Epigeneettinen säätely ja genomin leimautuminen. Tiina Immonen Medicum, Biokemia ja kehitysbiologia

Transkriptio

1 Epigeneettinen säätely ja genomin leimautuminen Tiina Immonen Medicum, Biokemia ja kehitysbiologia

2 Epigenetic inheritance: A heritable alteration in a cell s or organism s phenotype that does not result from changes in the nucleotide sequence of DNA. Alberts et al., Molecular biology of the Cell, 6th ed. p. 41

3 EPIGENEETTINEN SÄÄTELY: SOLUJEN ERILAISTUMISEN PERUSTA Yksilönkehityksen aikana syntyy erilaisia solutyyppejä, joilla on sama perimä mutta erilainen rakenne ja toiminta Erilaistuneessa solussa ilmentyy yleensä geeniä (< 50 % kaikista) Geenin molemmat alleelit hiljentyvät Nk. ylläpitogeenit (housekeeping genes) ilmentyvät kaikissa soluissa (Duodecim Terveyskirjasto)

4 1. Metylaatio ja histonimuokkaukset

5 2. Liukoisten molekyylien välittämät mekanismit

6 DNA:n metylaatio: geenien ilmentymisen esto Erityisesti geenien 5 -alueen metyloituminen (CG-parien sytosiinit) estää geenien ilmentymistä. Selkärankaisilla eri geenien ilmentymisessä voi olla miljoonakertainen ero. Geenien hiljentäminen on solujen erilaistumisen perusta: kaikilla yksilön soluilla on sama perimä, erot perustuvat geenien erilaiseen ilmentymiseen Figure 7-86c Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

7 Ylläpitometylaasit kopioivat CG-parien sytosiinin metylaation replikaation jälkeen uuteen juosteeseen CG-pari on palindromi vastinjuosteessa sama sekvenssi ja metylaatio aina samassa kohdassa molemmissa juosteissa Figure 7-80 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

8 Histonien modifikaatiot ja DNA:n metylaato myötävaikuttavat yhdessä heterokromatiinin muodostumiseen Figure 7-81 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

9 X-kromosomin inaktivaatio: erikoistapaus kromatiinirakenteen muokkauksesta

10 Nisäkäsnaarailla vain toinen X-kromosomi ilmentyy: annoskorjaus X-kromosomissa on runsaasti geenejä joilla ei ole vastinetta Y- kromosomissa Ilman hiljentämistä naisella olisi kaksinkertainen määrä X- kromosomin geenituotteita Toisen kromosomin X-inaktivaatiokeskus XIC tuottaa lncrna:ta (Xist), joka leviää koko kromosomin pituudelle ja ohjaa sen muuntumista heterokromatiiniksi. N. 10 % hiljentyvän kromosomin n geenistä säilyy kuitenkin aktiivisina

11 Nisäkäsnaaraat ovat X-kromosomin suhteen mosaiikkeja Varhaisesssa alkiossa (muutama sata solua) hiljentyvän X-kromosomin valinta tapahtuu kussakin solussa sattumanvaraisesti, muista riippumatta Tämän jälkeen hiljennetty kromosomi (X p tai X m ) säilyy samana kaikissa tytärsoluissa -> solukloonit. Tämä voi vaikuttaa X- kromosomaalisesti periytyvien sairauksien ilmentymiseen (tai kissan turkin väriin). Figure 7-89 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

12 Erikoistapaus DNA:n metyloitumisesta: GENEETTINEN LEIMAUTUMINEN

13 Geneettinen leimautuminen (imprinting) Joidenkin geenien ilmentyminen yksilössä riippuu siitä, ovatko ne peräisin siittiöstä vai munasolusta = geneettinen leimautuminen Vain joko paternaalinen tai maternaalinen alleeli ilmentyy, toinen hiljentyy Vrt. Solujen erilaistumiseen liittyvässä geenien hiljentymisessä molemmat alleelit hiljentyvät Koskee ihmisellä n. 300 geeniä

14 Sama genotyyppi, eri fenotyyppi Genotyyppi A1A2 ÄITI ISÄ Genotyyppi A1A2 A1 A2 A2 A1 Munasolut Siittiöt Genotyyppi A1A2 Fenotyyppi A1 Genotyyppi A1A2 Fenotyyppi A2 Vanhemmat ja molemmat jälkeläiset geenin suhteen heterotsygootteja (A1A2). Jälkeläisillä ilmenee maternaalinen alleeli toisella A1, toisella A2.

15 Yksilön kehitykseen tarvitaan kromosomeja sekä isältä että äidiltä Paternaalinen kromosomi ilmentää insuliinin kaltaista kasvutekijä 2:ta (Igf2) mutta ei sen reseptoria Maternaalinen kromosomi ilmentää Igf-2 reseptoria mutta ei Igf-2 kasvutekijää Jotta kasvutekijä vaikuttaa, tarvitaan kromosomi sekä isän että äidin puolelta.

16 Leimautuminen voi säädellä sitä missä geeni ilmentyy Paternaalinen Grb10 alleeli ilmentyy aivoissa, maternaalinen laajasti muualla elimistössä Mutaatio maternaalisessa Grb10 alleelissa johtaa insuliinisignaloinnin häiriöön Mutaatio paternaalisessa Grb10-alleelissa johtaa sosiaaliseen dominanssiin? normaali Grb10 p - BioEssays Volume 33, Issue 9, pages , 1 AUG 2011 DOI: /bies

17 Geneettisen leimautumisen sukupolvikierto zygootti Ylläpito Blastokysta Ylläpito Alkio Alkionkehityksen aikana sukusolujen esiasteissa genomista pyyhitään vanhemmilta periytyneet leimautumiskuviot Kypsät sukusolut Tulkinta Sukusoluissa tilalle luodaan uudet sukupuolen mukaiset leimautumiskuviot: siittiöissä paternaalinen, munasoluissa maternaalinen leimautuminen Määräytyminen Pyyhintä Hedelmöittymisen jälkeen kuviot säilyvät uuden yksilön koko elinajan Primordiaaliset sukusolut

18 Miten epigeneettinen informaatio välittyy jälkeläisille?

19 Metylaatioon perustuva epigeneettinen säätely nollataan kerran sukupolvessa Solujen erilaistumista säätelevä metylaatio puretaan alkionkehityksen varhaisvaiheessa (koska zygoo Geneettiseen leimautumiseen liittyvät maternaaliset ja paternaaliset muodostetaan uudestaan kehittyvissä sukusoluissa Erilaistumiseen liittyvä metylaatio Sébastien A. Smallwood, Gavin Kelsey Trends in Genetics Volume 28, Issue

20 Epigeneettisen informaation periytyminen RNA-molekyylien välityksellä Esim. ravitsemuksen ja stressin aiheuttamat epigeneettiset ominaisuudet voivat periytyä jälkeläisille isältä Siittiöissä runsaasti eikoodaavia pieniä RNAmolekyylejä (mirna, tsrna) jotka voivat siirtää epigeneettistä informaatiota sukupolvelta toiselle Nat Rev Genet Dec; 17(12):