Kiitos!
ALS-sairaus miksi motoneuroni kuolee? LIHASTAUTIEN KEHITTYVÄ TUTKIMUS JA HOITO Konferenssi 16-17.11.2011 TAMPERE-talo Hannu Laaksovirta, neurologian erikoislääkäri HYKS Meilahden sairaala Neurologian klinikka Biomedicum Helsinki
Sidonnaisuudet: Koulutusmatkoja: - Sanofi-Aventis - Rhône-Poulenc Rorer Yksityisvastaanotto: - Mehiläinen Yhtymä, Helsinki
Mitä ALS-taudissa tapahtuu? Liikehermot eli motoneuronit kuolevat Seurauksena tahdonalaisten lihasten surkastuminen Osalla potilaista todetaan dementoitumista Kuolema keskimäärin 2-4 vuodessa 10% potilaista elää yli 10 vuotta
Motorinen yksikkö
Motorinen yksikkö - moni asia voi mennä vikaan -
ALS sairastuvuus ja sairastavuus Suomi: 2-3 uutta tapausta viikossa Suomi: 400-500 sairastavaa USA: 16 kuolemantapausta vuorokaudessa
ALS: aiheuttajaksi epäilty mm. seuraavia: hermokasvutekijä(i)n puutos ohjattu solukuolema vammat rasva- aineenvaihdunnan häiriö ympäristömyrkyt raskas työ sähköisku urheilu stressi
ALS:n esiintymästä
ALS:n hoito tutkittu satoja eri molekyylejä tutkittu useita kymmeniä lääkkeitä suurimmat pettymykset: vitamiinit, gabapentiini, litium ainoa lääke, jolla todistetusti on tehoa, on rilutsoli (Rilutek ) ei auta oireisiin myös sivuvaikutuksia (10-30%)
Ovatko kantasolut ratkaisu ALS:iin?
ALS suvussa Sairastuneen sisaruksilla ja lähiomaisilla lisääntynyt riski sairastua Sairastuneen suvussa enemmän dementoivia sairauksia ja Parkinsonin tautia Perheittäin esiintyvä eli familiaalinen ALS (FALS)
FALS - määritelmästä 2 tai useampia tapauksia lähisukulaisissa vanhahtava ja riittämätön määritelmä SALS ja FALS eivät ole kliinisesti eroteltavissa miehet : naiset 1:1 FALS SOD-D90A suhteellisen yleinen Suomessa
Genetics of familial ALS A. Familial ALS genes Gene Chromosom e Inheritance Phenotype SOD1 21q22 AD & AR Classic ALS TDP43 1p36 AD Classic ALS FUS 16p11 AD &?AR Classic ALS B. Motor neuron degeneration genes Gene Chromosome Inheritance Phenotype ALSIN 2q33 AD Juvenile PLS SETX 9q34 AD Juvenile ALS VAPB 20q13 AD Atypical ALS DCTN1 2p13 AD HMN SPG11 15q14 AR Juvenile ALS
SOD1-mutaation D90A merkitys Kv konsortion mukaan muiden kuin mutaation D90A tutkimista ei suositeta tehdään Suomessakin mutta vain harvoissa tapauksissa D90A:n tutkimista suositetaan, koska homotsygooteilla: taudinkulku tavanomaista ALSia huomattavasti hitaampi (km > 13v) bulbaarioireita myöhemmin potilaan lapset ovat kantajia, eivätkä siten sairastu (poikkeuksiakin on)
A patient who manifested cortical motor aphasia concurrently with bulbar and progressive muscular atrophy Watanabe E.Journal of Okayama Medical Association No. 40, pp. 138 44, 1893
Figure. Word generation test results for 100 consecutive patients with ALS. White columns: normal, black columns: abnormal Lomen-Hoerth C et al. Neurology 2003;60:1094-1097 2003 by Lippincott Williams & Wilkins
Suomi maailman paras tautigeeneiltään ehkä parhaiten tutkittu väestö isolaatio, pullonkaulaefektit 30 harvinaisen taudin rikastuma väestörekisterit vuodesta 1634 julkisen terveydenhuollon rekisterit väestö koulutettua ja asenne geenitutkimukseen myönteinen
Geenisiru ( chip ) Illumina HumanCNV370 chip
Lancet Neurology Volume 9,Issue 10, October 2010, Pages 978-985 (published Online, August 31, 2010) Chromosome 9p21 in amyotrophic lateral sclerosis in Finland: a genome-wide association study Hannu Laaksovirta, Terhi Peuralinna, Jennifer C Schymick, Sonja W Scholz, Shaoi-Lin Lai, Liisa Myllykangas, Raimo Sulkava, Lilja Jansson, Dena G Hernandez, J Raphael Gibbs, Michael A Nalls, David Heckerman, Pentti J Tienari, Bryan J Traynor
Neurobiol. Aging. 2011 Sep 16. [Epub ahead of print] The chromosome 9 ALS and FTD locus is probably derived from a single founder Kin Mok, Bryan J. Traynor, Jennifer Schymick, Pentti J. Tienari, Hannu Laaksovirta, Terhi Peuralinna, Liisa Myllykangas, Adriano Chió, Aleksey Shatunov, Bradley F. Boeve, Adam L. Boxer, Mariely DeJesus-Hernandez, Ian R. Mackenzie, Adrian Waite, Nigel Williams, Huw R. Morris, Javier Simón-Sánchez, John C. van Swieten, Peter Heutink, Gabriella Restagno, Gabriele Mora, Karen E. Morrison, Pamela J. Shaw, Pamela Sara Rollinson, Ammar Al-Chalabi, Rosa Rademakers, Stuart Pickering-Brown, Richard W. Orrell, Michael A. Nalls, John Hardy
Neuron. 2011 Oct 20;72(2):257-68 A Hexanucleotide Repeat Expansion in C9ORF72 Is the Cause of Chromosome 9p21- Linked ALS-FTD. Renton AE, Majounie E, Waite A, Simòn-Sánchez J, Rollinson S, Gibbs JR, Schymick JC, Laaksovirta H, van Swieten JC, Myllykangas L, Kalimo H, Paetau A, Abramzon Y, Remes AM, Kaganovich A, Scholz SW, Duckworth J, Ding J, Harmer DW, Hernandez DG, Johnson JO, Mok K, Ryten M, Trabuzi D, Guerreiro RJ, Orrell RW, Neal J, Murray A, Pearson J, Jansen IE, Sondervan D, Seelaar H, Blake D, Young K, Halliwell N, Callister JB, Toulson G, Richardson A, Gerhard A, Snowden J, Mann D, Neary D, Nalls MA, Peuralinna T, Jansson L, Isoviita VM, Kaivorinne AL, Hölttä-Vuori M, Ikonen E, Sulkava R, Benatar M, Wuu J, Chiò A, Restagno G, Borghero G, Sabatelli M; The ITALSGEN Consortium, Heckerman D, Rogaeva E, Zinman L, Rothstein JD, Sendtner M, Drepper C, Eichler EE, Alkan C, Abdullaev Z, Pack SD, Dutra A, Pak E, Hardy J, Singleton A, Williams NM, Heutink P, Pickering-Brown S, Morris HR, Tienari PJ, Traynor BJ.
Koko genomin kattava tutkimus 442 ALS-potilasta - 1994-2008 - ALS-poliklinikka, Meilahden sairaala - myös muista sairaanhoitopiireistä - merkittävä osa potilaista rekrytoitu Lihastautiliiton tilaisuuksista! 521 suomalaista kontrollipotilasta 977 potilasta ja kontrollia USA, Saksa, Italia 300 kontrollia Aasiasta ja Afrikasta
Koko genomin kattava tutkimus
Chromosome 9p ALS-FTD locus Chromosome 9p21 locus accounts for a sizeable proportion of ALS-FTD cases
Koko genomin kattava tutkimus kromosomi 9:stä löytyi tärkeä ALS-tautiin kytkeytyvä tekijä kantajilla 20 kertainen riski sairastua ALS:iin samalle alueelle paikallistui otsa-ohimolohkodementiaan kytkeytyvä tekijä alueella on kolme geeniä, joista jatkotutkimuksiin eteni C9orf72
Mikä on C9orf72? geenissä on toistojaksoja [ GGGGCC-] terveillä 3-20 ALS-tautiin sairastuneilla 100-1600 geenin tuottaman proteiinin toiminta toistaiseksi tuntematon
Tarpeettomat toistojaksot sotkevat solun aineenvaihdunnan
Major role of c9orf72 and SOD1*D90A in Finnish ALS Family history+ Family history- All ALS Controls* (n=93) (n=312) (n=402) (n=478) C9orf72(ggggcc) n 46% 21% 28% 0.4 % SOD1*90A/A 29% 4.2% 10% 0.2% C9orf72 or SOD1 75% 25% 38% 0.6% 100% 75% 50% 25%
GGGGCC-toistojakson merkitys kaksi kertaa niin yleinen kuin yleisimmät tähän asti tunnetut ALS-SOD1-mutaatiot yli kolme kertaa yleisempi kuin kaikki muut tähän asti tunnetut ALS-mutaatiot yhteensä löytyy myös frontotemporaalista dementiaa (FTD) sairastavilta tautimekanismina RNA:n sakkautuminen
In-situ hybridisaatio ALS-50 ihon fibroblasteissa: RNA-koetin (GGGGCC) 3 Probe (GGGGCC) 3 Tumavärjäys (GGGGCC) 3 + Tumavärjäys RNA-inkluusioita tumassa
Toksinen non-coding RNA muissa taudeissa Dystrofia myotonica-1 (CTG-repeat) Dystrofia myotonica-2 (CCTG-repeat) Fragile-X (CGG-repeat) SCA31 (TGGAA-repeat) SCA36 (GGCCTG-repeat)
Onko tässä hoidon mahdollisuus? Kyllä! Myotonisen dystrofian hoitokokeiluissa ollaan alkua pidemmällä mekanismi samantyyppinen Geenitesti kehitteillä Tampereella (prof. Bjarne Udd)
Tutkimusryhmä NIH, Bethesda, USA Bryan J. Traynor Alan Renton Jennifer Schymick Svetlana Pack Sonja Scholz Raphael Gibbs Michael Nalls Microsoft Research, L.A., USA David Heckerman Helsinki Oulu Hannu Laaksovirta Anne Remes Pentti Tienari Anna-Lotta Kaivorinne Terhi Peuralinna Lilja Jansson Maarit Hölttä-Vuori Kuopio Elina Ikonen Raimo Sulkava Liisa Myllykangas Anders Paetau Hannu Kalimo HUS Funding Microsoft Research American ALS Association NIH Finnish Academy Duodecim