Voiko liikunta hidastaa biologista ikääntymistä? Elina Sillanpää LitT, Gerontologan dosentti, tutkijatohtori Gerontologian tutkimuskeskus Liikuntatieteellinen tiedekunta Jyväskylän yliopisto
Sisältö Fyysinen aktiivisuus Biologinen ikääntyminen Toimintakyky
Biologiset kellot Ehdotetut kriteerit hyvälle ikääntymisen biomarkkerille (The American Federation of Aging Research) 1. Ennustaa ikääntymisen etenemistä tarkemmin kuin kronologinen ikä 2. Mittaa ilmiötä ikääntymisen taustalla, ei esimerkiksi sairauksia 3. Mahdollistaa toistomittaukset, käytännöllisyys 4. Toimii sekä koe-eläimillä että ihmisillä Ehdotetuista ihmisen biologista ikääntymistä kuvaavista markkereista kaksi lupaavinta ovat telomeerien pituus ja DNA:n metyloitumiseen perustuva epigeneettinen kello
Telomeeri sana tulee Kreikasta; telos eli loppu ja osa eli meros Telomeeri Solu Kromosomi Telomeeri hatut sijaitsevat kromosomien päissä. Ne sisältävät uniikin DNA sekvenssin, joka toistuu monta kertaa peräkkäin. Telomeeri DNA sekvenssi vaihtelee hieman lajien välillä. Tässä kuvassa Tetrahymena. Muokattu lähteestä: http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2009/bild_press_eng.pdf
Kromosomien lyheneminen Kromosomien päässä olevat telomeerit suojaavat toiminnallista DNA:ta ja mahdollistavat sen täydellisen kopioitumisen uuteen soluun Kun telomeerit solunjakautumisten myötä lyhenevät tiettyyn rajaan, kromosomin DNA vaurioituu Perintöaineksen vaurioituminen johtaa solun toiminnan heikkenemiseen ja lopulta solukuolemaan Telomeerien lyheneminen toimii solun biologisena kellona Aubert G, Lansdorp P M Physiol Rev 2008;88:557-579
Telomeeripituus selittyy 70%:sti geneettisillä tekijöillä Äidin telomeeripituuden yhteys jälkeläisen telomeeripituuteen oli suurempi (r=0.42) kuin isän (r=0.33) Isän ikä oli yhteydessä jälkeläisen telomeeripituuteen Puolisoiden telomeeripituudet olivat sitä samankaltaisempia mitä vanhempia puolisoita tutkittiin
Telomeerien pituuden muutokseen vaikuttavia tekijöitä Fysiologiset tekijät Lyhenemistä nopeuttavat Ikä Sukupuoli (miehillä lyhyemmät telomeerit) Oksidatiivinen stressi Lyhenemistä hidastavat Geenit Telomeraasi Antioksidantit Ympäristö ja elintavat Lyhenemistä nopeuttavat Ultravioletti- ja kosminen säteily Tupakointi Ylipaino ja insuliiniresistenssi Psyykkinen stressi Telomeraasin estäjät (eräät kokeelliset syöpälääkkeet) Lyhenemistä hidastavat Ravinnon antioksidantit (esim. C- ja E-vitamiini) Eräät lääkkeet (soluviljelmässä estrogeeni ja statiinit) http://www.terveyskirjasto.fi/xmedia/duo/duo96699.pdf
Telomeerit ja kuolleisuus Association between telomere length in blood and mortality in people aged 60 years or older Richard M Cawthon, Ken R Smith, Elizabeth O'Brien, Anna Sivatchenko, Richard A Kerber Pidemmät telomeerit ovat yhteydessä pienempään kuolemanriskiin Lyhyet telomeerit lisäsivät riskiä kuolla sydän- ja verisuotauteihin sekä infektioihin Figure Association of telomere length in blood DNA after age 60 (left) and in individuals aged 60 74 years and 75 years or older (right) with subsequent survival. The Lancet, Volume 361, Issue 9355, 2003, 393 395 http://dx.doi.org/10.1016/s0140-6736(03)12384-7
Epigeneettinen kello Epigenetiikka= geenien ilmentymisen säätelymekanismit Epigeneettisistä mekanismeista tunnetaan parhaiten DNA:n metylaatio eli metyyliryhmien (CH 3 ) liittyminen sytosiiniemäksiin Steve Horvath julkaisi 2013 (Genome Biol) artikkelin, jossa hän esitteli algoritmin, jolla ihmisen ikä voidaan arvioida 353 spesifin DNA-kohdan metylaation avulla Epigeneettinen ikä voidaan tällä menetelmällä määrittää eri kudoksista age acceleration eli epigeneettinen ikääntymisnopeus kuvaa eroa kronologisen iän ja DNA metylaatioiän välillä https://labs.genetics.ucla.edu/horvath/dnamage/
Epigeneettinen kello DNA metylaatioikä (epigeneettinen ikä) Korreloi voimakkaasti kronologisen iän kanssa (r=0.97) on alhainen verrattuna kronologiseen ikään poikkeuksellisen pitkäikäisillä ihmisillä Marioni Genome Biol 2015 Poikkeuksellisen pitkäikäisillä ihmisillä pikkuaivot ikääntyvät hitaammin kuin muut kehon osat Horvath Aging 2015 Christiansen 2016 Aging Cell
Epigeneettinen ikääntymisnopeus ennustaa kuoleman riskiä Marioni Genome Biology 2015
HIDASTAAKO LIIKUNTA BIOLOGISTA IKÄÄNTYMISTÄ?
Telomeerit ja fyysinen aktiivisuus Relative leucocyte telomere length 1.30 1.20 1.10 1.00 0.90 0.80 0.70 0.60 0.50 Proportion of short telomeres (%) 60 50 40 30 20 10 0 0.99 0.91 0.93 0.87 0.87 0.83 1 2 3 4 5 6 Leisure time physical activity group in year 2000 52 33 32 36 25 14 1 2 3 4 5 6 Leisure time physical activity group in year 2000 FYYSISEN AKTIIVISUUDEN LUOKAT 1. en liiku kuin pakollisen määrän 2. kevyttä kävelyä ja ulkoilua 1-2 krt/vk 3. kevyttä kävelyä ja ulkoilua useita kertoja viikossa 4. 1-2 krt/vk hikiliikuntaa 5. useita kertoja viikossa hikiliikuntaa 6. kuntoliikuntaa, jossa hikoilee voimakkaasti useita krt/ vk Sillanpää et al. 2016 AGE 38(2):34
37 tutkimusta, yli 41 tuhatta koehenkilöä 20 ei yhteyttä, 15 positiivinen yhteys, 2 U-korrelaatio pääasiassa poikkileikkausasetelmia
Aktiivisilla kaksosilla on pidemmät telomeerit (15 MZ ja 52 DZ paria) Ero telomeerien pituudessa vastasi noin 10:tä ikävuotta
Lara et al. BMC Medicine 2015 13:222 DOI: 10.1186/s12916-015-0470-9 Ikääntymisen biomarkkerit
Telomeerit ja toimintakyky 386 suomalaista kaksossiskoa (FITSA) 6min kävelytesti 117 korealaista naista Korrelaatio kävelynopeuden ja telomeerin välillä r=0.38 p<0.001 Kävelynopeus mitattu 6 metrin matkalta Sillanpää et al. 2016 AGE 38(2):34
Suurempi epigeneettinen ikääntymisnopeus oli yhteydessä heikompaan käden puristusvoimaan, keuhkojen toimintakykyyn ja kävelynopeuteen Epigeneettinen ikääntymisnopeus ei ennustanut muutosta 6 vuoden seurannassa
Kudosspesifisyys
Epigeneettinen ikääntyminen on kiihtynyt maksassa lihavilla ihmisillä Steve Horvath et al. PNAS 2014;111:15538-15543 2014 by National Academy of Sciences
Leukosyyttien telomeerit ja kehon koostumus 1.4 1.4 Leukocyte telomere length 1.2 1 0.8 0.6 Leukocyte telomere length 1.2 1 0.8 0.6 10 20 30 40 50 60 20 40 60 80 Percentage of body fat (%) Relative proportion of fat within thigh (%) Pidemmät leukosyyttien telomeerit olivat yhteydessä pienempään kehon rasvapitoisuuteen sekä suhteellisen rasvan määrän reidessä, lihaksen sisäiseen rasvaan ja ihonalaisen rasvan määrään Leukosyyttien telomeeripituus ei ollut yhteydessä rasvattoman massan määrään eikä lihaksen poikkipinta-alaan Sillanpää, Niskanen et al. 2017 Twin research and human genetics
Lihassolujen telomeerit ja kehon koostumus Muscle telomere length (kbp) 8 7 6 5 4 35 40 45 50 55 Muscle telomere length (kbp) 8 7 6 5 4 70 80 90 100 110 120 Total body fat free mass (kg) Thigh muscle area (cm 2 ) Pidemmät lihasolujen (lyhyet) telomeerit olivat yhteydessä suurempaan rasvattoman massan määrään ja suurempaan reisilihaksen poikkipinta-alaan Lihaksen telomeereillä ei ollut yhteyttä kehon rasvan määrän koko kehon tasolla eikä reidessä Sillanpää, Niskanen et al. 2017 Twin research and human genetics
Kausaalisuus?
Telomeerit ja fyysinen aktiivisuus Ennustaako telomeeripituus kävelynopeuden tai fyysisen aktiivisuuden muutosta 3- ja 11-vuoden seurannan aikana? Sekoittavat tekijät: ikä, kuolleisuus, puuttuva tieto Table 4. Relative leukocyte telomere length predicting physical functioning at 3- and 11-year follow-ups in a linear model adjusted for age and dependency owing to a longitudinal design nested within twin pairs. Total Mz Dz Group comparison MZ vs. DZ Outcome Est. SE p Est. SE p Est. SE p Est. SE p 6 min walking MAR 0.04 0.04 0.300 0.12 0.06 0.040-0.02 0.05 0.710-0.14 0.08 0.071 distance MNAR 0.14 0.07 0.060 0.24 0.11 0.031 0.11 0.07 0.136-0.13 0.12 0.257 Physical activity MAR 0.03 0.04 0.410 0.04 0.07 0.554 0.03 0.05 0.562-0.01 0.08 0.869 MNAR 0.19 0.06 0.001 0.25 0.09 0.004 0.13 0.07 0.055-0.12 0.10 0.227 MZ, monozygotic; DZ, dizygotic; SE, standard error; MAR, missing at random, MNAR, missing not at random. 6min walking distance divided by 100 for analysis; the age-adjusted unit of measurement is meters per 3.6 seconds. Sillanpää et al. 2016 AGE 38(2):34
Telomeerit ja kognitio 12 eurooppalaista kohorttia, n=17 052, ikä ka 59 SD 9v Pidemmät telomeerit olivat yhteydessä parempaan muistiin ja nopeampiin tiedonkäsittelytoimintoihin Mendelian randomization analyysilla vahvistettiin, että yhteys on kausaalinen Digit symbol substitution test (DSST, prosessointinopeus) Mini-mental state exam (MMSE, muisti ja tiedonkäsittely STROOP-testi (toiminnanohjaus) Hägg S et al. 2017 Translational psychiatry
Monitasointerventio oli vaikuttava erityisesti riskihenkilöillä (lyhyet telomeerit) Interventiovaikutus näkyi prosessointinopeudessa ja toiminnan ohjauksessa
Tutkimusryhmä Gerontologian tutkimuskeskus, Liikuntatieteellinen tiedekunta, Jyväskylän yliopisto Elina Sillanpää, LitT, Tutkijatohtori Sarianna Sipilä, FT, Professori (Liikuntagerontologia) Taina Rantanen, LitT, Professori (Gerontologia ja kansanterveys) Timo Törmäkangas, FT (tilastotiede), Tutkijatohtori Suomen molekyylilääketieteen instituutti (FIMM), Kansanterveystieteen laitos, Helsingin yliopisto Jaakko Kaprio, LKT, FT Akatemiaprofessori (Geneettinen Epidemiologia) Miina Ollikainen, FT, Akatemiatutkija (Epigenetiikka) Elina.sillanpaa@jyu.fi www.gerec.fi @ElinaSillanpaa @Gerec_fi