Niemann-Pick tyyppi C monenlaisia oireita ja löydöksiä. Aki Hietaharju, TAYS Kalastajatorppa

Transkriptio

1 Niemann-Pick tyyppi C monenlaisia oireita ja löydöksiä Aki Hietaharju, TAYS Kalastajatorppa

2 Niemann-Pick A, B ja C Periytyvät autosomeissa resessiivisesti Lysosomaalisia kertymäsairauksia A ja B: sfingomyeliini C: esteröitymätön kolesteroli ja glykosfingolipidit (keskushermosto)

3 NPC Lipidikuljetuksen häiriö solun sisällä: myöhäiset endosomit solukalvo solulimakalvo Ei luotettavia prevalenssilukuja; Länsi- Euroopassa arvioitu 1: geeniä: NPC1 (95 %) ja NPC2 (5 %) NPC1: yhdistelmäheterotsygootteja, yli 400 tunnettua tautia aiheuttavaa mutaatiota

4 NPC: neuropatologia Glykosfingolipdien kertyminen neuroneihin ja gliasoluihin Meganeuronien muodostus, ektooppinen dendriittimuodostus Neurofibrillikimput hypotalamuksessa, aivorungossa, tyvitumakkeissa ja selkäytimessä Beeta-amyloidikertymät aivoissa

5

6

7 NP C clinical manifestations Hearing problems 15% Psychiatric disorders 28% Sleeping problems 42% Epilepsy 52% Respiratory dysfunction 52% Gelastic cataplexy 52% Dysarthria 70% Dysphagia 80% Vertical gaze palsy 81% Ataxia Learning difficulties 83% 87% Clumsiness 87% Percent of patients Garver et al. Am J Med Genet 2007

8 NP-C diagnosis is often delayed Classic (visceral) symptoms Patient born with classic symptoms of NP-C; enlarged liver or spleen and/or jaundice. Usually diagnosed quickly after birth, if symptoms are severe. Learning difficulties Patient starts to have difficulties in coordination, frequent falls and can struggle at school. Often misdiagnosed as having dyslexia or dyspraxia. Psychiatric symptoms Patient develops psychiatric symptoms (hallucinations, aggressive behaviour or paranoia, often in their teens). Often misdiagnosed with schizophrenia, autism, bipolar disorder. Average time to diagnosis: 9 months Average time to diagnosis: 6 years Longest time to diagnosis: 19 years Patient survey conducted by Insight Research Group NP-C patients/relatives and 4 health care professionals in the UK, France, Germany, Italy, Spain and the Netherlands. Submitted for publication.

9

10

11

12 NPC: biomarkkerit Plasman oksisterolit (hapettuneita kolesterolijohdoksia) Plasman kitotriosidaasi (Gaucher ja muut kertymäsairaudet) Lyso-SM-509

13

14 Iminosokerimolekyyli

15 Potilas 22-v nainen (12/89), kehitysvammahuollon hoivayksiköstä neurologisiin tutkimuksiin nopeasti edenneen toimintakyvyn laskun ja lisääntyvän kömpelyyden vuoksi Vastasyntyneisyyskausi: ei ikterusta Varhaislapsuuden motorinen ja kognitiivinen kehitys normaali Kielellinen suoriutuminen 10 v vielä ikäryhmän keskitasoa vastaava Laaja-alaisia oppimisvaikeuksia; mukautettu peruskouluopetus ala-asteen loppupuolella

16 Potilas Psykologiset tutkimukset : kognitiivinen suoriutuminen erittäin heikko vastaten lievää kehitysvammaa Hidas prosessointi, tiedonkäsittelyn vaikeudet, ongelmanratkaisussa perseverointia Mukautetun peruskoulun jälkeen valmistuu suurtalouskokiksi keväällä 2008 (tuettu opiskelu)

17 Potilas Syksyllä 2008 ilmenee selittämättömiä kipuoireita ja pelkotiloja, näköharhoja, aiheeton epäily omasta raskaudesta Reaktiivinen psykoosi ja lievä depressio Lääkitys: Risperidon 2 mg 1x2 ja Cipralex 10 mg 1x1; harhat väistyivät ja toimintakyky kohentui Kehitysvammadiagnoosi, seuranta TAYSin kehitysvammapoliklinikalla

18 Potilas 11/11 depressio, unettomuus ja psykoottisia oireita Pelkotiloja, sosiaalista vetäytymistä, harhaisuutta, yöllistä levottomuutta Nielemisvaikeudet, toiminnanohjauksen häiriöt, hygienian ylläpito vaikeutuu, polkupyörällä ajo ei enää onnistu, eksymistä lähiseudulla, verbaalinen ilmaisu käy hyvin suppeaksi Aivojen MRI 1/12: atrofiaa pikkuaivoissa (vermis) ja parietaalisesti

19 Ratkaisevat tutkimukset Potilas: ihobiopsia, fibroblastiviljely Sahlgrenskassa Filipin-värjäys: vahvasti positiivinen (sitoutuu kolesteroliin, fluoresoiva) Dgn: Niemann-Pick tyyppi C Kitotriosidaasi ja oksisteroli koholla sisarella, potilaalla koholla vain kitotriosidaasi Mutaatiotutkimukset: molemmilla NPC1- proteiinin S954L-mutaatiot (c.2861c>t), lisäksi myös aikaisemmin kuvaamaton fs1005* (c.2972_2973delag)