Ravinnon merkitys tyypin 1 diabeteksen kehittymisessä enemmän kysymyksiä kuin vastauksia

Katsaus tieteessä Liisa Uusitalo FT, erikoistutkija Terveyden ja hyvinvoinnin laitos, Elintavat ja osallisuus -osasto liisa.uusitalo@thl.fi Sari Niinistö ETM, erikoistutkija Terveyden ja hyvinvoinnin laitos, Elintavat ja osallisuus -osasto Suvi M. Virtanen LT, ETM, tutkimusprofessori Terveyden ja hyvinvoinnin laitos, Elintavat ja osallisuus -osasto Tampereen yliopisto, terveystieteiden yksikkö TAYS, tutkimusyksikkö Ravinnon merkitys tyypin 1 diabeteksen kehittymisessä enemmän kysymyksiä kuin vastauksia Tutkimuksissa on löydetty viitteitä lehmänmaidon käytön aloittamisiän ja käyttömäärän yhteydestä diabetesriskiin, mutta näyttö on toistaiseksi riittämätöntä ja hajanaista. Kiinteiden ruokien kuten kasvisten ja viljojen käytön varhainen aloitusikä on syntymäkohorttitutkimuksissa ollut yhteydessä lisääntyneeseen diabetesriskiin. Lasten D-vitamiinivalmisteiden käyttö on useissa tutkimuksissa ollut yhteydessä pienempään diabetesriskiin. Alustavia viitteitä on saatu myös pitkäketjuisten n-3-rasvahappojen suojaavasta yhteydestä diabeteksen kehittymiseen. Lisääntynyt pituuskasvu ja ylipaino lapsuudessa saattavat lisätä diabetesriskiä. Kirjallisuutta 1 Harjutsalo V, Sjoberg L, Tuomilehto J. Time trends in the incidence of type 1 diabetes in Finnish children: a cohort study. Lancet 2008;371:1777 82. 2 Patterson CC, Dahlquist GG, Gyurus E, Green A, Soltesz G. Incidence trends for childhood type 1 diabetes in Europe during 1989-2003 and predicted new cases 2005-20: a multicentre prospective registration study. Lancet 2009;373:2027 33. 3 Kulmala P, Savola K, Petersen JS ym. Prediction of insulin-dependent diabetes mellitus in siblings of children with diabetes. A population-based study. The Childhood Diabetes in Finland Study Group. J Clin Invest 1998;101:327 36. 4 Barrett JC, Clayton DG, Concannon P ym. Genome-wide association study and meta-analysis find that over 40 loci affect risk of type 1 diabetes. Nat Genet 2009;41:703 7. 5 Virtanen SM, Knip M. Nutritional risk predictors of beta cell autoimmunity and type 1 diabetes at a young age. Am J Clin Nutr 2003;78:1053 67. 6 Mrena S, Savola K, Kulmala P, Åkerblom HK, Knip M. Natural course of preclinical type 1 diabetes in siblings of affected children. Acta Paediatr 2003;92:1403 10. Vertaisarvioitu VV Suomi on tyypin 1 diabeteksen ilmaantuvuuden kärkimaa maailmassa. Ilmaantuvuus on viisinkertaistunut 1950-luvulta lähtien, ja vuonna 2005 tyypin 1 diabetekseen sairastui Suomessa 64/100 000 alle 15-vuotiasta (1). Taudin ilmaantuvuus on lisääntynyt nopeimmin alle 5-vuo tiailla lapsilla sekä maissa, joissa ilmaantuvuus on pieni (2). Tyypin 1 diabetes on autoimmuunitauti, jossa elimistön oma immuunipuolustusjärjestelmä tuhoaa haiman insuliinia erittävät beetasolut. Kliinisen diabeteksen puhkeamista edeltää vaihtelevan pituinen esikliininen vaihe, jonka aikana vereen ilmaantuu autovasta-aineita saarekesolujen antigeeneja kohtaan. Mitä useampi tyypin 1 diabetekseen kytkeytyvä autovasta-aine ihmisellä todetaan, sitä todennäköisemmin hänelle puhkeaa kliininen tauti (3). Perimällä on suuri vaikutus yksilön diabetesriskiin. Tunnetuimmat diabetesriskiä määrittävät geenit sijaitsevat HLA-alueella, mutta viime vuosina on tunnistettu useita muitakin diabetekseen kytkeytyviä geenilokuksia (4). Geneettisillä tekijöillä ei kuitenkaan pystytä selittämään tyypin 1 diabeteksen nopeaa yleistymistä, ilmaantuvuuden suuria eroja eri väestöissä, siirtolaisuuden ja vuodenaikojen yhteyttä ilmaantuvuuteen tai eroja identtisten kaksosten sairastuvuudessa. Nämä havainnot osoittavat, että ympäristötekijöillä on tärkeä merkitys taudin kehittymisessä. Diabetekselle altistaviksi ympäristötekijöiksi on epäilty eräitä virusinfektioita, liian vähäistä altistumista ympäristön mikrobeille varhaislapsuuden aikana, nopeutunutta kasvua ja ylipainoa sekä erilaisia ravintotekijöitä. Eläinkokeet, väestöjen väliset vertailut, tapaus-verrokki- ja seurantatutkimukset viittaavatkin siihen, että ravinnolla on osuutta tyypin 1 diabeteksen synnyssä (5). Tutkimuksen haasteet ja erityispiirteet Tyypin 1 diabeteksen etiologiaa käsittelevään ravintotutkimukseen liittyy monia haasteita ja erityispiirteitä. Ihmisen ruokavalio on monimutkainen kokonaisuus, jossa eri ravintotekijät vaikuttavat toistensa imeytymiseen ja aineenvaihduntaan. Yksilöiden väliset erot altistumisessa eri ravintotekijöille ovat usein melko pieniä. Ravintotekijän pitoisuus samassakin elintarvikkeessa voi vaihdella paljon, eikä kaikkia elintarvikkeiden sisältämiä ravintotekijöitä tunneta. Ajantasaisten elintarvikkeiden koostumustietokantojen ylläpitäminen on haastavaa ja vaatii paljon resursseja, koska elintarvikevalikoima kasvaa ja muuttuu nopeasti. Epidemiologisissa tutkimuksissa ruoankäytön mittaaminen perustuu tutkittavien ilmoittamiin tietoihin, jotka ovat alttiita monille virheille. Tyypin 1 diabetesta tutkittaessa tutkittavat ovat yleensä 923

katsaus 7 Tuomilehto J, Lounamaa R, Tuomilehto-Wolf E ym. Epidemiology of childhood diabetes mellitus in Finland--background of a nationwide study of type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus. The Childhood Diabetes in Finland (DiMe) Study Group. Diabetologia 1992;35:70 6. 8 Kupila A, Muona P, Simell T ym. Feasibility of genetic and immunological prediction of type I diabetes in a population-based birth cohort. Diabetologia 2001;44:290 7. 9 Virtanen SM, Kenward MG, Erkkola M ym. Age at introduction of new foods and advanced beta cell autoimmunity in young children with HLA-conferred susceptibility to type 1 diabetes. Diabetologia 2006;49:1512 21. 10 The Environmental Determinants of Diabetes in the Young (TEDDY) study: study design. Pediatr Diabetes 2007;8:286 98. 11 Knip M, Virtanen SM, Seppä K ym. Dietary intervention in infancy and later signs of beta-cell autoimmunity. N Engl J Med 2010;363:1900 8. 12 Gerstein HC. Cow s milk exposure and type I diabetes mellitus. A critical overview of the clinical literature. Diabetes Care 1994;17:13 9. 13 Virtanen SM, Takkinen HM, Nevalainen J ym. Early introduction of root vegetables in infancy associated with advanced ss-cell autoimmunity in young children with human leukocyte antigen-conferred susceptibility to Type 1 diabetes. Diabet Med 2011;28:965 71. 14 Verge CF, Howard NJ, Irwig L, Simpson JM, Mackerras D, Silink M. Environmental factors in childhood IDDM. A population-based, case-control study. Diabetes Care 1994;17:1381 9. 15 Virtanen SM, Hyppönen E, Läärä E ym. Cow s milk consumption, disease-associated autoantibodies and type 1 diabetes mellitus: a follow-up study in siblings of diabetic children. Childhood Diabetes in Finland Study Group. Diabet Med 1998;15:730 8. 16 Virtanen SM, Läärä E, Hyppönen E ym. Cow s milk consumption, HLA-DQB1 genotype, and type 1 diabetes: a nested case-control study of siblings of children with diabetes. Childhood diabetes in Finland study group. Diabetes 2000;49:912 7. 17 Wahlberg J, Vaarala O, Ludvigsson J. Dietary risk factors for the emergence of type 1 diabetesrelated autoantibodies in 21/2 year-old Swedish children. Br J Nutr 2006;95:603 8. 18 Virtanen SM, Nevalainen J, Kronberg-Kippilä C ym. Food consumption and advanced beta cell autoimmunity in young children with HLA-conferred susceptibility to type 1 diabetes: a nested case-control design. Am J Clin Nutr 2012;95:471 8. lapsia, jolloin joudutaan turvautumaan vanhempien ja muiden lasta hoitavien henkilöiden antamiin tietoihin. Mittaamiseen liittyvä epävarmuus korostuu lapsen kasvaessa ja itsenäistyessä. Vaikka tyypin 1 diabetes on yleisimpiä lapsuusiän kroonisia sairauksia, sen ilmaantuvuus on väestötasolla pieni. Jotta vastetapahtumien määrä saataisiin riittävän suureksi, prospektiivisiin kohorttitutkimuksiin osallistujat valitaan yleensä perinnöllisesti suurentuneen riskin perusteella eikä näitä tuloksia voi suoraan yleistää koko väestöön. Tyypin 1 diabetes kehittyy usein hitaasti, ja kliininen tauti saattaa ilmaantua jopa vuosien kuluttua altistuksesta. Prospektiivisissa tutkimuksissa käytetäänkin usein vastetapahtumana esidiabetesta, joka määritellään seerumista mitattujen diabetekseen kytkeyty vien autovasta-aineiden perusteella. Esidiabeteksen ennustearvo kliinisen taudin puhkeamiselle vaihtelee autovasta-aineiden lukumäärän mukaan. Varhainen esidiabetes (yksi todettu autovasta-aine) ei tarkoita suurta kliinisen taudin vaaraa, kun taas edennyt esidiabetes (kaksi tai useampi autovasta-ainetta) merkitsee yli 50 %:n sairastumistodennäköisyyttä seuraavien vuo sien aikana (6). Ravintotekijöiden vaikutus voi vaihdella tautiprosessin vaiheen mukaan, eivätkä samat tekijät välttämättä ole yhteydessä esidiabetekseen ja kliiniseen tautiin. Suomi on johtavia maita tyypin 1 diabeteksen riskiin liittyvien ravintotekijöiden tutkimuksessa. Lasten diabetes Suomessa (DiMe) -tutkimus käynnistyi vuonna 1986 (7), ja siihen kuuluu sekä tapaus-verrokkiaineisto että indeksitapausten sisarusten muodostama kohorttiaineisto. Tyypin 1 diabeteksen ennustaminen ja ehkäisy (DIPP) -tutkimus on syntymäkohorttitutkimus, johon on kutsuttu Oulun, Tampereen ja Turun yliopistosairaaloissa syntyneet diabetekselle geneettiset alttiit lapset (8). DIPP-projektin ravintotutkimus alkoi vuonna 1996 (9). Suomi on mukana myös kansainvälisissä TEDDY- ja TRIGR-monikeskustutkimuksissa. TEDDY on DIPP:n kaltainen syntymäkohorttitutkimus (10), ja TRIGR on interventio, jossa selvitetään, voidaanko diabetesta ehkäistä antamalla imeväisikäisille tavanomaisen äidinmaidonkorvikkeen sijasta tutkimuskorviketta, jonka proteiini on voimakkaasti hydrolysoitua. TRIGR:n esitutkimus toteutettiin Suomessa (11). Lisääkö lehmänmaito tyypin 1 diabeteksen riskiä? Tyypin 1 diabetekselle mahdollisesti altistavana ravintotekijänä on eniten tutkittu lehmänmaitoa. Imetyksen on ajateltu suojaavan diabetekselta ja lehmänmaitoa sisältävien äidinmaidonkorvikkeiden varhaisen käytön altistavan sille. Tutkimusnäyttö on kuitenkin ristiriitaista, eikä varmoja päätelmiä lehmänmaidon käytön aloitusiän yhteydestä diabetesriskiin voida tehdä. Tapaus-verrokkitutkimusten perusteella lyhyt imetys ja varhainen äidinmaidonkorvikkeiden käytön aloitusikä näyttäisivät olevan yhteydessä suurempaan tyypin 1 diabeteksen riskiin (12). Tapaus-verrokkitutkimukset ovat kuitenkin alttiita valikoitumis- ja muistamisharhalle. Useimmissa prospektiivisissa kohorttitutkimuksissa, jotka ovat näiltä osin luotettavampia, imetyksen kesto tai maitopohjaisten korvikkeiden käytön aloi tusikä eivät ole olleet yhteydessä tyypin 1 diabeteksen esiasteeseen (13). Satunnaistetussa kaksoissokkokokeessa on tutkittu lehmänmaidon eliminoimista imeväisikäisten ruokavaliosta. Tulokset viittaavat siihen, että tyypin 1 diabetekseen kytkeytyvien autovasta-aineiden ilmaantumista voidaan ehkäistä tai viivästää korvaamalla lehmänmaitopohjainen korvike pilkottuja peptidejä ja aminohappoja sisältävällä hydrolysaatilla 6 8 ensimmäisen elinkuukauden aikana (11). Maito saattaa olla diabeteksen riskitekijä myös imeväisiän jälkeen. Australialaisessa tapaus-verrokkitutkimuksessa maitoproteiinin saanti oli suorassa yhteydessä tyypin 1 diabeteksen riskiin (14). Koska maito on lasten ravitsemuksen kannalta keskeinen ruoka-aine, tutkimustulos vaatii vahvistusta erityisesti väestöpohjaisissa seuranta-aineistoissa. Niissä vältetään joitakin tapaus-verrokkitutkimuksille tyypillisiä virhelähteitä, kuten tapausten ja verrokkien väliset systemaattiset erot ravintoaltisteiden muistamisessa sekä tapausten ja verrokkien erilainen valikoituminen aineistoon. Suomalaistutkimuksessa seurattiin diabeetikkojen terveitä sisaruksia indeksisisaruksen sairastumisesta lähtien. Yli puoli litraa maitoa päivässä juoneiden sisarusten riski sairastua diabetekseen keskimäärin 10 vuoden seuranta-aikana oli kolminkertainen verrattuna vähemmän maitoa juoneiden riskiin nähden (15). Geneettisten HLA-DQB1-riskitekijöiden huomioon ottaminen nosti riskisuhteen viiteen (16). Ruotsalai- 924

tieteessä 19 Virtanen SM, Niinistö S, Nevalainen J ym. Serum fatty acids and risk of advanced beta-cell autoimmunity: a nested case-control study among children with HLA-conferred susceptibility to type I diabetes. Eur J Clin Nutr 2010;64:792 9. 20 Vaarala O. The gut as a regulator of early inflammation in type 1 diabetes. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2011;18:241 7. 21 Knip M, Virtanen SM, Åkerblom HK. Infant feeding and the risk of type 1 diabetes. Am J Clin Nutr 2010;91:1506S 13S. 22 Vaarala O, Ilonen J, Ruohtula T ym. Removal of bovine insulin from cow s milk formula and early initiation of beta-cell autoimmunity in the FINDIA Pilot Study. Arch Pediatr Adolesc Med 2012;166:608 14. 23 Luopajärvi K, Savilahti E, Virtanen SM ym. Enhanced levels of cow s milk antibodies in infancy in children who develop type 1 diabetes later in childhood. Pediatr Diabetes 2008;9:434 41. 24 Erkkola M, Kronberg-Kippilä C, Savilahti E ym. Maternal consumption of dairy products during pregnancy and lactation, and the development of cow s milk antibodies in the offspring. Acta Paediatr 2005;94:696 704. 25 Norris JM, Barriga K, Klingensmith G ym. Timing of initial cereal exposure in infancy and risk of islet autoimmunity. JAMA 2003;290:1713 20. 26 Ziegler AG, Schmid S, Huber D, Hummel M, Bonifacio E. Early infant feeding and risk of developing type 1 diabetes-associated autoantibodies. JAMA 2003;290:1721 8. 27 Zipitis CS, Akobeng AK. Vitamin D supplementation in early childhood and risk of type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Arch Dis Child 2008;93:512 7. 28 Hyppönen E, Läärä E, Reunanen A, Järvelin MR, Virtanen SM. Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. Lancet 2001;358:1500 3. 29 Simpson M, Brady H, Yin X ym. No association of vitamin D intake or 25-hydroxyvitamin D levels in childhood with risk of islet autoimmunity and type 1 diabetes: the Diabetes Autoimmunity Study in the Young (DAISY). Diabetologia 2011;54:2779 88. 30 Marjamäki L, Niinistö S, Kenward MG ym. Maternal intake of vitamin D during pregnancy and risk of advanced beta cell autoimmunity and type 1 diabetes in offspring. Diabetologia 2010;53:1599 607. 31 Miettinen ME, Reinert L, Kinnunen L ym. Serum 25-hydroxyvitamin D level during early pregnancy and type 1 diabetes risk in the offspring. Diabetologia 2012;55:1291 4. 32 Stene LC, Joner G. Use of cod liver oil during the first year of life is associated with lower risk of childhood-onset type 1 diabetes: a large, population-based, case-control study. Am J Clin Nutr 2003;78:1128 34. sessa syntymäkohortissa maidon kulutus yhden vuoden iässä oli yhteydessä suurempaan varhaisen esidiabeteksen riskiin (17). DIPP-tutkimuksessa lapsen maitovalmisteiden käyttö eri ikävaiheissa tarkasteltuna oli lievässä, mutta tilastollisesti merkitsevässä yhteydessä suurempaan edenneen esidiabeteksen riskiin (18). DIPPaineistossa on analysoitu myös lasten seerumin rasvahappopitoisuuksia. Rasvaisten maitovalmisteiden kulutusta kuvaavien rasvahappojen pitoisuudet lähellä esidiabeteksen toteamisajankohtaa mitattuina olivat lievässä yhteydessä suurempaan esidiabeteksen riskiin (19). Maidon mahdolliset vaikutusmekanismit Lisääntyvän näytön perusteella on ehdotettu, että suolisto ja suoliston immuunijärjestelmä ovat keskeisessä asemassa tyypin 1 diabeteksen kehittymisessä (20). On esitetty, että liian varhainen altistuminen maidon proteiinille saattaisi johtaa ohutsuolen limakalvon tulehdukseen, häiriintyneeseen immuunivasteeseen ja lisääntyneeseen suoliston läpäisevyyteen (21). Professori Outi Vaarala on esittänyt, että lehmänmaidon insuliinin ja ihmisen insuliinin samankaltaisuudesta johtuva immuunijärjestelmän hämääntyminen johtaisi virheelliseen risti reagointiin ja haimasolujen tulehdukseen. Tätä teoriaa tukevat tuoreen suomalaisen FIN- DIA-tutkimuksen tulokset, joissa insuliinitonta äidinmaidonkorviketta saaneilla lapsilla oli kolmen vuoden ikään mennessä pienempi esidiabetesriski kuin tavallista äidinmaidonkorviketta saaneilla (22). Myöhemmin diabetekseen sairastuvilla lapsilla havaittiin suurempi maitovasta-aineiden pitoisuus seerumissa 3 18 kuukauden iässä (23), mikä kuvastaa näiden lasten heikentynyttä maitoproteiinien sietoa. Äidin raskauden- ja imetyksenaikaisen maitoproteiinin saannin havaittiin olevan lievässä yhteydessä pienempiin seerumin maitovasta-aineiden pitoisuuksiin lapsella (24). Tämä viittaa siihen, että lapsen altistuminen maitoproteiinille äidin kautta saattaa johtaa sietokyvyn kehittymiseen, mikä ehkäisisi virheelliseen autoimmuniteettiin johtavan immuunivasteen kehittymistä. Tätä hypoteesia tutkitaan parhaillaan DIPP-aineistossa tarkastelemalla sitä, miten äidin raskauden- tai imetyksenaikainen maitotuotteiden kulutus on yhteydessä lapsen tyypin 1 diabeteksen kehittymiseen. Myös kiinteiden lisäruokien käytön aloitusiällä ja ylipainolla saattaa olla merkitystä Kohorttitutkimusten tulokset viittaavat siihen, että viljavalmisteiden ja kasvisten käytön varhainen aloittaminen on yhteydessä lisääntyneeseen tyypin 1 diabeteksen riskiin. Yhdysvaltalaisessa DAISY-tutkimuksessa varhaisen esidiabeteksen riski oli pienin, kun lapsi sai gluteenipitoisia viljoja (vehnä, ruis, ohra, kaura) tai riisiä ensimmäisen kerran 4 6 kuukauden iässä. Sekä varhaisempi että myöhäisempi aloitusikä olivat yhteydessä suurempaan varhaisen esidiabeteksen riskiin (25). Saksalaisessa BABY- DIAB-tutkimuksessa gluteenipitoisten ruokien käytön aloittaminen ennen 3 kuukauden ikää oli varhaisen esidiabeteksen riskitekijä (26). DIPP-tutkimuksessa perunan, porkkanan tai muiden juuresten käytön aloittaminen alle 4 kuukauden iässä oli yhteydessä suurentuneeseen edenneen esidiabeteksen riskiin (13). Lisääntynyt pituuskasvu lapsuuden aikana ja painon nousu imeväisiässä ovat olleet johdonmukaisesti yhteydessä suurempaan diabetesriskiin eri tutkimuksissa. Myös myöhempi ylipaino ja lihavuus saattavat olla tyypin 1 diabeteksen vaaratekijöitä. Kasvun ja ylipainon mahdollinen yhteys tyypin 1 diabeteksen kehittymiseen saattaa välittyä insuliiniresistenssin ja beetasolujen ylikuormituksen kautta (21). D-vitamiini on eniten tutkittu mikroravintoaine D-vitamiini vaikuttaa immuunijärjestelmän toimintaan, ja sen osuutta tyypin 1 diabeteksen kehittymisessä on tutkittu useissa tapaus-verrokkitutkimuksissa. Niiden tulokset on yhdistetty meta-analyysissä, jonka mukaan lapsuudenaikainen D-vitamiinivalmisteiden käyttö oli yhteydessä pienempään diabetesriskiin (27). Vastaava tulos saatiin myös suomalaisessa syntymäkohorttitutkimuksessa, jonka tapausmäärä kuitenkin oli pieni (28). Yhdysvaltalaisessa syntymäkohorttitutkimuksessa D-vitamiinin saanti tai status eivät ennustaneet varhaisen esidiabeteksen kehittymistä eivätkä esidiabeteksen etenemistä kliiniseksi sairaudeksi (29). Äidin raskaudenaikaisen D-vitamiinin saannin ja D-vitamiinistatuksen yhteyttä tyypin 1 diabeteksen kehittymiseen lapsella on selvitetty useassa tutkimuksessa, mutta tulokset ovat ristiriitaisia (30,31). 925

katsaus 33 Norris JM, Yin X, Lamb MM ym. Omega-3 polyunsaturated fatty acid intake and islet autoimmunity in children at increased risk for type 1 diabetes. JAMA 2007;298:1420 8. 34 Miller MR, Yin X, Seifert J ym. Erythrocyte membrane omega-3 fatty acid levels and omega-3 fatty acid intake are not associated with conversion to type 1 diabetes in children with islet autoimmunity: The Diabetes Autoimmunity Study in the Young (DAISY). Pediatr Diabetes 2011;12:669 75. 35 Knekt P, Reunanen A, Marniemi J, Leino A, Aromaa A. Low vitamin E status is a potential risk factor for insulin-dependent diabetes mellitus. J Intern Med 1999;245:99 102. 36 Uusitalo L, Knip M, Kenward MG ym. Serum alpha-tocopherol concentrations and risk of type 1 diabetes mellitus: a cohort study in siblings of affected children. J Pediatr Endocrinol Metab 2005;18:1409 16. 37 Uusitalo L, Nevalainen J, Niinistö S ym. Serum alpha- and gammatocopherol concentrations and risk of advanced beta cell autoimmunity in children with HLAconferred susceptibility to type 1 diabetes mellitus. Diabetologia 2008;51:773 80. 38 Prasad M, Takkinen HM, Nevalainen J ym. Are serum alpha- and beta-carotene concentrations associated with the development of advanced beta-cell autoimmunity in children with increased genetic susceptibility to type 1 diabetes? Diabetes Metab 2011;37:162 7. 39 Dahlquist GG, Blom LG, Persson LA, Sandstrom AI, Wall SG. Dietary factors and the risk of developing insulin dependent diabetes in childhood. BMJ 1990;300:1302 6. 40 Glatthaar C, Whittall DE, Welborn TA ym. Diabetes in Western Australian children: descriptive epidemiology. Med J Aust 1988;148:117 23. 41 Virtanen SM, Roivainen M, Andersson MA ym. In vitro toxicity of cereulide on porcine pancreatic Langerhans islets. Toxicon 2008;51:1029 37. Sidonnaisuudet Kirjoittajat ovat ilmoittaneet sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Liisa Uusitalo, Sari Niinistö, Suvi Virtanen: Ei sidonnaisuuksia. Viitteitä kalan rasvahappojen suojavaikutuksesta Erityisesti kalasta saatavilla pitkäketjuisilla n-3-rasvahapoilla on useita solutason vaikutusmekanismeja, joiden kautta ne saattaisivat suojata tyypin 1 diabeteksen kehittymiseltä. Toistaiseksi epidemiologista näyttöä n-3-rasvahappojen yhteydestä tyypin 1 diabetekseen on kuitenkin niukasti. Norjalaisessa tapaus-verrokkitutkimuksessa havaittiin, että kalanmaksaöljyn käyttö ensimmäisen ikävuoden aikana oli yhteydessä vähäisempään kliinisen taudin riskiin (32). Kalanmaksaöljyssä on paljon sekä n-3-rasvahappoja että D-vitamiinia. Amerikkalaisessa DAISYkohorttitutkimuksessa havaittiin, että lasten runsaampi n-3-rasvahappojen saanti ravinnosta ja niiden pitoisuus punasolujen solukalvoilla olivat yhteydessä vähäisempään esidiabeteksen riskiin (33). Sen sijaan lasten runsas n-3-rasvahappojen saanti tai pitoisuus punasoluissa ei ehkäissyt esidiabeteksen kehittymistä kliiniseksi taudiksi (34). Suomalaisessa DIPP-kohortissa lasten seerumin n-3-rasvahappopitoisuus ei ollut yhteydessä esidiabeteksen kehittymiseen (19). DIPP-tutkimuksessa tutkitaan parhaillaan sekä lasten että äitien raskauden- ja imetyksenaikaisen n-3-rasvahappojen saannin yhteyksiä esidiabeteksen ja kliinisen diabeteksen riskiin. Näyttö antioksidanttien osuudesta vähäistä Reaktioherkillä happiyhdisteillä eli vapailla radikaaleilla on esitetty olevan osuutta tyypin 1 diabetekseen johtavassa kehityskulussa. Erilaiset antioksidanttiyhdisteet neutraloivat vapaita radikaaleja, ja ravinnon antioksidanttien on oletettu suojaavan diabetekselta. E-vitamiinin yhteyttä tyypin 1 diabetekseen on tutkittu kolmessa suomalaisessa kohortissa seerumin pitoisuuksien perusteella. Autoklinikkatutkimuksen aineistossa seerumin suuri alfatokoferolipitoisuus oli yhteydessä pienempään kliinisen tyypin 1 diabeteksen riskiin (35). Tutkittavat olivat aikuisia miehiä. DiMe-tutkimuksen tulokset olivat samansuuntaisia, mutta eivät tilastollisesti merkitseviä (36). Diabetestapausten määrä oli kummassakin tutkimuksessa pieni, joten tulokset tulee vahvistaa suuremmassa aineistossa. DIPP-tutkimuksessa seerumin alfatokoferolipitoisuus ei ollut yhteydessä edenneen esidiabetekseen riskiin (37). E-vitamiinin vaikutus voi olla erilainen tautiprosessin eri vaiheissa: se ei ehkä estä tyypin 1 diabetekseen johtavan autoimmuuniprosessin käynnistymistä, mutta voimakkaana antioksidanttina se saattaa ehkäistä kliinisen taudin puhkeamista suojaamalla haiman beetasoluja. DIPP-tutkimuksessa pieni seerumin beetakaroteenipitoisuus oli yhteydessä vähäisempään esidiabeteksen riskiin (38). Tulos ei tue hypoteesia antioksidanttien suojavaikutuksesta, mutta se sopii yhteen kasvisten käytön aloitusikää koskevien löydösten kanssa. C-vitamiinia on tutkittu kahdessa tapaus-verrokkitutkimuksessa. Toisessa niistä C-vitamiinin saanti ei ollut yhteydessä tyypin 1 diabeteksen riskiin (39), kun taas toisessa C-vitamiinivalmisteiden käyttö oli käänteisessä yhteydessä riskiin (40). Tapaus-verrokkitutkimuksessa harhan mahdollisuus on suurempi kuin kohorttitutkimuksissa. Tapaus-verrokkitutkimuksissa on saatu viitteitä nitraatin, nitriitin ja nitrosoyhdisteiden yhteydestä tyypin 1 diabetekseen (39). C-vitamiinin mahdollinen vaikutus saattaisi välittyä sitä kautta, että se ehkäisee nitrosoamiinien muodostumista nitriitistä. Ravintosuositusten muuttaminen ennenaikaista Tyypin 1 diabeteksen erityispiirteet asettavat tutkimukselle monenlaisia haasteita, ja tutkimusnäyttö on toistaiseksi vähäistä ja hajanaista (taulukko 1). Nykyisen tutkimusnäytön perusteella ei voida vielä antaa erityisiä ravintosuosituksia tyypin 1 diabeteksen ehkäisemiseksi. Tämä koskee sekä koko väestöä että lapsia, joiden perheenjäsenellä on tyypin 1 diabetes tai joilla on todettu lisääntynyt geneettinen alttius diabetekselle. Maito on lasten ruokavaliossa keskeinen kalsiumin, proteiinin ja B-vitamiinien lähde, ja ennen kuin riskeistä on luotettavaa näyttöä, maitovalmisteiden välttäminen saattaisi aiheuttaa monenlaisia haittoja. Sen sijaan suositusten mukainen kalan ja D-vitamiinivalmisteiden käyttö sekä ylipainon välttäminen ovat joka tapauksessa terveyttä edistäviä valintoja. Lähivuosina saadaan lisää tietoa ravintotekijöiden yhdysvaikutuksista geneettisten tekijöiden ja virusinfektioiden kanssa, mikä saattaa tarkentaa arvioita ravintotekijöiden merkityksestä tyypin 1 diabeteksen riskitekijöinä. Ruoan 926

tieteessä taulukko 1. Yhteenveto ravintotekijöiden ja tyypin 1 diabeteksen yhteyksiä koskevasta tutkimusnäytöstä tutkimustyypin mukaan. = tutkimusnäyttö viittaa riskiä lisäävään vaikutukseen; = tutkimusnäyttö viittaa suojavaikutukseen; 0 = tutkimusnäyttö ristiriitaista tai ei viittaa yhteyden olemassaoloon. Ravintotekijä Tapaus- verrokkitutkimukset Kohorttitutkimukset Lyhyt imetys 0 Varhainen äidinmaidon korvikkeen käytön aloitusikä Satunnaistetut kokeet 0 Maidon käyttömäärä Varhainen viljojen käytön aloitusikä Varhainen juuresten käytön aloitusikä D-vitamiini 0 n-3-rasvahapot 0 Alfatokoferoli 0 Beetakaroteeni C-vitamiini 0 Nitraatti, nitriitti, nitrosoyhdisteet mikrobitoksiinit ovat uusi, kiinnostava tutkimusalue tyypin 1 diabeteksen riskitekijöitä etsittäessä. Soluviljelmäkokeessa juureksista ja maidosta eristetty, rakenteeltaan antibiootteja muistuttava mikrobitoksiini tuhosi haiman beetasoluja (41). Toksiinipitoisuudet voivat vaihdella samassakin elintarvikkeessa suuresti esimerkiksi kasvatus- ja säilytysolosuhteiden mukaan, ja niiden pitoisuudet ovat niin pieniä että mittaaminen on haasteellista. Toksiinien tutkimus tyypin 1 diabeteksen taustalla onkin vasta alkuvaiheessa. n English summary www.laakarilehti.fi > in english Dietary considerations related to the development of type 1 diabetes more questions than answers Lääkärilehdessä julkaistavat hoitotutkimukset on rekisteröitävä Lääkärilehti edellyttää vuoden 2008 alusta julkaistavilta interventiotutkimuksilta, että ne on rekisteröity yleisesti hyväksyttyyn tietokantaan. Lääketieteellisten lehtien kansainvälisen järjestön (International Committee of Medical Journal Editors, ICMJE) hyväksymät viisi rekisteriä. Rekisteri Clinical Trials.gov ISRCTN Australian Clinical Trials Registry Netherlands Trial Registry UMN Clinical Trials Registry Verkko-osoite http://clinicaltrials.gov http://isrctn.org http://www.actr.org.au http://www.trialregister.nl http://www.umin.ac.jp/ctr/ 927

english summary Liisa Uusitalo Ph.D., Senior Researcher National Institute for Health and Welfare E-mail: liisa.uusitalo@thl.fi Sari Niinistö Suvi M. Virtanen Dietary considerations related to the development of type 1 diabetes more questions than answers There has been a worldwide increase in the incidence of type 1 diabetes, especially among children less than 5 years of age. The incidence in Finland is the highest in the world. Type 1 diabetes is an autoimmune disease in which pancreatic beta cells are destroyed by the immune system. The diagnosis is preceded by a preclinical period characterized by the appearance of diabetes-associated autoantibodies in the circulation. Susceptibility to type 1 diabetes is largely determined by genetic factors but environmental factors play an important role in its development. Cow s milk may be considered the strongest candidate for classification as nutritional risk factor. Short duration of breastfeeding and early age at the introduction of cow-milk-based infant formula have been associated with increased risk in several epidemiological studies, but the findings are inconsistent. There is evidence from both case-control and cohort studies that the amount of cow s milk consumed could be related to the risk of developing type 1 diabetes. Cow s milk could act by increasing gut inflammation and permeability or the immune system could erroneously react to human insulin because of its structural similarity with bovine insulin in cow s milk. Early exposure in infancy to gluten-containing cereals or to root vegetables has been associated with increased risk of type 1 diabetes in birth cohort studies. Vitamin D supplementation including fish liver oil supplements in early childhood was inversely associated with the risk of type 1 diabetes in a metaanalysis of case-control studies and in a birth cohort study. There are some indications of an inverse association between dietary long-chain n-3 fatty acids and the development of type 1 diabetes. Dietary antioxidants have been hypothesized to protect from diabetes but epidemiologic evidence is scarce. Findings on vitamin C and E intakes are contradictory. Greater weight gain in infancy and greater height gain in childhood have been related to increased risk of type 1 diabetes. Higher relative weight and obesity may also play a role. According to one hypothesis, insulin resistance caused by obesity may lead to an immune response and beta-cell loss. 927a