Rytminhallinnan uudet keinot. Mika Lehto HYKS, Kardiologian klinikka

Transkriptio

1 Rytminhallinnan uudet keinot Mika Lehto HYKS, Kardiologian klinikka

2 Eteisvärinän hoito tänään AFFIRM 2002

3 Eteisvärinän hoito tänään AFFIRM 2002

4 Eteisvärinän hoito tänään - sinusrytmiin liittyi parempi ennuste - AK-hoitoon liittyi parempi ennuste - rytmihäiriölääkkeiden käyttöön liittyi huonontunut ennuste AFFIRM 2002

5 Eteisvärinän hoito tänään - sinusrytmiin liittyi parempi ennuste - AK-hoitoon liittyi parempi ennuste - rytmihäiriölääkkeiden käyttöön liittyi huonontunut ennuste AFFIRM 2002

6 Eteisvärinän hoito tänään - sinusrytmiin liittyi parempi ennuste - AK-hoitoon liittyi parempi ennuste - rytmihäiriölääkkeiden käyttöön liittyi huonontunut ennuste AFFIRM 2002

7 van den Berg 2005

8 Rytmihäiriölääkkeet tänään amiodaroni flekainidi ibutilidi dofetilidi 1918 disopyramidi β-salpaajat sotaloli propafenoni kinidiini

9 Eteisvärinän estohoidon lääkkeet Käypähoito 2005

10 Eteisvärinän esto, persistoiva FA Singh 2005

11 SOTALOL QUINIDINE AMIODARONE Eckman 1995

12 Lafuente-Lafuente / Cochrane 2007

13 20 16 Prevalence of AF (%) of AF (%) Age (years) Lehto 2009

14 Eteisvärinän lääkkeellisen estohoidon tavoite Oireisten eteisvärinäepisodien taajuus ja kesto turvallisesti niin vähäiseksi, että potilas ja hoitava lääkäri ovat tyytyväisiä Vajaatoiminnan esto? Ennusteen parantaminen? Halvauksen esto?

15 Uusia lääkkeitä TURVALLISUUS TURVALLISUUS TURVALLISUUS Amiodaronijohdannaiset Eteis-spesifiset ionikanavasalpaajat Monikanavasalpaajat

16 Savelieva 2008 AZD1305

17 Savelieva 2008

18 Uusia lääkkeitä TURVALLISUUS TURVALLISUUS TURVALLISUUS Amiodaronijohdannaiset Dronedaroni Selivaroni Budiodaroni

19 Dronedaroni O (CH 2 ) 3 CH 3 CH 3 SO 2 HN O(CH 2 ) 3 N (CH 2 ) 3 CH 3 O (CH 2 ) 3 CH 3 O (CH 2 ) 3 CH 3 I O(CH 2 ) 2 N CH 2 CH 3 Amiodaroni O I CH 2 CH 3 Kathofer et al. Cardiovasc Drug Rev. 2005;23(3):

20 Dronedaroni Absorptio 70%-94% absorptio terveillä Ensikierron metabolian jälkeen hyötyosuus ~15% T max = 3-5 h Ateria lisää hyötyosuutta kertaisesti Jakaantuminen >99% sitoutunut plasman proteiineihin (albumiiniin) Metabolia Metaboloituu pääosin CYP3A4-järjetelmän kautta Erittyminen Pääosin ulosteen mukana (84%) Lopullinen T 1/ h toistuvan annostelun (400mg x2) jälkeen Steady state saavutetaan 4-8 päivässä

21 Dronedaroni Elektrofysiologista vaikutusta kaikkiin neljään Vaughan-Williams luokkaan Solusta ulos johtavat ionikanavat Ikur (eteinen) Ikr (kammio) Iks (kammio) Ito Ik(Ach) (eteinen) Solun sisään johtavat ionikanavat Nopeat Na-kanavat Kalsium kanavat β-salpaajavaikutus

22 Dronedaroni Interaktiot D:n pitoisuutta nostaa: mm. ketokonatsoli sekä makrolidit D. nostaa pitoisuutta: simvastatiini, digitalis Sivuvaikutukset GI-vaivat (ripuli) S-krean nousu Bradykardia Pidentää QTc-aikaa keskim. 10 ms Proarytmian riski kuitenkin pieni; (n. 1/4000 pat.y.?)

23 Dronedaronitutkimuksia Syke- ja rytmikontrolli DAFNE EURIDIS ADONIS ERATO N Populaatio AF AF/AFL AF/AFL Krooninen AF Päätetapahtuma Sinusrytmin säilyttäminen rytminsiirron jälkeen Sinusrytmin säilyttäminen Sinusrytmin säilyttäminen Sykekontrolli DIONYSOS 504 AF Sinusrytmin säilyttäminen sekä siedettävyys amiodaroniin verrattuna Sydämen vajaatoiminta ANDROMEDA 627 Tuore vajaatoiminnan vaikeutuminen Kuolema mistä tahansa syystä tai sairaalahoito vajaatoiminnan pahenemisen vuoksi Päätetapahtumat AF potilailla ATHENA 4628 AF/AFL Kuolema mistä tahansa syystä tai sairaalahoito kardiovaskulaarisesta syystä AF potilailla

24 EURIDIS / ADONIS Cumulative Incidence of AF Hazard ratio, 0.75 (95% CI, 0.65 to 0.87) p< % reduction in relative risk Time (days) Placebo + standard therapy Dronedarone 400mg bid + standard therapy Singh BN, et al. N Engl J Med. 2007;357:

25 Andromeda, Doré

26 ANDROMEDA Korkean riskin vajaatoimintapotilaita, joilla oli ollut äskettäin akuutti vajaatoiminnan paheneminen Eteisvärinähistorialla ei merkitystä Ensijainen päätetapahtuma Kuolema mistä tahansa syystä tai sairaalahoito vajaatoiminnan pahenemisen vuoksi Toissijaiset päätetapahtumat Kuolleisuus Sairaalahoidot (kaikki, vajaatoiminnan vuoksi) Eteisvärinä Arytmiakuolema Äkkikuolema

27 Dronedaroni: plasebo=1:1 Tutkimuksen Design Tutkimus keskeytettiin ennenaikaisesti 2003, 7 kk aloituksesta Dronedarone 400mg x2 Screening Tutkimuskäynnit joka 3 kk Suunniteltu lopetus Plasebo Køber L, et al. N Engl J Med. 2008;358:

28 Patients at risk: Cumulative Incidence (%) Ensisijainen päätetapahtuma Plasebo n=317 Dronedaroni 800mg, n=310 N Hazard Ratio % CI [0.92, 2.09] Log rank p value 0.12 Placebo DR 400mg x Plasebo Time (days) DR 400mg x Køber L, et al. N Engl J Med. 2008;358:

29 Kuolleisuus Plasebo n=317 Dronedaroni 800mg n=310 Cumulative Incidence Patients at risk: Kuolleet Hazard Ratio % CI [1.07; 4.25] Log rank p value 0.03 Plasebo DR 400mg x Time (days) Plasebo DR 400mg x Køber L, et al. N Engl J Med. 2008;358:

30 Luc-Olivier Merson,

31 ATHENA Tavoitteena selvittää dronedaronin teho ja turvallisuus on top of standard therapy kardiovaskulaarisen sairaalahoidon ja/tai kokonaiskuolleisuuden vähentämisessä korkean riskin paroksysmaalisen tai persistoivan eteisvärinän potilailla Ensijainen yhdistetty päätetapahtuma kardiovaskulaarinen sairaalahoito ja kuolema (mistä tahanasa syystä) Toissijaiset päätetapahtumat kuolema (mistä tahansa syystä) Kardiovaskulaarinen kuolema kardiovaskulaarien sairaalahoito Turvallisuus

32 CV-sairaalahoito tai kuolema Cumulative Incidence (%) Plasebo DR 400mg x2 HR=0.76 p< % reduction in relative risk 0 Months Patients at risk: Placebo DR 400mg bid Hohnloser SH et al. N Engl J Med 2009;360:

33 CV-kuolema Cumulative Incidence (%) Placebo on top of standard therapy DR 400mg bid on top of standard therapy HR=0.71 p= % reduction in relative risk 0 Months Patients at risk: Placebo DR 400mg bid Hohnloser SH et al. N Engl J Med 2009;360:

34 1.0 DIONYSOS; dronedaroni vs. amiodaroni Cumulative incidence endpoints 43 endpoints 184 (73.9%) 141 (55.3%) RRR (95%CI) = (1.275;1.98) p-value < Dronedarone Amiodarone Number of patients with endpoint ECG documented AF endpoint Documented AF after conversion Unsucessful electrical cardioversion Dronedarone (n=249) 184 (73.9%) 158 (63.5%) 91 (36.5%) 29 (11.6%) Amiodarone (n=255) 141 (55.3%) 107 (42.0%) 62 (24.3%) 16 (6.3%) Premature study drug discontinuation Intolerance 26 (10.4%) 25 (10.0%) 34 (13.3%) 34 (13.3%)

35 DRONEDARONI YHTEENVETO D. = mielekkään puolintumisajan omaava joditon amiodaroni AF Kardiovaskulaarinen sairaalahoito ja/tai kokonaiskuolleisuus eteisvärinäpotilailla, joilla on CV riskitekijöitä HR ja RR Dronedaronia saaneilla potilailla, joilla oli epästabiili sydämen vajaatoiminta oli suurentunut kuolleisuus Dronedaroni on paremmin siedetty kuin amiodaroni, mutta näyttää olevan huonompi eteisvärinän estossa kuin amiodaroni

36 Uusia lääkkeitä TURVALLISUUS TURVALLISUUS TURVALLISUUS Eteis-spesifiset ionikanavasalpaajat Vernakalant XEN-D0101 AVE0118

37 Vernakalant; estää ensisijaisesti eteisten I Kur -kanavaa I to 0 mv I Kur Mutta vaikutusta myös muihin ionikanaviin I Kr I Na I KACh ms Fedida et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2005

38 Vernakalant teho CRAFT: dosing was 2 mg/kg + 3 mg/kg; data represents % in sinus rhythm at 1 hour post dosing. Atrial fibrillation duration >3 to 72 hours. ACT I, III and IV: atrial fibrillation >3 hours to 7 days; ACT IV: a placebo group was not included in this open-label study; ACT II: atrial fibrillation post coronary artery bypass graft and/or valvular surgery of >3 to <72 hours duration.

39 Uusia lääkkeitä TURVALLISUUS TURVALLISUUS TURVALLISUUS Monikanavasalpaajat Tedisamil???

40 Alkupuroterapiat Tavoitteena estää / palauttaa eteisten vaurioitumista (remodeling) RAAS-järjestelmän esto Statiinit Kortikosteroidit PUFA (Ω-3)

41 RAAS-esto ja eteisvärinä Anand 2006

42 Savelieva 2008 AZD1305

43 Eteisvärinän lääkkeellisen estohoidon tavoite Oireisten eteisvärinäepisodien taajuus ja kesto turvallisesti niin vähäiseksi, että potilas ja hoitava lääkäri ovat tyytyväisiä Vajaatoiminnan esto? Ennusteen parantaminen? Halvauksen esto?