L1: RESISTENSSI JA INTEGROIVA AINEENVAIHDUNTA PAINOINDEKSI = paino / pituus 2 112.213 Biomedicum Helsinki Anna Kotronen, dosentti Helsingin yliopisto ja Terveyden ja hyvinvoinnin laitos Normaali painoindeksi <25 17 cm, alle 73 kg Ylipaino 25-3 17 cm, 73-87 kg Lihavuus >3 17 cm, yli 87 kg The evolution of mankind... 8 Lihavuus insuliiniresistenssi Our problem began in the Paleolithic era Insuliiniresistenssi 6 4 2 We inherited their appetites By courtesy of JP Despres 15 3 45 6 Painoindeksi (kg/m 2 ) Miksi kaikki lihavat eivät ole insuliiniresistentteja? Miksi jotkut normaalipainoiset ovat insuliiniresistentteja? EGIR database Insuliiniresistenssi Insuliinin vaikutus heikkenee Maksassa Lihaksessa rasvakudoksessa Insuliini vaikuttaa lihaskudoksessa Verensokeri Verisuoni
Lihaksen insuliiniresistenssi Insuliini estää maksan sokerin tuottoa Normaali tilanne Normaali veren sokeripitoisuus Insuliinin toiminta heikentynyt= RESISTENSSI Verensokeri Verensokeri Insuliini Verisuoni Glukoosi Insuliini Insuliini estää rasvojen eritystä maksasta Normaali tilanne Normaalit veren rasva-arvot Insuliiniresistenssi rasvakudoksessa Insuliinin toiminta heikentynyt = RESISTENSSI Vapaat rasvahapot = free fatty acids Triglyseridit HDL (hyvä) -kolesteroli Insuliini helpottaa rasvahappojen kuljetusta rasvakudokseen aterian jälkeen RASVAA LPL Rasvat LPL = liporoteiinilipaasi RASVAA RESISTENSSI
MAKROFAGEJA VÄLITTÄJÄ AINEITA Eli insuliiniresistenssi merkitsee että... TULEHDUS- VÄLITTÄJÄAINEITA RASVAA Verensokeri Insuliinipitoisuus Vapaat rasvahapot Triglyseridit Hyvä HDL kolesteroli Insuliiniherkkyyden mittaaminen Klämppi-menetelmällä Miten insuliiniresistenssia mitataan? Insuliini 2% Glukoosi glucose Aika (min) 6 12 Verinäytteet Insuliiniresistenssin markkereita Mitkä ovat insuliiniresistenssin merkkiaineita (markkereita)? Paastoinsuliini HOMA-indeksi = paastoinsuliini * paastoglukoosi / 22.5 Metabolinen oireyhtymä
Metabolinen oireyhtymä = insuliiniresistenssioireyhtymä Vähintään kolme seuraavista kriteereistä täyttyvät: Omenalihavuus (vyötärö 94 cm miehillä, 8 cm naisilla) Veren paastoglukoosi 5.6 Triglyseridit 7 tai lääkitys tai lääkitys HDL kolesteroli < (miehet) tai < 3 (naiset) Verenpaine 13 (systolinen) tai 85 (diastolinen) tai lääkitys Metabolinen oireyhtymä = insuliiniresistenssioireyhtymä Vähintään kolme seuraavista kriteereistä täyttyvät: Omenalihavuus (vyötärö 94 cm miehillä, 8 cm naisilla) Diabeteksen riski 2-5 kertainen Veren paastoglukoosi 5.6 tai lääkitys Triglyseridit 7 tai lääkitys Sydän- HDL kolesteroli ja verisuonitautien < (miehet) riski 2-5 tai < -kertainen 3 (naiset) Verenpaine 13 (systolinen) tai 85 (diastolinen) tai lääkitys IDF/ NHLBI/ AHA/ WHF/ IAS/ IASO kriteerit 2 IDF/ NHLBI/ AHA/ WHF/ IAS/ IASO kriteerit 2 DIABETEKSEN DIAGNOOSI PLASMAN (= SEERUMIN) GLUKOOSI OGTT Paastoglukoosi 2-t arvo Diabetes >7. >11 Tyypin 2 = aikuistyypin diabetes Määritelmä: Veren paastosokeripitoisuus 7 mmol/l TAI Sokerirasituskokeen kahden tunnin arvo >11 mmol/l Huonontunut paastoglukoosi >6.1-6.9 - Insuliinin eritys Heikentynyt glukoosin sieto - >7.8-1 Insuliinin vaikutus Verensokeri Miten tyypin 2 diabetes syntyy? Normaali IGT TYYPIN 2 DIABETES DIABETES ja SYDÄNTAUDIT Seerumin insuliinipitoisuus 7. 1 Seerumin glukoosipitoisuus 8 sokerirasituksen aikana IGT = heikentynyt glukoosin sieto Sydän- ja verisuonitaudit (CVD) ovat yleisin kuolinsyy Suomessa CVD:n riski tyypin 2 diabeetikoilla on 2-5 -kertianen Korkea sokeri on myrkkyä verisuonille
Slide III.25 Glucose Toxicity Nephropathy CH 2 OH Retinopathy Diabeteksen kliininen merkitys Diabetes H H OH O H H Neuropathy b-cell damage OH H OH OH Hepatic and skeletal muscle insulin resistance Cardiovascular disease 2-5 x riski kuolla sydän- ja verisuonitauteihin Yleisin syy munuaisten vajaatoimintaan Yleisin sokeutumisen syy työikäisten keskuudessa Yleisin syy raajaamputaatioon 8/4 6-vuotias mies Kohonneet maksa-arvot suomalaisessa väestössä Kolesterolit olleet aikaisemmin koholla, ei muita perussairauksia Lääkitys: Simvastatiini 2 mg, käyttänyt jo 1 vuotta Lab: o Perusverenkuva OK o Nestetasapaino OK Kokonaiskolesteroli 4.8 (OK) HDL Kolesteroli 2 (>) LDL Kolesteroli 2.3 (OK) Triglyseridit 2.4 (<7) Paastoglukoosi 6.5 (4-6) Maksaentsyymi ALAT 8 (1-7) Maksaentsyymi ASAT 48 (15-45) Normaalit maksa-arvot 72% Kohonneet maksaarvot 28% Ei alko: Naiset max. 6 annosta/vko Miehet max. 12 annosta/vko Ei alko 75% Alko 25% Dehkon 2D hanke, THL 28 6-vuotias mies Metabolinen oireyhtymä + Rasvamaksa + BMI: 28 Mitä tapahtuu kun tämä potilas ryhtyy lihomaan?
Supersize Me -tutkimus 16 ylipainoista miestä ja naista (BMI 27-32, paino 8-11 kg) +1 ylimääräistä kcal/pvä 3 viikon ajan Karkkia, mehua, energiajuomia 14 paino nousi keskimäärin 8 kg 13 (6% kehon painosta) 12 11 1 9 Maksan rasva% +27% { p<.1 8 7 Yht. 1 ylimääräistä kcal/päivä 6 Ennen Jälkeen 6-vuotias mies Pizza-tutkimus Metabolinen oireyhtymä + Rasvamaksa + BMI: 28 Runsasrasvainen ruokavalio (56%) Vähärasvainen ruokavalio (16%) Mitä tapahtuu kun tämä potilas ryhtyy syömään paljon rasvaa? Vähärasvainen Salineruokavalio (16%) Runsasrasvainen ruokavalio (56%) 1 2 3 4 AIKA (viikkoja) Maksan rasvapitoisuus ja insuliiniresistenssin markkerit Pizza-tutkimus: tulokset 6-vuotias mies Muutos (%) 5 25-25 -5 Maksan rasva% High Fat Diet +35% Low Fat Diet p=.42-21% Muutos (%) 4 2-2 -4 Paastoinsuliini +32% p=.5-2% Metabolinen oireyhtymä + Rasvamaksa + BMI: 28 Mitä tapahtuu kun tämä potilas ryhtyy laihduttamaan?
NutriMet-tutkimus 6-vuotias mies 19 ylipainoista miestä ja naista (BMI 27-32, paino 8-11 kg) -1 kcal/pvä 6 päivän ajan Paljon proteiinia, vähän hiilihydraatteja paino putosi keskimäärin 3.5 kg (4% kehon painosta) 14 13 12 11 1 9 8 7 Maksan rasva% { -3% p<.1 Metabolinen oireyhtymä + Rasvamaksa + BMI: 28 Mitä pitäisi tehdä kun tämä potilas tulee terveyskeskukseen vastaanotolle? 6 Ennen Jälkeen Terveyskeskuksessa annettu elämäntapaneuvonta pienentää diabeteksen riskiä Rasvaa 25 Tyypin 2 diabeteksen ilmaantuvuus %/vuosi 2 15 1 5 Paino: laski väh. 5% 2.5-4.9% pysyi samana nousi väh. 2.5% Diabeteksen riski pienenee 74% Diabeteksen riski pienenee 26% Diabeteksen riski suurenee 25% Dehkon 2D hanke, THL Oikea paikka: ihonalainen rasvakudos BMI (painoindeksi) ja maksan rasvaprosentti Ei-alkoholiperäinen rasvamaksa BMI kg/m 2 45 3 15 Miehet: r=.52, p<.1 Naiset: r=.54, p<.1 Yleisin lievästi kohonneiden maksa-arvojen syy Esiintyy väestössä 2-35%:lla Määritelmä: Maksan rasva yli 5% (magneettitutkimus) Enintään 2 3 annosta alkoholia päivässä Ei muuta maksasairautta.1 1 5 1 1 Maksan rasva (%) (magneettitutkimus) Vahvasti yhteydessä metaboliseen oireyhtymään, tyypin 2 diabetekseen ja lihavuuteen
Miten maksa rasvoittuu? Insuliini ja rasvakudos Seerumin rasvahapot viitealueilla Postic C et al, J Clin Investigation,118:829-838, 28 = free fatty acids Rasvakudoksen insuliiniresistenssi Rasvamaksa ja rasvakudoksen insuliiniresistenssi = free fatty acids Seerumin vapaat rasvahapot () Serum (µmol/l) 7 6 5 4 3 2 1 ** * Rasvamaksa- Rasvamaksa + *** ** ** Independent of BMI 12 18 24 3 36 min *p<.5 **p<.1 Insuliini-infuusio ***p<.1 = vapaat rasvahapot Kotronen A et al, Diabetologia,51:13-138, 28 Miten maksa rasvoittuu? Maksan lipidioksidaatio CO 2 6% 4% β-oxidaatio Ketoniaineet β-hydroksibutyraatti (β-ohb) 2. Postic C et al, J Clin Investigation, 118:829-838, 28 Crynan L et al, Biochem J, 317:791-795, 1996, Sidossis LS et al, Am J Physiol, 276:E427-234, 19
Seerumin β-ohb ja maksan rasva Miten maksa rasvoittuu? Serum β-ohb (µmol/l) 2 15 1 5 Rasvamaksa- Rasvamaksa+ 12 18 24 3 min 3. Insuliini-infuusio 2. Kotronen et al, submitted Postic C et al, J Clin Investigation, 118:829-838, 28 Maksan de novo lipogeneesi = rasvahappojen uudelleenmuodostus De novo lipogeneesi ja maksan rasvoittuminen Vety, H Hiili, C Happi, O Fatty acid synthase C 16 H 32 O 2 16: rasvahappo = palmitaatti Maksan de novo lipogeneesi tuottaa tyydyttyneitä rasvahappoja % 25 2 15 1 5 aamiainen Rasvamaksa - 6 am 7 am 8 am 9 am 1 am 11 am 12 am % 25 2 15 1 5 aamiainen Rasvamaksa + 6 am 7 am 8 am 9 am 1 am 11 am 12 am Nelson and Cox: Lehninger principles of Biochemistry, 4th edition; Aarsland A et al, J Lipid Res 39: 128-6, 1998 Donnelly KL et al, J Clin Invest 115: 1343-51, 25, Timlin MT et al, Am J Clin Nutr 81:35-42, 25 Miten maksa rasvoittuu? Rasvojen eritys maksasta ja maksan rasvoittuminen 3. 4. Maksa erittää triglyserideja lipoproteiineissa 2. Postic C et al, J Clin Investigation, 118:829-838, 28 = triglyseridi = very low-density lipoprotein Aarsland A et al, J Lipid Res, 39:128-1286, 1998; Donnelly KL et al, J Clin Invest 115: 1343-51, 25 Adiels M et al, Diabetologia, 49:755-765, 26
Miten maksa rasvoittuu? Keramidit ja diasyyliglyserolit maksan insuliiniresistenssin aiheuttajat? Vapaat rasvahapot 4. Asyyli CoA:t Asyyli-CoA:t Maksasolu 3. 5. Keramidit Lipogeneesi PKCε DAG 2. Postic C et al, J Clin Investigation, 118:829-838, 28 PKC = proteiini kinaasi C DAG = diasyyliglyseroli = triglyseridit Insuliiniresistenssi Summers SA, Progress in Lipid Research 45: 42-72, 26; Kim JK et al, J Clin Invest 114:823-827, 2 Diasyyliglyserolit ja keramidit ihmisten maksassa Maksan rasva%, diasyyliglyserolit ja keramidit Diasyyliglyserolit Keramidit nmol/mg nmol/mg.3 *.7.6.2.5.4.3.1.2.1.. Rasvamaksa - Rasvamaksa + Rasvamaksa - Rasvamaksa + *p<.5 nmol/mg.15.125.1.75.5.25. Diasyyliglyserolit 2 4 6 8 Maksan rasva (%) r=.62 p=.97 Keramidit nmol/mg.15.125.1.75.5 2 4 6 8 Maksan rasva (%) Kotronen et al, submitted Kotronen et al, submitted Yhteenveto Hyvää joulua! Lisääntynyt rasvakudoksen insuliiniresistenssi :n eritys 4. lisääntynyt Lisääntynyt 5. lipogeneesi 3. Rasvahappojen oksidaatio normaali 2. Diasyyliglyserolit voivat aiheuttaa insuliiniresistenssiä maksassa Postic C et al, J Clin Investigation, 118:829-838, 28