Creutzfeldt Jakobin taudin pää- ja varianttimuodon erotusdiagnoosi

Transkriptio

1 Tapausselostus Creutzfeldt Jakobin taudin pää- ja varianttimuodon erotusdiagnoosi Esko Kinnunen, Antti Brander ja Anders Paetau Sporadinen Creutzfeldt Jakobin tauti (CJD) on nykyään yleisin ihmisen prionitaudeista, ja sen variantti (vcjd) nautaeläinten spongiformista enkefalopatiaa vastaava muoto saattaa lähivuosikymmeninä yleistyä huomattavasti. Nämä muodot voidaan erottaa toisistaan varsin luotettavasti kliinisin, neurofysiologisin, neuroradiologisin ja neuropatologisin keinoin. Tässä kirjoituksessa esitämme CJD-tapauksen, jossa neuroradiologiset löydökset poikkeuksellisesti sopivat vcjd:hen mutta neuropatologisesti kysymyksessä on sporadinen CJD. T arttuvat spongiformiset enkefalopatiat eli rakkulaiset aivosairaudet ovat ryhmä ihmisten ja eläinten harvinaisia subakuutteja fataaleja neurodegeneratiivisia prionitauteja. Levinnein muoto on sporadinen Creutzfeldt Jakobin tauti (CJD). Se ilmenee useimmiten vuoden iässä nopeasti pahenevana dementiana, johon usein liittyy fokaalioireita ja myoklonus. Viime vuosina erityisen kiinnostuksen kohteena on ollut taudin variantti (vcjd), naudan spongiformisen enkefalopatian ihmisillä esiintyvä muoto. Eniten sitä on todettu Englannissa, missä yli 100 ihmistä on kuollut siihen. Suomessa varianttimuotoa ei ole todettu ihmisissä. Yhdellä suomalaisella lehmällä on todettu spongiforminen enkefalopatia, ns. hullun lehmän tauti. Suomessa todetaan vuosittain 5 6 CJD-tapausta, joista osa on familiaarisia. Esitämme seuraavassa sporadisen CJD-tapauksen ja siihen liittyvät kliiniset piirteet ja diagnostiset menetelmät sekä erot varianttimuotoon nähden. Oma potilas Lokakuussa 2001 neurologian poliklinikkaan tuli puolitoista kuukautta aiemmin alkaneiden huimausoireiden takia terveyskeskuslääkärin lähettämänä 57-vuotias mies. Hänellä ei ollut aiemmin esiintynyt pitkäaikaissairauksia. Lievää tasapainovaikeutta potilas oli havainnut jo vajaa vuosi aiemmin. Lisäksi hänelle oli ilmaantunut voimattomuutta ja väsymystä sekä jännittyneisyyttä ja muistikatkoksia. Parin viikon aikana hänellä oli esiintynyt autoa ajaessa muutama yläraajojen ja ylävartalon tahaton nykäys. Terveyskeskuslääkärin teettämissä laboratoriokokeissa ei todettu merkittävää, myös maksaentsyymiarvot ja punasolujen keskimääräinen tilavuus olivat normaalit. Potilas ilmoitti käyttäneensä viime vuosina noin 5 6 pulloa keskiolutta päivittäin. Neurologisessa tutkimuksessa hän vaikutti hätäiseltä. Kävelyssä esiintyi selvää ataksiaa eikä viivakävely onnistunut. Rombergin kokeessa ilmeni huojumista mutta koordinaatiokokeiden tulokset olivat normaalit. Silmänliikkeissä todettiin vaakasuoraa ääriasentonystagmusta. Jänneheijasteet olivat yläraajoissa vaimeat ja puuttuivat alaraajoista. Babinskin merkki oli molemmin puolin negatiivinen. MMSE-testin tulos oli 25/30 pistettä. Miinuspisteitä tuli laskutehtävästä sekä viivästetyn muistin osuudesta. Kliinisin perustein heräsi epäily pikkuaivoperäisestä ataksiasta. Pään varjoainetehosteisessa TT-tutkimuksessa Duodecim 2004;120:

2 todettiin lievähkö pikkuaivoatrofia erityisesti vermiksen yläosassa ja vielä lievempänä pikkuaivohemisfäärien alueella. Isoaivojen alueella ei todettu poikkeavaa. ENMG-tutkimuksessa tuli esiin vähäisiä polyneuropatiaan sopivia muutoksia. Runsaan kuukauden kuluttua poliklinikkakäynnillä todettiin tilanteen selvästi heikentyneen. Tasapainovaikeudet olivat lisääntyneet, ja uutena oireena oli ilmaantunut puheen dysartriaa. Potilas ilmoitti lopettaneensa alkoholinkäytön kokonaan. Tilan nopean etenemisen vuoksi tehtiin helmikuussa 2002 pään magneettikuvaus. Siinä todettiin tyvitumakkeiden ja talamusten alueella symmetristä hentoa signaalin voimistumaa ja takakuopan alueella vermikseen painottuva atrofia (kuva 1). Likvorin solumäärä, proteiinipitoisuus, IgG-indeksi, laktaattipitoisuus, borrelia-vasta-ainearvo ja sytologinen löydös olivat normaalit. Laajoissa laboratoriotutkimuksissa ei havaittu poikkeavaa; mm. seerumin keruloplasmiini- sekä B 1 - ja B 12 -vitamiinipitoisuudet olivat normaalit. EEG-tutkimuksessa todettiin vasemmalla frontaalialueella ajoittaista keskitaajuista häiriötoimintaa, joka ajoittain heijastui oikealle frontaalialueelle. Neuropsykologisessa tutkimuksessa todettiin kognitiivisten toimintojen laaja heikentyneisyys. Keskeisimpinä toimintakykyä heikentävinä tekijöinä havaittiin toiminnanohjauksen sekä tarkkaavaisuuden ja motorisen toiminnan ongelmia. Lisäksi ilmeni kohtalaisia ongelmia visuaalisissa ja kielellisissä perustoiminnoissa. Liikkuminen heikkeni nopeasti niin, että helmikuussa 2002 se onnistui enää rollaattorin tai pyörätuolin avulla. Myoklonisia lihasnykäyksiä havaittiin satunnaisesti. Tässä vaiheessa heräsi epäily Creutzfeldt Jakobin taudista. Potilas siirrettiin terveyskeskuksen vuode-osastolle jatkohoitoon. Koska helmikuussa 2002 rekisteröidyn EEG:n poikkeavuus ei ollut tyypillinen CJD:lle, päätettiin tehdä uusi tutkimus kahden kuukauden kuluttua. Potilas kuitenkin kuoli parin viikon kuluttua keuhkoemboliaan. Aivojen makroskooppisessa dissektiossa ei havaittu diagnostisia fokaalimuutoksia. Histologinen tutkimus osoitti suurimmat spongiformiset muutokset pikkuaivokuoressa ja putamentumakkeissa. Niissä oli vaihtelevankokoisia pieniä vakuoleja (kuva 2A), ei kuitenkaan merkittävästi plakkimaisia muutoksia. Myös talamuksessa havaittiin kohtalaisen huomattava vakuolisaatio. Selvästi vähäisemmät muutokset todettiin isoaivokuoressa. Spongiformisen patologian lisäksi ei tullut esille muita merkittäviä histologisia muutoksia. Immunohistokemiallinen värjäys monoklonaalisella prioniproteiinivasta-aineella 3F4 toi esiin huomattavaa rakeista immunoreaktiivisuutta etenkin pikkuaivokuoressa (kuva 2B) ja putamenissa. Neuropatologinen löydös sopii tavanomaiseen sporadiseen CJD-tautiin. Varianttimuodossa esiintyväksi kuvattuja runsaita plakkimaisia muutoksia ei havaittu (Ironside 1996, Ironside ym. 2002). Pohdinta Kuva 1. Aksiaalisuunnan FLAIR-leikkeessä näkyy molemmin puolin putamenien ja nucleus caudatusten caput-alueella hentoa signaalinvoimistumaa. Lievempää signaalinvoimistumaa on todettavissa molempien talamusten posterioriosassa pulvinarien alueella. Kolmannen aivokammion takaosassa näkyvä paikallinen signaalinvoimistuma on likvorin pulsaation aiheuttama artefakti. Kliiniset piirteet. CJD:hen liittyvät tyypillisesti nopea dementoituminen, ataksia ja myoklonus. Ensioireina on usein muistihäiriötä sekä tasapaino- ja kävelyvaikeuksia (Kovanen 1993). Elinaika ensioireista on useimmiten alle vuosi, ja vain noin 10% elää yli kaksi vuotta. Kovasen (1993) aineiston suomalaisilla sporadisilla CJD-potilailla mediaani-ikä oli ensioireiden ilmaantuessa 62 vuotta ja taudin kesto 4,5 kuukautta. Saman tutkimuksen mukaan familiaalisilla potilailla ilmaantumisikä oli 49 vuotta ja taudin kesto 20,5 kuukautta. Molemmissa muodoissa myoklonusta esiintyi 90%:lla. Tyypillinen periodinen EEG-häiriö todettiin 72%:lla sporadisista potilaista mutta familiaalisilla potilailla vain EEG-toiminnan etenevää hidastumista. CJD:n oirekuvan on todettu olevan joskus epätyypillinen. Pachalskan ym. (2001) aineistossa ensioireina esiintyi agrafiaa, ja sitä seurasivat hemianopia ja näköhallusinaatiot. Selkäydinnesteestä voidaan todeta proteiinia (Zerr ym. 2000). Sen esiintyminen ei ole kuitenkaan täysin sensitiivinen ja spesifinen CJD:n suhteen (Huang ym Familiaalisten tapausten 816 E. Kinnunen ym.

3 A Kuva 2. A) Runsaat vaihtelevankokoiset pienet vakuolit (nuolet) pikkuaivokuoren molekulaarikerroksessa. Alempana (nuolenpäät) Purkinjen solut. Parafiinileike, hematoksyliini-eosiinivärjäys x200. B) Patologisen prioniproteiinin ruskearakeista immunoreaktiotuotetta pikkuaivokuoressa. Prioniproteiini-immunohistokemia x200. B osuus vaihtelee välillä % (Asher ym. 1983, Kovanen ja Haltia 1988). Englannissa tehdyssä maan 100 ensimmäisen vcjd-potilaan tutkimuksessa (Spencer ym. 2002) todettiin, että varhaisvaiheen hallitsevia piirteitä ovat psykiatriset oireet: dysforia, syrjään vetäytyminen, ahdistuneisuus, unettomuus ja välinpitämättömyys. Neurologiset oireet ilmenivät ennen psykiatrisia oireita vain 15 %:lla, ja 22 %:lla psykiatriset ja neurologiset oireet esiintyvät samanaikaisesti sairauden alusta lähtien. Neurologisista oireista tavallisimpia olivat muistihäiriöt, kipu, sensoriset oireet, tasapainohäiriöt ja dysartria. Sairastumisiän mediaani oli 26 vuotta (vaihteluväli v) eli huomattavasti matalampi kuin sporadisessa muodossa. Taudin kesto oli noin vuosi. Koska inkubaatioaika ja altistuneen väestön määrä ovat tuntemattomia, arviot uusien tautitapausten määrästä seuraavina vuosikymmeninä yksinomaan Englannissa vaihtelevat sadoista jopa yli tapaukseen (Brown 2001, MacKnight 2001). Taulukossa on esitetty CJD:n ja vcjd:n tärkeimmät erot. Neuroradiologiset löydökset. Tietokonetomografialöydöksenä on osalla CJD-potilaista havaittu kortikaalista atrofiaa, mutta mitään tunnusomaista TT-löydöstä ei CJD:hen liity. Magneettikuvauksessa (MK) sitä vastoin on tunnusmerkillisenä löydöksenä raportoitu tyvitumakealueiden symmetrisiä signaalipoikkeavuuksia. Tyypillistä on nucleus caudatusten ja putame- Taulukko. Sporadisen Creutzfeldt Jakobin taudin (CJD) ja sen varianttimuodon (vcjd) erotusdiagnostiikka. CJD vcjd Sairastumisikä (v) alle 30 Maantieteellinen jakauma tasainen epätasainen Taudin kesto (kk) Psykiatriset oireet voivat esiintyä alkuvaiheessakin usein hallitsevia taudin puhjetessa Ensioireet muistihäiriöt, tasapainovaikeudet muistihäiriöt, raajakivut, tasapainohäiriöt, dysartria EEG 3/4:lla jaksoittaiset ja hidasaaltokompleksit ei diagnostinen neuroradiologia tyvitumakkeiden symmetriset signaalipoikkea-»pulvinar sign» (talamuksen symmetrinen signaalinvuudet voimistuma) neuropatologia spongiformiset muutokset tyvitumakkeissa ja plakkimaiset muutokset spongiformisten muutosten pikkuaivokuoressa lisäksi likvori proteiini Creutzfeldt Jakobin taudin pää- ja varianttimuodon erotusdiagnoosi 817

4 nien (striatum) vaurioituminen, sen sijaan nucleus lentiformiksen mediaalisempi osa globus pallidus ei yleensä vaurioidu. Finkenstaedt ym. (1996) ja Schröter ym. (2000) havaitsivat symmetriset signaalinvoimistumat nucleus caudatusten ja putamenien alueella T2- ja protonitiheyskuvissa 79%:lla ja 67,3%:lla 29 potilaan ja 162 potilaan tutkimuksissa. MK-löydös oli normaali 21%:lla ja 32,7%:lla. Myös iso- ja pikkuaivokuorella ja globus palliduksessa todettiin signaalinvoimistumia yksittäisillä potilailla. Muutokset eivät erottuneet T1-sekvenssissä, eikä varjoainetehostumista todettu. Huomattavaa atrofiaa havaittiin 29%:lla (Schröter ym. 2000). Creutzfeldt Jakobin taudin varianttimuodossa melko tunnusomaisena löydöksenä pidetään talamuksen posterioriosan (pulvinar) symmetristä signaalinvoimistumaa (pulvinar sign). Zeidler ym. (2000) totesivat tämän löydöksen 78%:lla 36 vcjd-potilaasta. Se on aiemmin kuvattu vain yhdellä sporadisella CJD-potilaalla eikä näin ollen ole 100-prosenttisen tunnusomainen löydös vcjd-taudissa (Martindale ym. 2003). Omalla potilaallamme totesimme symmetriset signaalinvoimistumat putamenien, nucleus caudatusten ja myös pulvinarien alueella ja pikkuaivojen vermiksen alueelle painottuvaa lievää atrofiaa. Radiologinen löydös siis oli vcjd-tyyppinen. Uudet kuvaustekniikat ovat lisänneet MK:n herkkyyttä CJD:n diagnostiikassa. Jo rutiinitutkimusten joukkoon vakiintuneen FLAIR-sekvenssin on todettu olevan T2-sekvenssiä herkempi kortikaalisten muutosten toteamisessa (Vrancken ym. 2000, Smart ja Wood 2001). Diffuusiomagneettikuvauksen on todettu olevan tavallisia sekvenssejä herkempi striatumin muutosten toteamisessa (Mittal ym. 2002, Murata ym. 2002). Oman potilaamme löydökset erottuivat parhaiten FLAIR-sekvenssissä, tosin T2- sekvenssin tulkintaa vaikeutti liike-epätarkkuus. Tyvitumakealueiden symmetristen signaalinvoimistumien erotusdiagnostiikassa tulevat kyseeseen mm. laskimoinfarktit, hypoksis-iskeeminen ja toksinen enkefalopatia sekä mitokondriotaudit. Vaikka normaali MK-löydös ei sulje pois CJD:tä, voidaan edellä kuvattua tyvitumakealueiden symmetristä signaalinvoimistumaa yhdistettynä tyypilliseen kliiniseen kuvaan pitää CJD:lle tunnusomaisena. Lopuksi Tarttuvan spongformisen enkefalopatian levinnein muoto sporadinen CJD on tunnetuin prionitauti. Kuitenkin vcjd saattaa lähivuosikymmeninä olla huomattavasti yleisempi. Tärkeimmät erotusdiagnostiset sairaudet ovat Alzheimerin tauti, Lewyn kappale -dementia sekä monisysteemiatrofian eri muodot. Myös keskushermoston tulehdukselliset sairaudet on syytä muistaa erotusdiagnostiikassa. Kliinisten löydösten lisäksi EEG- ja aivojen magneettikuvauslöydökset ovat taudinmäärityksessä tärkeimmät, mutta lopullinen diagnoosi tehdään neuropatologisessa tutkimuksessa, jossa CJD ja vcjd voidaan erottaa toisistaan luotettavasti. Talamusten takaosan signaalin voimistuma magneettikuvassa ei näytä olevan vcjd:lle spesifinen muutos, kuten aiemmin on esitetty. Kirjallisuutta Asher DM, Masters CL, Gajdusek DC, Gibbs CJ. Familial spongiform encephalopathies. Kirjassa: Kety S, Rowland L, Sidman R, Matthysse S, toim. Genetics of neurological and psychiatric disorders. New York: Raven Press, 1983, s Brown P. Bovine spongiform encephalopathy and variant Creutzfeldt Jakob disease. BMJ 2001;322: Finkenstaedt M, Szudra A, Zerr I, ym. MR imaging of Creutzfeldt Jakob disease. Radiology 1996;199(3): Huang N, Marie NK, Livramento JA, Chammas R, Nitrini R protein in the CSF of patients with rapidly progressive dementia. Neurology 2003;61: Ironside JW. Review: Creutzfeldt-Jakob disease. Brain Pathol 1996;6: Ironside JW, McCardle L, Horsburgh A, ym. Pathological diagnosis of variant Creutzfeldt Jakob disease. APMIS 2002;110: Kovanen J. Clinical characteristics of familial and sporadic Creutzfeldt Jakob disease in Finland. Acta Neurol Scand 1993;87: Kovanen J, Haltia M. Descriptive epidemiology of Creutzfeldt Jakob disease in Finland. Acta Neurol Scand 1988;77: MacKnight C. Clinical implications of bovine spongiform encephalopathy. Clin Infect Dis 2001;32: Martindale J, Gescwind MD, De Armond S, ym. Sporadic Creutzfeldt Jakob disease mimicking variant Creutzfeldt Jakob disease. Arch Neurol 2003;60: Mittal S, Farmer P, Kalina P, ym. Correlation of diffusion-weighted magnetic resonance imaging with neuropathology in Creutzfeldt Jakob disease. Arch Neurol 2002;59(1): Murata T, Shiga Y, Higano S, ym. Conspicuity and evolution of lesions on Creutzfeldt-Jakob disease at diffusion-weighted imaging. AJNR 2002;23:

5 Pachalska M, Kurzbauer H, MacQueen BD, ym. Neuropsyhological features of rapidly progressive dementia in a patient with an atypical presentation of Creutzfeldt-Jakob disease. Med Sci Monit 2001;7: Schröter A, Zerr I, Henkel K, ym. Magnetic resonance imaging in the clinical diagnosis of Creutzfeldt Jakob disease. Arch Neurol 2000; 57(12): Smart J, Wood A. Value of fluid-attenuated inversion recovery MR imaging in an unusual case of sporadic Creutzfeldt Jakob disease. AJR 2001;177: Spencer MD, Knight RS, Will RG. First hundred cases of variant Creutzfeldt Jakob disease: retrospective case note review of early psyhicatric and neurological features. BMJ 2002;324: Vrancken A, Frijns C, Ramos L. FLAIR MRI in sporadic Creutzfeldt Jakob disease. Neurology 2000;55(1): Zeidler M, Sellar R, Collie D, ym. Pulvinar sign on magnetic resonance imaging in variant Creutzfeldt Jakob disease. Lancet 2000;355: Zerr I, Pocchiari M, Collins S, ym. Analysis of EEG and CSF proteins as aids to the diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. Neurology 2000;55: ESKO KINNUNEN, dosentti, ylilääkäri esko.kinnunen@hus.fi Hyvinkään sairaala, neurologian yksikkö ANTTI BRANDER, LKT, osastonylilääkäri Hyvinkään sairaala, röntgenyksikkö Sairaalankatu Hyvinkää ANDERS PAETAU, dosentti, osastonylilääkäri HYKS-Laboratoriodiagnostiikka, patologian keskuslaboratorio ja Helsingin yliopisto, patologian osasto PL 281, HUS 819