Haimasyövällä on yhteys elintapoihin ja perimään

Juhani Sand, Sari Räty ja Isto Nordback KATSAUS Haimasyövällä on yhteys elintapoihin ja perimään Koska haimasyövän ennuste on leikkaus- ja lääkehoidosta huolimatta huono, tulisi keskittyä taudin ehkäisemiseen ja varhaiseen toteamiseen, mikä sekin on vaikeata. Tupakointi selittää Euroopassa haimasyövistä jopa 30 %, joskin Suomessa sen osuus on vähäisempi. Runsas alkoholinkäyttö lisää kroonisen haimatulehduksen ja haimasyövän riskiä. Jopa 70 %:lla haimasyöpäpotilaista on diabetes tai heikentynyt glukoosinsieto diagnoosin aikaan. Diabetes voi olla haimasyövän riskitekijä ja myös sen tärkeä ensioire. Lihavuudella ja vähäisellä fyysisellä aktiivisuudella on yhteys haimasyöpäriskiin, mutta syysuhteet ovat vielä epäselviä. Suurentunut haima syövän riski liittyy myös perinnölliseen tulehdukseen, kystiseen fibroosiin, eräisiin oireyhtymiin ja osaan haiman kystisistä kasvaimista. Terveellisillä elintavoilla ja ruokailutottumuksilla sekä liikuntaa lisäämällä voitaneen vähentää haimasyövän vaaraa. Suuren riskin potilaiden huolellinen tutkimus edistää syöpäkasvaimen varhaisempaa toteamista ja parantaa hoitomahdollisuuksia. Haimasyöpä on histologialtaan varsin heterogeeninen ryhmä kasvaimia. Valtaosa haimasyövistä erityisesti kuolemaan johtavista on haiman avoeritteisestä osasta lähteviä duktaalisia adenokarsinoomia. Haimasyöpä oli vuonna 2006 Suomen syöpärekisterin tietojen perusteella miesten kymmenenneksi ja naisten kahdeksanneksi yleisin syöpä. Kuitenkin haima syöpä on miehillä neljänneksi merkittävin kuolemaan johtava syöpä keuhkosyövän, eturauhassyövän ja kolorektaalisyövän jälkeen. Myös naisilla haimasyöpä on neljännellä sijalla kuoleman aiheuttajana rintasyövän, keuhkosyövän ja kolorektaalisyövän jälkeen. Aivan lähivuosina tähän järjestykseen ei ole odotettavissa muutosta, vaikka miesten kuolleisuus keuhkosyöpään on vähenemässä. Uusia haima syöpätapauksia kaikki haiman syöpäkasvaimet mukaan luettuina todettiin vuonna 2006 Suomessa 906, joista naisilla 483. Vaikka haimasyövän ikävakioitu ilmaantuvuus ei ole merkittävästi muuttunut viime vuosina (vuonna 2006 9,2/100 000 miehillä ja 6,6/100 000 naisilla), on uusien todettujen haimasyöpätapausten määrä kuitenkin lisääntynyt väestön kasvun ja etenkin eliniän pidentymisen myötä (kuva 1). Vaikka haimasyövän hoitoa on kehitetty viime vuosina keskittämällä leikkaukset entistä suuremman vuotuisen toimenpidemäärän yksiköihin ja syövän lääkehoidot ovat kehittyneet, ovat haimasyövän hoitotulokset kokonaisuutena edelleen huonot. Tämän vuoksi olisi erittäin tärkeää tuntea haimasyövän riskitekijät nykyistä paremmin ja tutkia keinoja vähentää niiden esiintymistä sekä mahdollisesti etsiä erityisiä riskiryhmiä, joiden nykyistä paremmalla tutkimisella ja seurannalla voitaisiin mahdollisesti saada haimasyöpätapaukset riittävän varhain parantavan hoidon piiriin. Kuvassa 2 on esitetty eräs arvio elintapojen, perimän ja sairauksien yhteydestä haimasyöpään. Se perustuu yhdysvaltalaiseen väestöön ja saattaa siten joiltain osin poiketa Suomen tilanteesta. 759 Duodecim 2009;125:759 65

KATSAUS Tupakointi ja haimasyöpä Runsas tupakointi on todettu selkeäksi kroonisen haimatulehduksen riskitekijäksi. Se aiheuttaa mm. taudin kehittymisen nuoremmalla iällä ja pahentaa haimatulehdukseen liittyvää umpierityksen vajaatoimintaa (Talamini ym. 1996, Sand ym. 2007). Useissa epidemiologisissa tutkimuksissa tupakoijilla on havaittu kaksin- tai kolminkertainen riski sairastua haima syöpään tupakoimattomiin verrattuna. On havaittu, että jopa 30 % kaikista haimasyöpätapauksista liittyy tupakointiin (Mulder ym. 2002). Samoin useat tapaus-verrokkitutkimukset viittaavat riippuvuuteen tupakoinnin ja haimasyövän välillä (Qiu ym. 2005). Tupakoinnin lopettamisen on arvioitu vähentävän haimasyövän riskin ei koskaan tupakoineiden tasolle 15 vuodessa (Ye ym. 2001). On arvioitu, että jos EU-maiden tupakoivista miehistä 45 % ja naisista 30 % lopettaisi tupakoinnin, vähenisi haimasyöpätapausten määrä vuoteen 2015 mennessä miehillä noin 29 500 tapauksen ja naisilla noin 9 500 tapauksen verran. Suomen osalta haimasyöpätapausten suhteellinen vähenemä jäisi kuitenkin melko pieneksi (miehillä noin 4 %:iin ja naisilla noin 1 %:iin), koska tupakointi ei ole Suomessa yhtä yleistä kuin monissa muissa EU-maissa (Mulder ym. 2002). Runsas alkoholinkäyttö, krooninen haimatulehdus ja haimasyöpä Runsaan alkoholinkäytön on pitkään tiedetty olevan yhteydessä akuuttiin sekä krooniseen haimatulehdukseen niin yksilö- kuin väestötasolla ( Jaakkola ja Nordback 1993, Sand ym. 2007). Teoriassa alkoholi saattaa altistaa myös haimasyövälle usealla eri mekanismilla. Se heikentää immuunivastetta ja voi siten edistää haimatulehduksen syntyä ja kliinistä haimatulehdusta. Toisaalta alkoholin aiheuttama oksidatiivinen stressi ja alkoholin metaboliitit, kuten asetaldehydi tai rasvahappojen etyyliesterit, voivat johtaa haimasolujen herkistymiseen ja haiman tukisolujen aktivaatioon. Nämä muutokset saattavat edelleen johtaa haimatulehdukseen ja haiman sidekudoksen lisääntymiseen. Haimatulehdus ja arpikudoksen muodostuminen saattavat suurentaa haimasyövän riskiä (Go ym. 2005). Samaan tapaan tulehduksellisiin suolistosairauksiin on liitetty suurentunut paksusuolisyövän riski ja pitkäkestoiseen keuhkoputkitulehdukseen suurentunut keuhkosyövän riski. Hassanin ym. (2007) tuoreessa tutkimuksessa todettiin runsas jatkuva alkoholinkäyttö (60 g etanolia päivässä) haimasyövän riskitekijäksi ja arvioitiin, että noin 3 % haimasyövistä johtuu 1 000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 1959 1963 1964 1968 1969 1973 1974 1978 1979 1983 1984 1988 1989 1993 1994 1998 1999 2003 2004 2006 Miehet Naiset 760 Kuva 1. Uudet haimasyöpätapaukset Suomessa 1959 2006. Suomen syöpärekisterin tietojen mukaan haimasyöpätapausten määrä on kasvanut väestön ikääntyessä ja kasvaessa, vaikka taudin ikävakioitu ilmaantuvuus ei ole muuttunut merkittävästi. J. Sand ym.

runsaasta alkoholinkäytöstä. Toisaalta Japan Collaborative Cohort Studyssa ja kahdessa yhdysvaltalaisessa kohorttitutkimuksessa ei todettu yhteyttä alkoholinkäytön ja haimasyövän välillä (Qiu ym. 2005). Vuonna 1993 julkaistussa Lowenfelsin ym. (1993) monikeskuskohorttitutkimuksessa tarkasteltiin kroonisen haimatulehduksen ja haimasyövän välistä yhteyttä. Siinä havaittiin 1,8 %:n kumulatiivinen riski niillä, jotka olivat sairastaneet kymmenen vuoden ajan kroonista haimatulehdusta. Kahdenkymmenen vuoden sairastamisen jälkeen kumulatiivinen riski oli 4 %. Vastaavantyyppisessä tuoreessa tutkimuksessa todettiin 964:n kroonista haimatulehdusta sairastavan aineistossa 29 haimasyöpätapausta kahdeksan vuoden seurantaaikana (Otsuki ja Tashiro 2007). Suurentunut haimasyövän riski näyttää liittyvän muihinkin kuin alkoholin aiheuttamiin kroonisiin haimatulehduksiiin. Diabetes ja haimasyöpä Vuonna 1995 (Everhardt ja Wright) julkaistiin meta-analyysi 20 tutkimuksesta, joiden perusteella todettiin vähintään viisi vuotta diabetesta sairastaneilla kaksinkertainen riski sairastua haimasyöpään. Kymmenen vuotta myöhemmin tehdyn meta-analyysin mukaan yhteys ei ole vahva, mutta diabetesta vähintään viisi vuotta sairastaneilla riskin todettiin olleen 1,5-kertainen ja lyhyemmän aikaa sairastaneilla 2,1-kertainen terveisiin verrattuna (Huxley ym. 2005). Myös suurentuneella verenglukoosi- ja insuliinipitoisuudella on todettu olevan selvä positiivinen yhteys suurentuneeseen haimasyöpäriskiin. Insuliini itsessään ei kuitenkaan liene karsinogeeninen, vaan yhteys haimasyöpään selittynee diabeettisen tilan, perifeerisen insuliiniresistenssin ja veren suurentuneen glukoosipitoisuuden välityksellä (Giovannucci ja Michaud 2007). Se, että lyhytkestoinen diabetes on suurempi riskitekijä kuin pitkäkestoinen, viittaa siihen, että kyseessä ei ole pelkästään riskitekijä vaan myös ensioire haimasyövästä. Useiden potilassarjojen perusteella jopa 70 %:lla haimasyöpäpotilaista on diabetes tai poikkeava glukoosinsieto diagnoosin aikaan. Noin puolet näistä potilaista on sairastanut diabetesta enintään kolme vuotta, minkä perusteella diabetes voi pikemminkin johtua haimasyövästä eikä niinkään haimasyöpä diabeteksesta. Pannalan ym. (2008) aineistossa diabetesta sairasti 47 % 512 haimasyöpäpotilaasta ja näistä 74 %:lla sairastumisaika oli alle kaksi vuotta. Potilaista, joilla oli tuore 10 % 15 % 35 % 25 % Geneettiset syyt Tupakointi Lihavuus ja vähäinen fyysinen aktiivisuus Ravintotekijät Haimatulehdus ja muut syyt 15 % Kuva 2. Arvio eri riskitekijöiden osuuksista haimasyöpätapauksissa (Go ym. 2005). 761 Haimasyövällä on yhteys elintapoihin ja perimään

KATSAUS diabetes, 30 voitiin leikata, ja heistä 17 parani diabeteksesta syöpäleikkauksen jälkeen. Tämä tukee ajatusta siitä, että haiman syöpäkasvain itsessään aiheuttaa diabetesta ja erittää mahdollisesti jotakin diabetogeenista ainetta (Katsumichi ja Pour 2007). Tätä ei ole kuitenkaan voitu osoittaa, ja leikkaukseen usein liittyvä painonlasku ja Haimasyövän esiintyvyys muut metaboliset muutok on suurentunut henkilöillä, joiden painoindeksi osaltaan selitset saattavat on vähintään 30 kg/m 2 tää havaintoa. Pannalan ym. (2008) aineiston haimasyöpään sairastuneet diabeetikot eivät kuitenkaan poikenneet muista diabeetikoista esimerkiksi painon, iän tai suku historian suhteen. Mielenkiintoinen on myös havainto, jonka mukaan tupakoinnilla ja diabeteksella näyttää olevan synergistinen haimasyövän riskiä lisäävä vaikutus (Hassan ym. 2007). Valitettavasti tuoreista diabeetikoista ei ole löydetty sellaista kohderyhmää, jonka seulonta haimasyövän varhaiseksi toteamiseksi olisi mielekästä. 762 Lihavuus ja haimasyöpä Lihavuus on diabeteksen tavoin nopeasti yleistymässä useissa länsimaissa Suomi mukaan luettuna. Lihavuuden ja tyypin 2 diabeteksen vaikutuksia on vaikea erottaa toisistaan, koska ne ilmenevät usein samoilla henkilöillä. Kymmenen etenevää kohorttitutkimusta, joiden aineistoissa on ollut yli 10 000 haimasyöpäpotilasta, ovat osoittaneet haimasyövän esiintyvyyden suurentuneen henkilöillä, joiden painoindeksi on vähintään 30 kg/m 2, verrattuna niihin, joiden painoindeksi on alle 25 kg/ m 2. Riskisuhde on vaihdellut näissä tutkimuksissa välillä 1,2 3,0 (Giovannucci ja Michaud 2007). Berringtonin ym. (2003) meta-analyysissä 14 tutkimuksesta todettiin 19 %:n suuruinen haimasyöpäriskin kasvu painoindeksiryhmien yli 30 kg/m 2 tai alle 22 kg/m 2 välillä. Toisaalta haimasyöpäriskiä lisääväksi tekijäksi on esitetty myös vähäistä fyysistä aktiivisuutta, joka sekin esiintyy usein samanaikaisesti lihavuuden kanssa (Michaud ym. 2001). Miten syöpäriski muuttuu niillä potilailla, jotka laihtuvat esimerkiksi liikuntaa lisäämällä tai lihavuusleikkauksella, ei ole tiedossa. Perinnölliset tekijät ja haimasyöpä Perinnöllinen haimatulehdus on harvinainen autosomissa vallitsevasti periytyvä geneettinen sairaus, joka vaikuttaa haiman entsyymituotantoon ja johtaa tavallisesti jo nuorella iällä toistuviin akuutteihin haimatulehduksiin, krooniseen haimatulehdukseen sekä merkittävästi lisääntyneeseen haimasyövän riskiin. Jopa joka toisella 70-vuotiaalla perinnöllistä haimatulehdusta vuosikymmeniä sairastaneella potilaalla todetaan syöpä (Howes ym. 2004, Whitcomb 2004). Geenimutaatiot, jotka altistavat perinnölliselle haimatulehdukselle liittyvät nimenomaan haiman tuottaman trypsinogeenin tai sen estäjän mutaatioihin. Mutaatioita on löytynyt useita, mutta tärkeimpiä Suomessa ja muualla Euroopassa näyttävät olevan kationisen trypsinogeenin geenin R122H mutaatio ja toisena, joskin selkeästi harvinaisempana trypsinogeeniä inhiboivan geenin (SPINK1) mutaatio (Whitcomb 2004, Räty ym. 2007). Joissain trooppisissa maissa tosin nimenomaan inhiboivan geenin mutaatio on selkeästi merkittävämpi kuin Euroopassa (Bhatia ym. 2002). On myös huomattava, että 10 %:lla kroonista tai idiopaattista haimatulehdusta sairastavista todetaan SPINK1-mutaatio, kun taas terveillä verrokeilla esiintyvyys on noin 2 % (Drenth ym. 2002, Tukiainen ym. 2005). Perinnöllisessä haimatulehduksessa anamneesi usein paljastaa etiologian, joka voidaan varmistaa geenitestillä. Perinnöllistä kroonista haimatulehdusta sairastavilla muiden haimasyövän riskitekijöiden toteaminen ja hoitaminen on erityisen tär keää, sillä esimerkiksi tupakoinnin on arvioitu kaksinkertaistavan haimasyövän riskin perinnöllisessä haimatulehduksessa (Lowenfels ym. 1993). Tässä haimatulehduksen muodossa diabetes on melko harvinainen, mutta haimatulehdus ilmenee nimenomaan umpierityksen vajaatoimintana (Räty ym. 2007). Ei tiedetä, onko diabeteksen ilmaantuvuus haimasyövän yhteydessä lisääntynyt tässä potilasryhmässä. J. Sand ym.

Perinnöllisen haimatulehduksen lisäksi on myös joihinkin muihin perinnöllisiin sai rauksiin liitetty selvästi suurentunut haimasyövän riski. Tällaisia ovat mm. Peutz Jeghersin oire yhtymä, kystinen fibroosi, FAMMM (familial atypical multiple mole melanoma), perinnöllinen rinta-munasarjasyöpä, suvuittainen adenomatoottinen polyyppitauti (FAP), Lynchin oireyhtymä, ataksia-teleangiektasia ja von Hippel Lindaun oireyhtymä. Haimasyövän riski on arvioitu näissä oireyhtymissä erittäin suureksi, Peutz Jeghersin oireyhtymässä 132-kertaiseksi, kystisessä fibroosissa noin 30-kertaiseksi ja FAMMM-oireyhtymässä 13 22-kertaiseksi (Lynch ym. 2008). Lynchin ym. katsauksen tiedot perustuvat kuitenkin osin hyvin pieniin potilassarjoihin, joten niihin tulee suhtautua kriittisesti. Muun muassa Peutz Jeghers-potilailla tehdään parhaillaan vaiheen 1 kliinistä tutkimusta endoskooppisesta kaikukuvauksesta haimakasvainten varhaisessa toteamisessa. Seurannasta ei toistaiseksi ole Suomessa laadittu ohjeita, mutta endoskooppista kaikukuvausta ja tarvittaessa ohutneulatutkimusta on käytetty eräissä kliinisissä seurantatutkimuksissa. Canto ym. (2006) julkaisivat tulokset ensin 23 ja sitten 78:n suuren riskin potilaan sarjoissa, joissa löydettiin endoskooppisella kaiku kuvauksella useita haiman kasvaimia. Profylaktisen haimanpoiston aiheellisuutta perinnöllisen haimasyövän ehkäisynä on pohdittu. Koska leikkaukseen liittyy kuitenkin merkittäviä haittavaikutuksia, mm. diabetes ja haiman avoerityksen vajaatoiminta, sitä ei yleisesti suositeta. Kuitenkin niillä potilailla, joilla tiedetään olevan erittäin suuri perinnöllisen haimasyövän riski (esimerkiksi perinnöllinen haimatulehdus) ja haimassa todetaan pre maligni muutos, tulisi koko haiman poistoa vakavasti harkita (Davis ja Lowy 2000). Kystiset haimakasvaimet ja syöpäriski YDINASIAT 88Tupakointi, runsas alkoholinkäyttö, lihavuus ja vähäinen liikunta lisäävät haimasyövän riskiä. 88Diabetes voi olla haimasyövän ensioire. 88Osaan haiman kystisistä kasvaimista, perinnölliseen haimatulehdukseen ja eräisiin perinnöllisiin oireyhtymiin liittyy suurentunut haimasyöpäriski. 88Suuren haimasyöpäriskin potilaat tulee tutkia huolella, jotta päästään varhaiseen diagnoosiin. Haiman kystiset muutokset ovat melko harvinaisia mutta selkeästi lisääntyvä tautiryhmä. Kliinisten tutkimusten perusteella on vaikeata päätellä, onko kyseessä pahanlaatuinen, mahdollisesti pahanlaatuinen tai hyvänlaatuinen muutos. Anamneesi, kuvantaminen ja mahdollisesti kystanesteen kasvainmerkkiaineet voivat auttaa diagnostiikassa. Jos potilas on käyttänyt runsaasti alkoholia ja tietokonetomografiassa (TT) nähdään kalkkiutumia haimaparenkyymissä, on todennäköisin diagnoosi krooninen pankreatiitti (Sand ym. 1996). Jos potilas ei ole käyttänyt alkoholia, haiman parenkyymi on TT:n mukaan normaali, mutta itse kystaan liittyy kalkkiutumia, on todennäköinen diagnoosi kystinen kasvain. Osaan kystisistä kasvaimista liittyy niin pieni syöpäriski, että niiden leikkaaminen ei ole aiheellista. Tällainen on mm. seroosi kystadenooma (Räty ym. 2004, Sand ja Nordback 2005). Myös kasvaimen koko on hoitopäätöstä tehtäessä tärkeä. Leen ym. (2008) tutkimuksessa todettiin, että jos kasvain on alle 3 cm:n kokoinen eikä siinä ole kiinteää kudosta, syöpäriski on noin 3 %. Monet muut syövät, kuten munasarjasyöpä ja rintasyöpä (Showalter ym. 2008), voivat lähettää haimaan etäpesäkkeitä. Näiden usein kystisten kasvainten samoin kuin haiman musinoosien kystien osalta anamneesi ja kuvantamislöydökset ovat keskeisiä leikkauspäätöstä tehtäessä, vaikka lopullinen diagnoosi usein perustuukin histologiaan (Fernándezdel Castillo ym. 2007). Nämä tulisi pystyä erottamaan ilman leikkausta mm. serooseista kystadenoomista ja sivutiehyen pienistä intraduktaalisista papillaaris-musinooseista kas 763 Haimasyövällä on yhteys elintapoihin ja perimään

KATSAUS vaimista (IPMN), joiden syöpäriski on hyvin pieni. Sen sijaan päätiehyen IPMN:ssä on huomattava syöpäriski, ja useimmiten se vaatii koko haiman poiston (Schnelldorfer ym. 2008). Lopuksi Haimasyöpäpotilaiden määrä kasvaa lähivuosina, ja kehittyneestä hoidosta huolimatta haimasyövän ennuste on edelleen erittäin huono. Haimasyövän ilmaantuvuutta voidaan vähentää vaikuttamalla elintapoihin, mm. tupakointiin, alkoholinkäyttöön ja painonhallintaan. Yksilötasolla haimasyövän riskiä voidaan pienentää löytämällä ja hoitamalla sellaiset kystiset kasvaimet, joihin liittyy selvästi suurentunut syöpäriski. Hoitomahdollisuuksia saatetaan pystyä parantamaan tiettyjen riskiryhmien (perinnöllinen haimatulehdus ja eräät muut perinnölliset oireyhtymät, tuore diabetes) huolellisella tutkimisella ja siten haima syövän varhaisemmalla toteamisella (Klapman ja Malafa 2008). JUHANI SAND, dosentti, toimialuejohtaja, ylilääkäri TAYS, kirurgian, gastroenterologian ja syövänhoidon toimialue Teiskontie 35 33521 Tampere SARI RÄTY, dosentti, apulaisylilääkäri ISTO NORDBACK, dosentti, kehitysjohtaja, ylilääkäri TAYS, gastroenterologian vastuualue Summary Pancreatic cancer linked to life style and genome Since the prognosis of pancreatic cancer is poor in spite of surgical and drug therapy, the focus should be on the prevention and early detection of the disease. In Europe, smoking accounts for up to 30% of pancreatic cancers, and heavy drinking increases the risk of chronic pancreatitis and pancreatic cancer. Diabetes can be a risk factor for pancreatic cancer and constitute its initial symptom. Obesity and low physical activity are linked to the risk of pancreatic cancer. An increased risk of pancreatic cancer is also associated with a hereditary inflammation, cystic fibrosis, and with part of cystic tumors of the pancreas. Sidonnaisuudet JUHANI SAND, SARI RÄTY ja ISTO NORDBACK: Ei sidonnaisuuksia. 764

Kirjallisuutta Berrington de Gonzalez A, Sweetland S, Spencer E. A meta-analysis of obesity and the risk of pancreatic cancer. Br J Cancer 2003;89:519 23. Bhatia E, Choudhuri G, Sikora SS, ym. Tropical calcific pancreatitis: strong association with SPINK trypsin inhibitor mutations. Gastroenterology 2002;123:1020 5. Canto MI, Goggins M, Hruban RH, ym. Screening for early pancreatic neoplasia in high-risk individuals: a prospective controlled study. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:766 81. Davis B, Lowy AM. Surgical management of hereditary pancreatic cancer. Med Clin North Am 2000;84:749 59. Drenth JP, te Morsche R, Jansen JB. Mutations in serine protease inhibitor Kazal type 1 are strongly associated with chronic pancreatitis. Gut 2002;50:687 92. Everhardt J, Wright D. Diabetes mellitus as a risk factor for pancreatic cancer. A meta-analysis. JAMA 1995;273:2076 83. Fernández-del Castillo C, Giovannucci E, Michaud D. The role of obesity and related metabolic disturbances in cancers of the colon, prostate, and pancreas. Gastroenterology 2007;132:2208 25. Go VLW, Gukovskaya A, Pandol SJ. Alcohol and pancreatic cancer. Alcohol 2005;35:205 11. Hassan MM, Bondy ML, Wolff RA, ym. Risk factors for pancreatic cancer: case-control study. Am J Gastroenterol 2007;102: 2696 707. Howes N, Lerch MM, Greenhalf W, ym. Clinical and genetic characteristics of hereditary pancreatitis in Europe. 2004; 2:252 61. Huxley R, Ansary-Moghaddam A, Berrington de Gonzalez A, Brazi F, Woodward M. Type-II diabetes and pancreatic cancer: a meta-analysis of 36 studies. Br J Cancer 2005;92:2076 83. Jaakkola M, Nordback I. Pancreatitis in Finland between 1970 and 1989. Gut 1993;24:1255 60. Katsumichi I, Pour PM. Diabetes mellitus in pancreatic cancer: is it a causal relationship? Am J Surg 2007;194 Suppl 4:S71 5. Klapman J, Malafa MP. Early detection of pancreatic cancer: Why, who, and how to screen. Cancer Control 2008;15:280 7. Lee CJ, Scheiman J, Anderson MA, ym. Risk of malignancy in resected cystic tumors of the pancreas < or = 3 cm in size: is it safe to observe asymptomatic patients? A multi-institutional report. J Gastrointest Surg 2008;12:234 42. Lowenfels AB, Maisonneuve P, Cavallini G, ym. The international pancreatitis study group. Pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. N Engl J Med 1993;328:1433 7. Lynch HT, Fusaro RM, Lynch JF, Brand R. Pancreatic cancer and FAMMM syndrome. Familial Cancer 2008;7:103 12. Michaud DS, Giovannucci E, Willett WC, Colditz GA, Stampfer MJ, Fuchs CS. Physical activity, obesity, height and the risk of pancreatic cancer. JAMA 2001;286:921 9. Mulder I, Hoogenveen RT, van Genugten MLL, ym. Smoking cessation would substantially reduce the future incidence of pancreatic cancer in the European Union. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002;14:1343 53. Otsuki M, Tashiro M. Chronic pancreatitis and pancreatic cancer, lifestyle-related disease. Intern Med 2007;46:109 13. Pannala R, Leirnss JB, Bamlet WR, Basu A, Petersen GM, Chari ST. Prevalence and clinical profile of pancreatic cancer-associated diabetes mellitus. Gastroenterology 2008;134:981 7. Qiu D, Kurosawa M, Lin Y, ym. JACC Study Group. Overview of the epidemiology of pancreatic cancer focusing on the JACC Study. J Epidemiol 2005;15 Suppl 2:S157 67. Räty S, Piironen A, Babu M, ym. Screening for human cationic trypsinogen (PRSS1) and trypsinogen inhibitor gene (SPINK1) mutations in a Finnish family with hereditary pancreatitis. Scand J Gastroenterol 2007;42:1000 5. Räty S, Sand J, Alfthan H, Haglund C, Nordback I. Cyst fluid tumour-associated trypsin inhibitor may be helpful in the differentiation of cystic pancreatic lesions. J Gastrointest Surg 2004;8:569 74. Sand J, Hyöty M, Mattila J, Dagorn JC, Nordback I. Clinical assessment compared with cyst fluid analysis in the differential diagnosis of cystic lesions in the pancreas. Surgery 1996;119:275 80. Sand J, Lankisch PG, Nordback I. Alcohol consumption in patients with acute or chronic pancreatitis. Pancreotology 2007;7: 147 56. Sand J, Nordback I. The differentiation between pancreatic neoplastic cysts and pancreatic pseudocyst. Scand J Surg 2005; 94:161 4. Schnelldorfer T, Sarr MG, Nagorney DM, ym. Experience with 208 resections for intra ductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas. Arch Surg 2008;143:639 46. Showalter S, Hager E, Yeo C. Metastatic disease to the pancreas and spleen. Semin Oncol 2008;35:160 71. Talamini G, Bassi C, Falconi M, ym. Cigarette smoking: an independent risk factor in alcoholic pancreatitis. Pancreas 1996;12:131 7. Tukiainen E, Kylänpää ML, Kemppainen E, ym. Pancreatic secretory trypsin inhibitor (SPINK1) gene mutations in patients with acute pancreatitis. Pancreas 2005;30:239 42. Whitcomb DC. Inflammation and cancer v. chronic pancreatitis and pancreatic cancer. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2004;287:G315 9. Ye W, Lagergren J, Nyren O, Ekbom A. A risk of pancreatic cancer after cholecystectomy: a cohort study in Sweden. Gut 2001;49:678 81. 765