätelyssä voi esiintyä poikkeavuutta. Terveillä lapsilla ja nuorilla normaali systolisen ja keskiverenpaineen yöllinen lasku on todettu pitkäaikaisrekisteröinnissä merkitsevästi vähäisemmäksi tai kokonaan puuttuvaksi lapsuusja nuoruusikäisillä diabeetikoilla (Holl ym. 1999). Lisäsairauksien mekanismit Kudosten ja elinten toiminnallisille ja rakenteellisille muutoksille yhteisiä piirteitä ovat soluja ympäröivän tyvikalvon paksuuntuminen ja kapillaarien endoteelisolujen YDINASIAT toiminnan muuttuminen, joka johtaa kapillaarien läpäisevyyden lisääntymiseen. Osa toiminnallisista muutoksista on korjaantuvia, mutta ne voivat johtaa rakenteellisiin korjaantumattomiin muutoksiin. Veren suuri glukoosipitoisuus lisää valkuaisaineiden ei-entsymaattista sokeristumista, solunsisäisen sorbitolin kertymistä aldoosireduktaasin lisääntyneen aktiivisuuden kautta ja myötävaikuttaa solunsisäisten ja solujenvälisten signaaliteiden muuttumiseen poikkeaviksi (Vlassara 1997, Candido ja Allen 2002). Kapillaarien endoteelin lisääntyminen johtaa silmänpohjissa mikroaneurysmien muodostumiseen ja kapillaarien läpäisevyyden muuttuminen pistemäisiin kapillaarivuotoihin. Kapillaarien tukikudoksena toimivat perisyytit kuolevat ja kapillaarien tyvikalvo alkaa paksuuntua (Aiello ym. 1998). Munuaiskerästen kapillaaripaine ja suodatusnopeus suurenevat, munuaisten suhteellinen koko kasvaa, munuaiskeräsen mesangiumin ja matriksin suhteellinen määrä lisääntyy ja tyvikalvo paksunee (Mogensen 1997, Drummond ja Mauer 2002). Myös ääreishermojen toiminta muuttuu diabeteksessa. Hermojen verisuonissa tapahtuu rakenteellisia ja toiminnallisia muutoksia monesta eri syystä, suonten läpäisevyys lisääntyy, ja niiden toiminta kuten vaste suonten seinämän mukautumista sääteleviin tekijöihin muuttuu. Muu- Tyypin 1 diabetekseen liittyviä mikrovaskulaarisia lisäsairauksia esiintyy lapsuus- ja nuoruusikäisillä potilailla, ja niiden ilmaantuvuus lisääntyy puberteetin myötä. Puberteetin hormonaaliset muutokset vähentävät insuliiniherkkyyttä, ja lisääntyvä insuliinintarve tulisi huomioida heti puberteetin alkuvaiheessa. Diabeteksen mikrovaskulaaristen lisäsairauksien tärkeimpiä riskitekijöitä ovat veren pitkäaikainen suuri glukoosipitoisuus ja diabeteksen pitkä kesto. Nuoren potilaan mikrovaskulaariset elinmuutokset saattavat olla osittain korjaantuvia. Nuoruusikäisten tyypin 1 diabeetikoiden hoidettavat lisäsairaudet 1177

4 tokset voivat johtaa verisuonten paikalliseen supistumiseen ja kudosten hapenpuutteeseen esimerkiksi välittäjäaineiden kuten endoteliinin lisääntymisen kautta. Aldoosireduktaasin lisääntynyt toiminta johtaa hermokudoksessa sorbitolin kertymiseen ja sekundaarisesti hermosolujen vapaan myoinositolin määrän vähenemiseen. Myös kasvutekijöiden muuttunut synteesi tai toiminta voi huonontaa hermokudoksen toimintaa (Verrotti ym. 2001). Lisäsairauksien seulonta ja ehkäisy Lisäsairauksia esiintyy nuoruusikäisillä diabetespotilailla, ja niiden esiintyminen liittyy paitsi diabeteksen kestoon myös veren pitkäaikaiseen suureen glukoosipitoisuuteen. Mikrovaskulaaristen lisäsairauksien vuosittainen seulonta lapsuus- ja nuoruusikäisiltä diabeetikoilta tulisi kansainvälisten konsensusohjeiden mukaan aloittaa 11 vuoden iässä tai kun puberteetti on alkanut tai kun diabetes on kestänyt yli viisi vuotta. Puberteetissa sairastuneiden seulonta tulisi aloittaa kahden sairastamisvuoden jälkeen (International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes Concensus Guidelines 2000). Vaikka suosituksen ikäraja vaikuttaa summittaiselta, sillä voidaan rajata hyvin seulontatutkimusten alku myöhäiseen esipuberteettiin. Varhain puberteettiin tulevien potilaiden seulonta tulisi luonnollisesti aloittaa jo ensimmäisten puberteetin merkkien ilmaannuttua. Suosituksessa ei mainita ääreishermojen tai autonomisen hermoston elektrofysiologisia tutkimuksia diabeettisen neuropatian diagnosoinnissa. Kuitenkin ainakin huonossa hoitotasapainossa olevilla diabeetikoilla tulisi tehdä oirekysely ja tutkia vähintään raajojen tuntokvaliteetit, kuten värinä- ja kosketustunto, sekä raajojen jännerefleksit (International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes Concensus Guidelines 2000). Autonomisen hermoston oireiset toimintahäiriöt lienevät diabetesta sairastavilla nuorilla harvinaisia, mutta mahdollisia oireita tulisi ehkä myös kartoittaa nykyistä enemmän. Miten lisäsairauksien syntyä voitaisiin hidastaa tai estää, ja mitä tehdään, kun lisäsairauksia todetaan nuoruusiässä? Mikrovaskulaaristen muutosten ilmaantuessa diabeteksen hoidon tavoitteena on kuten muutoinkin veren glukoosipitoisuuden pitkäaikaisen tasapainon saaminen mahdollisimman lähelle normaalia. Lisäksi potilaita tulee yrittää motivoida tupakoinnin lopettamiseen ja liikunnan lisäämiseen ja ohjata heidät tarvittaessa mikroalbuminurian ilmaantuessa ravitsemusterapeutin hoitoon ravinnon proteiinirajoituksen toteuttamiseksi (International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes Concensus Guidelines 2000). Hyväkään hoitotasapaino ei näyttäisi täysin suojaavan lisäsairauksilta. Tanskalaisessa monikeskustutkimuksessa retinopatian riskin arvioitiin olevan 20 sairastamisvuoden jälkeen noin 0,7 niillä potilailla, joilla HbA 1c -arvo oli viitealueella, kun diabeteksen oletettiin alkaneen kahdeksan vuoden iässä (Olsen ym. 2000). Kuitenkin yhdysvaltalaisessa Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) -seurantatutkimuksessa todettiin, että hyvän hoitotasapainon lisäsairauksien synnyltä tai etenemiseltä suojaava vaikutus kestää vuosia (White ym. 2001). Sen sijaan kysymys siitä, miten paljon lapsuustai nuoruusiässä kertyvät poikkeavien verenglukoosi- ja HbA 1c -arvojen jaksot vaikuttavat lisäsairauksien ilmaantumiseen, on jokaisen potilaan kohdalla avoin. Lisäsairauksien syntyyn voivat vaikuttaa myös geneettiset tekijät, ja niiden osuutta ei vielä tunneta tarkasti. Hoitotasapainoa tulee pyrkiä korjaamaan mutta maltillisesti, jos lisäsairauksia on todettu. Veren pitkäaikaisen suuren glukoosipitoisuuden nopea pienentäminen voi väliaikaisesti pahentaa silmänpohjamuutoksia potilailla, joilla on todettu retinopatiaa (White ym. 2001). Vaikka mikroalbuminuria ei mitä ilmeisimmin ole virtsan albumiinierityksen lisääntymisen tai nefropatian myöhemmän ilmaantumisen paras indikaattori, se antanee kuitenkin seurannassa tuntuman lisäsairauksien riskistä. Parhaimmillaan se voi myös motivoida riskin vähentämisen välillisiin keinoihin, kuten veren glukoosipitoisuuden korjaamiseen. Tärkeää on huomioida myös mahdolliset diabetekseen liittyvät lipidimuutokset (Abraha ym. 1999) ja seurata verenpainetta. Diabetesta sai P. Tossavainen ja P. Tapanainen

5 rastavien lasten ja nuorten veren lipidiarvojen tavoitteet eivät eroa terveiden samanikäisten tavoitteista. Diabetekseen liittyvissä veren rasvaarvojen muutoksissa on ensisijaisesti tavoitteena veren glukoositasapainon korjaaminen ja insuliiniannosten riittävyydestä huolehtiminen. Potilaille, joilla todetaan pysyvä mikroalbuminuria, tulisi harkita hoitoa ACE-estäjillä ja seurata munuaisten toimintaa (Chiarelli ym. 1998, International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes Concensus Guidelines 2000). Hoitotasapainon korjaaminen murrosiän aikana on työlästä. Puberteetin hormonaaliset muutokset etenkin nopean kasvun vaiheessa voivat vaikuttaa epäedullisesti diabeteksen hoitotasapainoon. Insuliiniherkkyys vähenee kasvuhormonierityksen lisääntyessä, ja insuliinin stimuloima glukoosimetabolia on nuoruusikäisillä diabeetikoilla merkitsevästi huonompi kuin terveillä nuorilla (Halldin ym. 1998). Fysiologisten ja aineenvaihdunnan muutosten aiheuttama insuliiniresistenssi mutkistaa insuliinihoidon suunnittelua ja toteutusta. Nuoruusiän joskus hyvinkin epävakaat olosuhteet voivat johtaa esimerkiksi insuliinihoidon laiminlyömiseen sekä perifeerisen veren ja maksan porttilaskimon entisestään vähäisten insuliinipitoisuuksien pienenemiseen ja huonompaan kudosvaikutukseen, mikä lisää insuliiniresistenssiä. Kehon rasvan suhteellinen osuus ja painoindeksi ovat puberteetin loppuvaiheessa diabeetikkotytöillä merkitsevästi suuremmat kuin terveillä (Riihimaa ym. 2002a), ja diabeteksen pitkäaikaistasapainon parantaminen insuliinihoitoa tehostamalla voi johtaa lisääntyvään painon nousuun. Näin voi tapahtua etenkin diabetesta sairastavilla tytöillä, joilla hoidon kaikki osaalueet eivät ole hallinnassa. Ylipainon kertyminen pituuskasvun loppuvaiheessa saattaa vaikeuttaa hyvän hoitotasapainon saavuttamista nuoruusiän jälkeenkin. Varsinkin nuoruusikäiset diabetesta sairastavat tytöt näyttäisivät olevan alttiimpia syömishäiriöille kuin terveet nuoret (Saarni ym. 2003). Intensiivinen insuliinihoito, joka DCCT-tutkimuksessa tarkoitti kolmi- tai monipistoshoitoa sekä tiheää poliklinikka- ja verenglukoosiseurantaa, ei välttämättä takaa varhaisaamun riittävää insuliinipitoisuutta. Seerumin vapaan insuliinin pitoisuus on diabeetikkonuorilla varhain aamulla merkitsevästi pienempi kuin terveillä verrokeilla (Halldin ym. 1998, Riihimaa ym. 2002a). Tämä tuo lisähaastetta aamunkoittoilmiön hallintaan nuoruusikäisillä potilailla. Insuliinipumppuhoito tai pitkävaikutteisen insuliinianalogin käyttöönotto voi tuolloin olla hyvä ratkaisu. Lopuksi Potilaille, joilla todetaan pysyvä mikroalbuminuria, tulisi harkita hoitoa ACEestäjillä ja seurata munuaisten toimintaa. Diabeteksen hyvän hoidon kulmakiviä ovat omaseuranta ja omahoito. Lisäsairauksien esiintymisen oletetaan vähenevän tehostuneen omahoidon myötä. Miten tukea nuoruusikäisen diabeetikon omahoitoa? Nuoruusiässä asiat voivat vaikuttaa ylitsepääsemättömän vaikeilta, samoin motivoituminen omahoitoon. Vaikeitakin asioita ja mahdollista hoidon laiminlyöntiä tulee käsitellä tarjoamalla vaihtoehtoja ja kuuntelemalla potilaan omaa mielipidettä hoidon suunnittelussa. Erityisesti nuoruusiässä lisääntyvän insuliinintarpeen muuttuminen tulisi huomioida ajoissa, heti puberteetin alkuvaiheessa (Simell ja Åkerblom 1997). Insuliinihoito tulee pyrkiä suunnittelemaan mahdollisimman tarkoituksenmukaiseksi yhteistyössä nuoruusikäisen diabeetikon kanssa. Päivittäiset hoitoratkaisut nuori tekee itse, mutta perheen tai vanhempien tulisi olla tukena taustalla. Tilannetta voi mutkistaa tieto jo todetuista lisäsairauksista. Nuoren potilaan kannalta on olennaista myös tietää, että mikrovaskulaariset elinmuutokset saattavat olla vaihtelevia tai osittain korjaantuviakin. Nuoruusikäisten tyypin 1 diabeetikoiden hoidettavat lisäsairaudet 1179

6 Kirjallisuutta Aiello LP, Gardner TW, King GL, ym. Diabetic retinopathy. Diabetes Care 1998;21: Abraha A, Schultz C, Konopelska-Bahu T. Glycaemic control and familial factors determine hyperlipidaemia in early childhood diabetes. Oxford Regional Prospective Study of Childhood Diabetes. Diabet Med 1999;16: Barkai L, Madacsy L. Cardiovascular autonomic dysfunction in diabetes mellitus. Arch Dis Child 1995;73: Barkai L, Vamosi I, Lukacs K. Enhanced progression of urinary albumin excretion in IDDM during puberty. Diabetes Care 1998;21: Bognetti E, Calori G, Meschi F, Macellaro P, Bonfanti R, Chiumello G. Prevalence and correlations of early microvascular complications in young type I diabetic patients: role of puberty. J Pediatr Endocrinol Metab 1997;10: Bonney M, Hing SJ, Fung A T, ym. Development and progression of diabetic retinopathy: adolescents at risk. Diabet Med 1995;12: Candido R, Allen TJ. Haemodynamics in microvascular complications in type 1 diabetes. Diabetes Metab Res Rev 2002;18: Chiarelli F, Casani A, Verrotti A, Morgese G, Pinelli L. Diabetic nephropathy in children and adolescents: a critical review with particular reference to angiotensin-converting enzyme inhibitors. Acta Paediatr Suppl 1998;425:42 5. Danne T, Weber B, Hartmann R, Enders I, Burger W, Hovener G. Longterm glycemic control has a nonlinear association to the frequency of background retinopathy in adolescents with diabetes. Follow-up of the Berlin Retinopathy Study. Diabetes Care 1994; 17: Drummond K, Mauer M. International Diabetic Nephropathy Study Group. The early natural history of nephropathy in type 1 diabetes: II. Early renal structural changes in type 1 diabetes. Diabetes 2002;51: Falck AA, Käär ML, Laatikainen LT. Prevalence and risk factors of retinopathy in children with diabetes. A population-based study on Finnish children. Acta Ophthalmol (Copenh) 1993;71: Gorman D, Sochett E, Daneman D. The natural history of microalbuminuria in adolescents with type 1 diabetes. J Pediatr 1999;134: Halldin MU, Tylleskar K, Hagenas L, Tuvemo T, Gustafsson J. Is growth hormone hypersecretion in diabetic adolescent girls also a daytime problem? Clin Endocrinol (Oxf) 1998;48: Holl RW, Pavlovic M, Heinze E, Thon A. Circadian blood pressure during the early course of type 1 diabetes. Analysis of 1,011 ambulatory blood pressure recordings in 354 adolescents and young adults. Diabetes Care 1999;22: International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes Concensus Guidelines (2000) ISPAD Concencus Guidelines for the management of type 1 diabetes mellitus in children and adolescents Swift PGF (ed) Medical Forum International, Netherlands. Kernell A, Dedorsson I, Johansson B, ym. Prevalence of diabetic retinopathy in children and adolescents with IDDM. A population-based multicentre study. Diabetologia 1997;40: Klein R, Klein BE, Moss SE, Davis MD, DeMets DL. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy. IX. Four-year incidence and progression of diabetic retinopathy when age at diagnosis is less than 30 years. Arch Ophthalmol 1989;107: Mogensen CE. How to protect the kidney in diabetic patients: with special reference to IDDM. Diabetes 1997;46 Suppl 2:S104 S111. Mortensen HB, Hougaard P, Ibsen KK, Parving HH. Relationship between blood pressure and urinary albumin excretion rate in young Danish type 1 diabetic patients: comparison to non-diabetic children. Danish Study Group of Diabetes in Childhood. Diabet Med 1994;11: Olsen BS, Sjølie A, Hougaard P, ym. 6-year nationwide cohort study of glycaemic control in young people with type 1 diabetes. Risk markers for the development of retinopathy, nephropathy and neuropathy. Danish Study Group of Diabetes in Childhood. J Diabetes Complications 2000;14: Onkamo P, Väänänen S, Karvonen M, Tuomilehto J. Worldwide increase in incidence of Type I diabetes the analysis of the data on published incidence trends. Diabetologia 1999;42: Partanen J. Diabetes ja ääreishermosto. Duodecim 1997;113: Parving HH, Hommel E, Mathiesen E, ym. Prevalence of microalbuminuria, arterial hypertension, retinopathy and neuropathy in patients with insulin dependent diabetes. BMJ (Clin Res Ed) 1988;16: Perkins BA, Ficociello LH, Silva KH, Finkelstein DM, Warram JH, Krolewski AS. Regression of microalbuminuria in type 1 diabetes. N Engl J Med 2003;348: Riihimaa PH, Knip M, Hirvelä H, Tapanainen P. Metabolic characteristics and urine albumin excretion rate in relation to pubertal maturation in Type 1 diabetes. Diabetes Metab Res Rev 2000;16: Riihimaa PH, Suominen K, Tolonen U, Jäntti V, Knip M, Tapanainen P. Peripheral nerve function is increasingly impaired during puberty in adolescents with type 1 diabetes. Diabetes Care 2001;24: Riihimaa PH, Knip M, Ruokonen A, Tapanainen P. Lack of physiological suppression of circulating IGFBP-1 in puberty in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. Eur J Endocrinol 2002(a);147: Riihimaa PH, Suominen K, Knip M, Tapanainen P, Tolonen U. Cardiovascular autonomic reactivity is decreased in adolescents with Type 1 diabetes. Diabet Med 2002(b);19: Rudberg S, Dahlquist G. Determinants of progression of microalbuminuria in adolescents with IDDM. Diabetes Care 1996;19: Saarni S, Pietiläinen K, Rissanen A. Syömishäiriöt ja tyypin 1 diabetes. Duodecim 2003;119: Simell O, Åkerblom H. Diabeteksen hyvä hoito. Duodecim 1997;113: Schultz CJ, Konopelska-Bahu T, Dalton RN, ym. Microalbuminuria prevalence varies with age, sex, and puberty in children with type 1 diabetes followed from diagnosis in a longitudinal study. Oxford Regional Prospective Study Group. Diabetes Care 1999;22: Suomen Diabetesliiton nefropatiatyöryhmä. Diabeettinen nefropatia seulonta, seuranta ja hoito Suom Lääkäril 1996;51: Verrotti A, Giuva PT, Morgese G, Chiarelli F. New trends in the etiopathogenesis of diabetic peripheral neuropathy. J Child Neurol 2001;16: Vlassara H. Recent progress in advanced glycation end products and diabetic complications. Diabetes 1997;46 Suppl 2:S White NH, Cleary PA, Dahms W, ym. Beneficial effects of intensive therapy of diabetes during adolescence: outcomes after the conclusion of the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). J Pediatr 2001;139: PÄIVI TOSSAVAINEN, LT, erikoislääkäri paivi.tossavainen@oulu.fi PÄIVI TAPANAINEN, dosentti, osastonylilääkäri paivi.tapanainen@ppshp.fi OYS:n lasten ja nuorten klinikka PL 23, OYS 1180