Kymmenen vuotta WHItutkimuksen julkaisusta mikä on muuttunut? Tomi Mikkola Dosentti, erikoislääkäri kliininen opettaja HYKS Naistenklinikka
Hormonihoito - Heilurin liike Government Labels Estrogen a Cancer Agent The government's decision to label steroidal estrogen a carcinogen follows several recent studies showing that the hormone can increase the risk of breast and uterine cancers. Steroidal estrogen can include the estrogen that the body produces. 2012? 7/2002 80-luku
Ennen WHI-tutkimusta 90-luvun alussa vaihdevuosien hormonikorvaushoito (HT) tehokas vaihdevuosioireisiin vähensi luunmurtumia vähensi sydäntapahtumia, myös sekundaaripreventio ylläpiti nuoruutta (?) lisäsi rintasyöpäriskiä lisäsi laskimotukosriskiä lisäsi aivoinfarktiriskiä (?) Edut suuremmat kuin haitat koska sydänsuoja huomattavasti tärkeämpi, kuin pieni lisääntynyt rintasyöpäriski Em. betonissa, mutta satunnaistetut lumekontrolloidut tutkimukset puuttuivat!
WHI-tutkimuksen suunnittelu 90-luvun alussa - sen ajan hengessä tärkeintä todistaa satunnaistetussa lumekontrolloidussa asetelmassa HT:n sydänsuoja tuolloin tyypillisesti HT:a käytettiin myös sekundaaripreventiona mm. sydäninfarktipotilaille! Tutkimusasetelman ongelmat retrospektoskooppi onko mahdollista tehdä satunnaistettu lumekontrolloitu tutkimus HT:lla tyypillisessä kliinisessä asetelmassa ei! oireinen nainen tietää saako aktiivista hoitoa oireetonkin nainen tietää, koska tulee tiputteluvuotoa oliko WHI todellinen primaaripreventio-tutkimus?
Women s Health Initiative (WHI) HTosio National Institute of Health (NIH) sponsoroima kliininen trial Conjugated equine estrogen (CEE, 0.625mg) CEE plus medroxyprogesterone acetate (MPA, 2.5mg) Tarkoitus: Assess long-term risks and benefits of CEE alone and CEE/MPA in chronic disease prevention Yli 27,000 50-79 vuotiasta (keskimäärin ~63 vuotta) naista satunnaistettiin 1993-1998; alunperin suunniteltu päättyvän 2005 HT = hormone therapy (estrogen alone [E-alone], estrogen plus a progestin [E+P]). The Women's Health Initiative Study Group. Control Clin Trials. 7.9.2012 1998;19:61-109. 23:46:05
The WHI CEE/MPA Trial 373,092 Women Initiated Screening 18,845 Provided Consent and Reported No Hysterectomy 16,608 Randomized 8506 Assigned to CEE/MPA 8102 Assigned to Placebo 42% discontinued study drug Unblinded: n = 3444 38% discontinued study drug Unblinded: n = 548 Adapted from Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. JAMA. 2002;288:321-33.
The WHI CEE-Only Trial 373,092 Women Initiated Screening 11,941 Provided Consent and Reported Hysterectomy 10,739 Randomized 5310 Assigned to CEE 5429 Assigned to Placebo 54% discontinued study drug Unblinded: n = 100 54% discontinued study drug Unblinded: n = 83 Women's Health Initiative Steering Committee. JAMA. 2004;291:1701-12.
WHI: Päätetapahtumat Ensisijainen: sydäntapahtumat (CHD) - (nonfatal myocardial infarction [MI] and CHD death) Ensisijainen haittatapahtuma: invasiivinen rintasyöpä Global index: an untested summary measure of the effects of HT on major disease outcomes recorded during the trial Menopausal symptoms, quality of life (QOL), venous thromboembolism (VTE), and cognitive function not included Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. JAMA. 2002;288:321-33.
WHI: Data and Safety Monitoring Board Recommendations on 3.5.2002 Keskeyttää CEE/MPA osio (keskim. 5.2v) Kohonnut rintasyöpäriski ylittää rajan, joka protokollassa asetettu Global index: suuntaus kohti suurempaa haittaa kuin hyötyä (!?) Jatkaa CEE-only osioita Hyöty/haitta suhde epäselvä Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. JAMA. 2002;288:321-33.
WHI- CEE+MPA tulokset Number of Cases per Year in 10,000 Women 60 50 40 30 20 10 0 HR 1.29 HR 1.24 CHD Strokes Breast Cancer VTEs Colorectal Cancer Hip Fractures Total Deaths Combination HRT Placebo Adapted from WHI HRT Update, June 2002.
WHI- CEE+MPA tulokset Valtava julkisuus tuloksista Viesti HT haitallinen Lisää rintasyöpää ja CHD riskiä rintasyöpä HR 1.24 (1.01 1.54) CHD vuonna 2002 HR 1.29 (1.02 1.63) CHD vuonna 2003 HR 1.24 (1.00 1.54) Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. JAMA. 2002;288:321-333. Manson JE, et al. N Engl J Med. 2003;349:523-534.
WHI: National Institutes of Health Decision on 2.2.2004 Keskeyttää CEE osio (keskim. 6.8v) Lisääntynyt aivoinfarktiriski Ei ylittänyt tutkimukselle asetettua turvallisuusrajaa Tästä huolimatta riskilisää ei pidetty hyväksyttävänä (!?) Ei lisääntynyttä rintasyöpä- tai CHD riskiä Pienentynyt lonkkamurtumariski Women's Health Initiative Steering Committee. JAMA. 2004;291:1701-12.
WHI - CEE tulokset Number per Year per 10,000 Women 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 HR 1.39 Strokes VTE CEE Placebo HR 0.91 CHD HR 0.77 (0.57-1.06) Breast Cancer Colorectal Cancer Total Deaths Hip Fractures Women's Health Initiative Steering Committee. JAMA. 2004;291:1701-12.
WHI - CEE ja rintasyöpä Cumulative Hazard 0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 Kaplan-Meier Estimate HR = 0.77 95% aci = 0.57 1.06 Placebo CEE 0,00 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Time, y Women s Health Initiative Steering Committee. JAMA. 2004;291:1701-12.
Post-WHI vuodet (2002-07) Valtava julkisuus alustavista tuloksista Viesti HT haitallinen Lisää rintasyöpää ja CHD riskiä rintasyöpä-cee/mpa HR 1.24 (1.01 1.54) rintasyöpä-cee HR 0.77 (0.57-1.06) CHD-CEE/MPA vuonna 2002 HR 1.29 (1.02 1.63) CHD-CEE/MPA vuonna 2003 HR 1.24 (1.00 1.54) CHD-CEE HR 0.91 (0.75-1.12) Hormonihoidon käyttö romahti (20-60%) eniten äskettäin vaihdevuosiin tulleilla naisilla WHI-tutkijat julkaisivat uusia lopullisia tuloksia, joilla ei enää merkitystä viestiin mediassa/maallikoille Voimakas kritiikki vs. WHI-tutkijoiden puolustautuminen enemmän tunnetta ja vähemmän tiedettä
Vaihdevuosien hormonihoidon käyttö pohjoismaissa Hemminki E. Lääkärilehti 2008
Post-WHI vuodet (2008-12) Median kiinnostus aiheeseen hiipunut Tutkijoiden vastakkainasettelu laantunut aito kiinnostus arvioida tuloksia yhdessä objektiivisesti uudet WHI-tulokset/julkaisut muuttaneet heilurin liikettä Myös WHI-tutkijat itse myöntävät että alkuperäisten WHI-tulosten tulkinta/ tiedottaminen epäonnistui pahasti Uusia yhteisiä lausuntoja hormonihoidosta eri järjestöjen toimesta
Post-WHI vuodet (2008-12) Tärkeimmät WHI-tutkimuksen kysymykset: HT:n merkitys kardiovaskulaaritapahtumiin HT:n merkitys rintasyöpäriskiin
WHI estrogeeni ja sepelvaltimoiden kalkkeutuminen 50 59 vuotiailla Estrogeeniosion alatutkimus 1064 naista 50-59 vuotiaiden ikäryhmästä; ikä keskimäärin 55 vuotta Sepelvaltimoiden kalkkeutuminen sydämen CT tutkimus Estrogeenihoitoa saaneille sepelvaltimoiden kalkkeutumista 42% vähemmän lumeeseen verrattuna (P=0.03) Manson JE et al. N Engl J Med 2007;356:2591-602
WHI tutkimukset sydäntapahtumat aloitusajankohdan mukaan Vuotta menopaussista <10 10 19 >20 HR sydäntapahtumille 0.76 (CI 0.50 1.16) 1.10 (CI 0.84 1.45) 1.28 (CI 1.03 1.58) P for trend=0.02 Rossouw JE et al. JAMA 2007;297:1465-77
WHI CEE/MPA ja rintasyöpä Kaplan-Meier Estimate Chlebowski et al. JAMA. 304;1684-92, 2010
WHI CEE ja rintasyöpä seuranta-aika 11.8v (CEE 5.9v) Kaplan-Meier Estimate Anderson et al. Lancet Oncol. 2012
Rintasyöpä ja hormonihoito Suomalaisilla naisilla HT:n käyttö 5-10v aiheutti ylimääräisiä tapauksia 4 / 1000 naista Yhdistelmähoito Lyytinen. Väitöskirka HY, 2009 Lyytinen ja Ylikorkala. Duodecim 2011
Kymmenen vuotta WHItutkimuksen julkaisusta mikä on muuttunut?
Ennen WHI-tutkimusta 90-luvun alussa vaihdevuosien hormonikorvaushoito (HT) tehokas vaihdevuosioireisiin vähentää luunmurtumia vähentää sydäntapahtumia, myös sekundaaripreventio ylläpitää nuoruutta (?) lisää rintasyöpäriskiä lisäsää laskimotukosriskiä lisäsää aivoinfarktiriskiä (?)
WHI-tutkimuksen jälkeen 2012 vaihdevuosien hormonikorvaushoito (HT) tehokas vaihdevuosioireisiin vähentää luunmurtumia vähentää sydäntapahtumia, myös sekundaaripreventio ylläpitää nuoruutta (?) lisää rintasyöpäriskiä?? lisäsää laskimotukosriskiä lisäsää aivoinfarktiriskiä (?)
Yhteenveto Taulukko. Vaihdevuosioireiden hoitoon käytetyn hormonihoidon muut terveysvaikutukset lukuarvot/10 000 naisvuotta kohden Hyödyt vähemmän tapauksia Luunmurtumat estrogeenihoito -56 yhdistelmähoito -44 Sydäntapahtumat estrogeenihoito -5 yhdistelmähoito -7 Suolistosyöpä yhdistelmähoito -6 Diabetes yhdistelmähoito -15 Haitat enemmän tapauksia Rintasyöpä estrogeenihoito +4-6 (?) (alle 5 vuoden käytöllä ei riskin lisäystä) yhdistelmähoito +6-8 Munasarjasyöpä estrogeeni- ja yhdistelmähoito +1-2 Aivoinfarkti estrogeeni- ja yhdistelmähoito +9 (alle 60-vuotiailla ei riskin lisäystä) Laskimotukos estrogeenihoito +4 yhdistelmähoito +10 (Ihon kautta annosteluun ei liity riskin lisäystä) Mikkola, SLL 2012
Mikä on muuttunut HT:n käyttö vähentynyt mm. SSRI-lääkkeiden käyttö lisääntynyt Heilurin liike kohti keskitietä? mm. HT jälleen sallittu osteoporoosin ehkäisyyn Kohti yksilöllisempää hoitoa? Tarve lisätutkimukselle eri progestiinien merkitys
Comparative Absolute and Relative Risks of Commonly Used Therapies* Risk Ratio No. of Additional Cases 95% Confidence per 10,000 Persons Therapy Event Interval per Year of Therapy Alendronate 1 Atrial fibrillation 1.86 (1.09-3.15) Zolendronate 2 Serious Atrial Fib ~2.5 (p<0.001) 26 Statins 3 Breast cancer 1.33 (0.79-2.26) 7 Raloxifene 4 Fatal stroke 1.49 (1.00-2.24) 20 Atorvastatin 5 Hemorrhagic stroke 1.66 (1.08-2.55) 18 Aspirin 6 Sudden death 1.96 (0.91-4.23) 5 Aspirin 7 GI bleed requiring 1.40 (1.07-1.83) 2 blood transfusion Fenofibrate 8 Total mortality 1.11 (0.95-1.29) 13 Rosiglitazone 9 Myocardial infarction 1.66 (0.73-3.80) 8 β-carotene 10 Lung cancer 1.28 (1.04-1.57) 13 Calcium suppl 11 CHD (MI, CVA, death) 1.43 (1.01-2.04) 7 *Hodis HN. Clev Clin J Med 2008;75:S3-S12.. 6 Physicians Health Study. New Engl J Med 1989;321:129-35. 1 Heckbert SR, et al. Arch Intern Med 2008;168:826-31. 7 Ridker PM, et al. N Engl J Med 2005;352:1293-304. 2 Black DM, et al. New Engl J Med 2007;356:1809-22. 8 Keech A, et al. Lancet 2005; 366:1849 61. 3 Dale KM, et al. JAMA 2006;295:74-80. 9 DREAM. Lancet 2006;368:1096-105. 4 RUTH. New Engl J Med 2006;355:125-37. 10 Omenn GS et al. New Engl J Med 1996;334:1150-5. 5 SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-59. 11 Bolland MJ, et al. BMJ 2008;336:262-6.