Miten järjestäisin harvinaisepilepsian hyvän diagnostiikan ja hoidon; esimerkkinä Dravet n oireyhtymän haasteet

Transkriptio

1 Miten järjestäisin harvinaisepilepsian hyvän diagnostiikan ja hoidon; esimerkkinä Dravet n oireyhtymän haasteet Eija Gaily oyl, lastenneurologian dos. HYKS, Lasten ja nuorten sairaala

2 Sisältö Yleisyys Kliininen kuva ja tutkimuslöydökset lapset aikuiset Geenietiologiat Diagnostiikka ja hoito Miten Suomessa?

3 Kuinka yleinen Dravet n oireyhtymä on? Ilmaantuvuus 1. ikävuoden aikana on 2-4: Suomessa syntyy 2-3 oireyhtymään sairastuvaa lasta vuodessa 0-15-vuotiaita potilaita on vähintään 30 Yli 15-vuotiaita pitäisi olla noin 100 Todennäköisesti alidiagnosoitu sekä lapsilla että erityisesti aikuisilla Brunklaus ym. 2012, Oka ym. 2006, Scheffer ym. 2009, Gaily ym. julkaisematon tieto

4 Dravet'n oireyhtymän kliininen kuva lapsuusiällä Ensimmäisen ikävuoden aikana alkavat pitkittyneet toonisklooniset kohtaukset lämmönnousun ja infektioiden yhteydessä hemikonvulsiot (puolta vaihtavat) ja statukset ovat yleisiä ikäv. aikana ilmaantuu myös muun tyyppisiä kohtauksia paikallisalkuisia käytännössä kaikilla, usein posteriorinen alku myoklonisia kohtauksia ja atyyppisiä absence-kohtauksia osalla Kehitys on 1. ikävuoden aikana normaali ja hidastuu vähitellen 2. tai 3. ikävuoden aikana. Kouluiässä lähes kaikki potilaat ovat lievästi-keskiasteisesti kehitysvammaisia Tarkkaavaisuushäiriö, käytösongelmat ja kontaktihäiriöt ovat erittäin tavallisia Osalle potilaista kehittyy jo lapsuudessa alaraajojen spastisuus ja ns. crouch-asento Mortaliteetti lapsuusiällä 5-6%

5 Tutkimuslöydökset lapsilla Neurologinen status on normaali 1. ikävuoden aikana 2. tai 3. ikävuodesta alkaen poikkeavia löydöksiä, ikään nähden heikkojen taitojen lisäksi ataksiaa Nilkkojen jäykkyys ja klonus osalla potilaista jo varhaisessa kouluiässä Magneettikuvauslöydös on yleensä normaali 3. ikävuoden jälkeen kuvatuista 20-40%:lla todetaan ohimolohkon dysmyelinaatiota tai hippokampusskleroosi (Gaily ym. 2013) EEG on normaali 1. ikävuoden aikana Voi olla myöhemminkin normaali, mutta iän myötä taustatoiminta yleensä hidastuu Interiktaalisesti mm. bilateraaliset synkroniset piikkihidasaaltopurkaukset, takaosien piikkihidasaallot, vilkkuherkkyys Kohtauspurkaukset ovat yleensä fokaalisia, useimmin takaosissa

6 Dravet'n oireyhtymän kliininen kuva aikuisilla Kohtaustaipumus säilyy myös aikuisena Toonisklooniset yleisin kohtaustyyppi, usein yöllisiä. Myös fokaaliset kohtaukset ovat tavallisia Kuume tai muuten lämpimät olosuhteet provosoivat kohtauksia edelleen noin puolella Lähes kaikki potilaat ovat vaikeasti kehitysvammaisia Normaali ÄO tai lieväasteinen kehitysvammaisuus kuvattu muutamilla potilailla Käytöshäiriöitä ja autistisia piirteitä on edelleen useimmilla Neurologisten oireiden progressio jatkuu vielä aikuisiässäkin Puhekyvyn menetys 1/5:lla Liikuntakyky heikkenee, n. 1/5 tarvitsee pyörätuolia ennen 30v ikää 30. ikävuoden jälkeen gastrostooman vaativa nielemisvaikeus ¼:lla Entä nykysuositusten mukaisella lääkityksellä? Asiaa ei ole tutkittu Kuolleisuus on lisääntynyt, mutta itse sairaus ei vaikuttane merkittävästi elinikään Vanhimmat potilaat yli 60-vuotiaita Tavallisimmat kuolinsyyt pneumonia ja SUDEP Fasano 2014, Catarino 2011, Akiyama 2010, Jansen 2007

7 Aikuisten neurol. löydöksiä: Crouch-asento, alaraajojen spastisuus, ataksia, kyfoskolioosi, antecollis, dystoniaa, dyskinesiaa, parkinson-tyyppistä rigiditeettiä Kuva: Fasano ym. Neurology 2014:82;2250-1

8 Tutkimuslöydökset aikuisilla Magneettikuvauslöydös on yleensä normaali Epäspesifejä löydöksiä kuten iso- tai pikkuaivojen atrofiaa, hippokampusskleroosia voi tulla esiin EEG normaali tai poikkeava Usein hidas tausta, multifokaalisia piikkejä Kohtauspurkaukset fokaalisia, usein frontaalisia

9 Dravet n oireyhtymän syitä Tavallisin etiologia on de novo SCN1A-mutaatio (n. 80%) Tavallisimmat missense ja nonsense jnkv korrelaatiota kliiniseen kuvaan Dravet n oireyhtymä-potilaita on kuvattu myös GEFS+ suvuissa, jolloin mutaatio on peritty PDCH19-mutaatio n. 5%:lla oireyhtymään sairastuneista tytöistä GABRA1, STXBP1 mutaatiot: muutamia potilaita kuvattu X;9 translokaatio (2 potilasta, samalla alueella kuin PCDH19-geeni) subtelomeeri-fish Deleetio 2q24.3 alueella, joka sisältää useita natriumkanavageenejä Epätyypillinen vaikeampi taudinkuva, alku 1-3 kk iässä Depienne 2009, Gaily 2013, Brunklaus 2014, Carvill 2014, Lim 2015

10 Dravet n oireyhtymän oikea diagnoosi ja hoito parantavat potilaan ennustetta Diagnoosi on kliininen; sopivan mutaation tai deleetion löytymättä jääminen ei poissulje Dravet n oireyhtymää (Hirose ym. 2013) Sopivalla lääkehoidolla saadaan statukset melkein aina loppumaan Useimmiten myös ensiapulääkkeiden käyttö ja päivystyskäyntien määrä vähenee huomattavasti Kohtausten (etenkin epileptisten statusten) määrä korreloi kognitiiviseen ennusteeseen Mutta ei selitä sitä jäännöksettä; myös geenimutaatioilla lienee suoraa vaikutusta kehitykseen (Nabbout ym. 2013) Hoitosuunnitelma perustuu kliiniseen diagnoosiin Oireyhtymään soveltuva hoito lievittää kohtauksia myös niillä Dravetpotilailla, joilla ei ole todettu SCN1A-mutaatiota, mukaan luettuna PCDH19-mutaatiot tai deleetiot 2q24.3 alueella Oireyhtymään soveltuva hoito lievittää kohtauksia myös pitkään sairastaneilla aikuisilla myöhäinenkin diagnoosi auttaa potilasta! Hidastaa myös neurologisten oireiden progressiota (?)

11 Dravet n oireyhtymän hoito Lääkehoito Ensisijaislääkkeitä valproaatti, klobatsaami, stiripentoli, topiramaatti Melkein aina tarvitaan lääkeyhdistelmä. Paras näyttö: (A-B) valproaatti + klobatsaami + stiripentoli Stiripentolilla (orpolääke) on runsaasti sivu- ja yhteisvaikutuksia, käyttö vaatii kokemusta Na-salpaajia ei saa käyttää, ne pahentavat kohtauksia ja mahdollisesti myös ataksiaa Ketogeeninen dieetti Erityisesti jos lääkkeistä paljon sivuvaikutuksia Käytöshäiriöiden ja mielialaongelmien hoito Tarvittaessa (lasten)psykiatria konsultoiden Kuntoutus, sopeutumisvalmennus Psykososiaalinen tuki, vertaistuen järjestäminen Erityisopetus, tuettu asuminen

12 Koska Dravet n oireyhtymää on syytä epäillä jo 1. ikävuoden aikana? Riskitekijät Pisteet kohtaus < 7 kk iässä 2 >5 kohtausta ennen 1v ikää 3 Toispuoleinen toonisklooninen 3 Fokaalikohtaus 1 Myoklonioita 1 Kohtausten kesto yli 10 min. 3 Kuuman kylvyn prov. kohtaus 2 Hattori ym. A screening test for the prediction of Dravet syndrome before one year of age. Epilepsia 2008; 49: Aineisto: 96 ennen 1. v ikää kuumekouristuksia saanutta lasta, joita oli seurattu vähintään 3 vuotta. Retrospektiivinen tutkimus. Pisteet DS- DS+ Sens Spef yht. N=50 N= > >5* * pistemäärä laskettu ilman kylpykriteeriä

13 Ennen 12 kk ikää alkavat kuumekouristukset Alle 1-vuotiaana > 15 min. kestävien kuumekouristusten ilmaantuvuus on 19 : * yhtä kuin 23% kaikista alle 1-vuotiaina kuumekouristaneista Dravet oireyhtymän ilmaantuvuus 1. ikävuoden aikana on 2-4 : Tämän perusteella 10-20% yli 15 min. kuumekouristaneista lapsista sairastuu Dravet n oireyhtymään Epäily vahvistuu, jos kohtaukset toistuvat, ovat toispuoleisia ja vaihtavat puolta *Prof. Heikki Rantala, suullinen tiedonanto, oululainen aineisto

14 Miten järjestäisin Dravet n oireyhtymän hoidon Suomessa Kaikki lasten kuumekouristuksia hoitavat lääkärit Lähete yliopistosairaalan lastenneurologin konsultaatioon kaikista alle 1 vuoden iässä toistuvasti >15 min. kestoisia kuumekouristuksia saaneista lapsista Yliopistollisten keskussairaaloiden lastenneurologiset yksiköt Kliininen diagnoosi (mahdollisimman varhain) Lääkehoidon aloitus ja toteutus Dieettihoidon tarveharkinta ja toteutus SCN1A-geenitutkimuksen järjestäminen: sekvensointi ja MPLA (Diagnosoitujen potilaiden kuntoutusarviot voidaan tehdä keskussairaaloiden LNEU yksiköissä) Yliopistollisten keskussairaaloiden neurologiset yksiköt Lastenneurologialta siirtyvien Dravet n oireyhtymää sairastavien potilaiden hoito tai hoidon ohjaus Dravet n oireyhtymää sairastavien aikuispotilaiden tunnistus omalla alueella - mahdollisuus pitää selvittää kaikilla lääkeresistenttiä, etiologialtaan tuntematonta epilepsiaa sairastavilla kehitysvammaisilla aikuisilla HYKS lasten epilepsiayksikkö, erityistehtävät Diagnostiikkaa ja hoitoa koskevat konsultaatiot koko maasta (HYKSissä on Suomen suurin kokemus Dravet n oireyhtymästä, yli 30 potilasta) SCN1A-mutaationegatiivisten potilaiden jatkotutkimukset (geenipaneelit tms.) Tarvittaessa myös yhteydenotot vertaistuen saamiseksi