Fabryn taudin neurologiset oireet ja löydökset. Aki Hietaharju Neurologipäivät Helsinki

Transkriptio

1 Fabryn taudin neurologiset oireet ja löydökset Aki Hietaharju Neurologipäivät Helsinki

2 Fabryn tauti Lysosomaalinen kertymäsairaus Glykosfingolipidisubstraattien kertyminen plasmaan, virtsaan ja kudosten lysosomeihin Alfa-galaktosidaasi-A (α-gal-a = GLA) entsyymin vaje tai puutos (tunnistettu yli 600 mutaatiota) Gaucherin taudin jälkeen toiseksi yleisin lysosomaalinen kertymäsairaus (globaalisesti)

3

4 Globotriaosylsfingosiini (LysoGb3) on toinen kertyvä substraatti Kantola I, ym. Duodecim 2012; 128:729-39

5 Fabryn taudin luonnollinen kulku Eng et al. Genet Med 2006;8: Germain. Orphanet J Rare Dis 2010;5:30

6 Fabryn tauti - diagnostiikka Alfa-GAL-A:n aktiviteetin mittaaminen plasmasta tai valkosoluista (naisilla usein normaali) Plasman tai virtsan LysoGb3-pitoisuuden määrittäminen Genetiikka Biopsiat (esim. munuainen): Gb3-kertymät kudoksessa

7 Diagnosoidut Fabry-potilaat: 107 Fabryn tauti Suomessa numeroina Miehet (3 poikaa <18 v) : 32 Naiset (10 tyttöä <18 v) : 75 Prevalenssi: 1: Mutaatiot: Susanne Walls

8 Fabryn taudin neurologiset oireet Ääreishermosto Ohutsäieneuropatia Neuropaattinen kipu Lyso-Gb3 kertymät spinaaliganglioihin, sensorisiin hermoihin (resoluutio ERT:n myötä) GLA gene KO mice: Nav1.7 currents Dysautonomia Rannekanavaoireyhtymän korkea insidenssi

9 Fabryn tauti ja kipu Würzburg Fabry Center (2014) 132 Fabry-potilasta: 55 miestä (16-71 v), 77 naista (18-73 v)

10

11 Dysautonomia Hypohidroosi Puutteellinen lämmönsäätely Raynaud n oire Heikentynyt rasituksen sieto Vähentynyt syljen ja kyynelten eritys Fabry-potilaiden GI-oireet (vatsakivut, turvotuksen tunne, ripuli) dysautonomiaan liittyviä?

12 725 SFN-potilasta: 0 FD Alfa-Gal A aktiviteetti U-Lyso-GB3 GLA geenin mutaatiot

13 172 SFN-potilasta, 155 hyväksyttiin: TTR ja GAL geenien sekvensointi 0 FD, 0 FAP

14 Fabryn taudin neurologiset oireet Keskushermosto Aivoverenkiertohäiriöt Valkean aivoaineen muutokset Neuropsykologiset oireet Fabry-potilailla lisääntynyt meningeoomariski (incidence rate ratio 12)

15

16 SIFAP (Stroke in young Fabry Patients) Inclusion criteria Age between years Acute CVA of any cause 5023 young patients with CVA Definite Dx of Fabry 27 (0.5%) 76% ischemic 8% hemorrhagic 16 % TIA Previous CVA 20 % Old MRI lesions and silent infarcts more common in FD Fabry disease? 18 (0.4%) D313Y or Complex intronic haplotype

17 Aivoinfarktin mekanismit Fabryn tauti Germain D, et al. Orphanet J Rare Dis Kolodny E, et al. Stroke 2015 Endoteelin toimintahäiriö Oksidatiivinen stressi Verisuonen seinämän rakenteen ja toiminnan heikentyminen Median proliferaatio ja paksuuntuminen Veren komponenttien muutokset Protromboottinen tila, lisääntynyt verihiutaleiden aggregaatio, VCAM-1, ICAM-1 Dolikoektasia

18 Kardioembolinen aivoinfarkti ja FD Sydänvariantti N215S Aortta- ja mitraaliläpän paksuuntuminen Fibroosi LVH Stroke Johtoratojen vauriot Sepelvaltimoiden endoteelin dysfunktio ja sydänlihaksen iskemia AV-katkos, kammioarytmiat

19 16 %:lla < 21 v potilaista (44) viitettä pienten suonten taudista

20

21 Kaitsijaproteiinihoito (chaperone) Migalastaatti Eräät missense-mutaatiot aiheuttavat GLA-entsyymin väärinlaskostumisen Kaitsijaproteiini ohjaa laskostumisen kohti oikeaa konformaatiota Hoitoon vastaavien mutaatioiden lista Erityiskorvattavuus alkaen

22 Lääkehoidetut potilaat Suomessa 56 potilasta Jakauma Kotihoito Miehet: 25 (2 poikaa; 11 v ja 14 v) Naiset: 31 Agals.beeta: 43 Agals.alfa: 11 Migalastaatti: 2 32 potilasta 1 hoitaa kaiken itse