Rintarauhanen on sukupuolihormonien tärkeä. Estrogeenit, keltarauhashormonit ja rinta. Katsaus

Transkriptio

1 Katsaus OSKARI HEIKINHEIMO Estrogeenit, keltarauhashormonit ja rinta Tietomme sukupuolihormonien merkityksestä rintarauhasen kasvun ja toiminnan säätelyssä on lisääntynyt oleellisesti viime vuosina. Estrogeeni on tärkeä rintarauhasen tiehyiden kehitykselle, kun taas keltarauhashormonia tarvitaan tiehyiden perifeeriseen haaroittumiseen ja rauhasten kehittymiseen. Toisin kuin kohdun limakalvossa, progesteronivaikutus kuukautiskierron loppupuolella liittyy rintaepiteelissä lisääntyneeseen proliferaatioon. Rintasyövän riskitekijöistä monet, kuten synnyttämättömyys ja myöhäiset vaihdevuodet, liittyvätkin kuukautiskiertojen ja siten proliferaatiosyklien lisääntyneeseen määrään. Vaihdevuosioireiden hormonihoidon ja rintasyövän välisiä yhteyksiä selvittäneiden tutkimuksien valossa näyttää ilmeiseltä, että keltarauhashormoni osana pitkäkestoista hormonihoitoa lisää rintasyövän ilmaantuvuutta pelkkään estrogeenihoitoon verrattuna. On laskettu, että pitkäkestoinen hormonihoito pelkällä estrogeenilla lisää rintasyövän ilmaantuvuutta noin 1 % ja estrogeenin ja progestiinin yhdistelmä noin 5,5 %. Keltarauhashormonia kuitenkin tarvitaan hoidettaessa naisia, joilta ei ole poistettu kohtua. Rinnan kannalta turvallisimmasta keltarauhashormonin annostelusta ja laadusta ei tutkimusten perusteella voida antaa suosituksia. Rintasyövän riskitekijöistä ja hormonihoidon vaikutuksesta riskiin on syytä keskustella potilaan kanssa. Rintarauhanen on sukupuolihormonien tärkeä kohde-elin. Kuitenkin tietoja estrogeenin ja progesteronin vaikutuksista rinnan tiehytja rauhasepiteelin kasvun ja toiminnan säätelyyn on saatu vasta viime vuosina. Sukupuolihormonien vaikutuksia rinnan epiteeliin ja kohdun limakalvoon on osin virheellisesti pidetty samankaltaisina. Koska suuriannoksista progestiinilääkitystä käytetään levinneen rintasyövän hoidossa (Huovinen 2004), on saatettu ajatella virheellisesti, että pieniannoksinen progestiini ei vaikuta haitallisesti normaaliin rintarauhaseen. Rintasyöpä on länsimaissa naisten tavallisin syöpä. Suomessa sen vuosittainen ilmaantuvuus on 2000-luvun alkuvuosina vaihdellut välillä 82,9 84,9/ ( Sukupuolihormonien vaikutukset rintaan ovat viime Duodecim 2005;121: vuosina olleet esillä menopaussin jälkeisen hormonihoidon terveysvaikutuksia selvittäneiden tutkimusten yhteydessä (Writing group for the Women s Health Initiative Investigators 2002, Million women study collaborators 2003, The Women s Health Initiative Steering Committee 2004). Näiden tutkimusten valossa vaikuttaa siltä, että pitkäkestoinen hormonihoito estrogeenin ja progestiinin yhdistelmällä lisää jonkin verran rintasyövän riskiä; pelkän estrogeenin käyttöön liittyvä riski on vähemmän selvä. Tuoreet tulokset ovat olleet hämmentäviä. Aiempien suurtenkin tutkimusten perusteella hormonihoidon progestiinin on katsottu olevan merkityksetön (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer 1997) tai jopa pienentävän rintasyövän riskiä (Stanford ym. 1995). 525

2 Perifeerinen rauhasyksikkö rinnan toiminnallinen yksikkö Rintarauhasen toiminnallinen perusyksikkö ja steroidivaikutuksen kohde on perifeerinen rauhasyksikkö (terminal duct lobulo-alvelolar unit). Se muodostuuu rauhasepiteelistä, jota ympäröivät myoepiteliaaliset solut ja tyvikalvo, sekä rauhasesta lähtevästä tiehyestä (kuva 1). Rauhasyksiköistä lähtevät tiehyet yhtyvät muodostaen nänniin päättyvän kokoojaputkiston. Koe-eläimillä perifeeriset rauhasyksiköt kehittyvät raskauden aikana, ihmisellä taas puberteetin aikana. Perifeerinen rauhasyksikkö on merkittävä myös pahanlaatuisen kasvun kannalta: noin 90 % rinnan pahanlaatuisista kasvaimista saanee alkunsa sen epiteelisoluista (Clarke 2003). Parakriininen vaikutus ERα / PR+ ERα / PR Proliferaatio Rinnan estrogeeni- ja progesteronireseptorit KUVA 1. Rinnan perifeerisen rauhasyksikön (terminal duct lobulo-alveolar unit) rakenne ja steroidireseptoreiden (ER, PR) sijainti perifeerisen rauhasyksikön epiteelissä. Poistogeeniset eläinmallit ovat olleet tärkeä työkalu selvitettäessä sukupuolihormonien rooleja rinnan kehityksen ja toiminnan säätelyssä. Näissä tutkimuksissa on selvinnyt, että estrogeenivaikutus on välttämätön rinnan tiehyiden kehittymiselle (Ismail ym. 2003). Progesteronivaikutus johtaa tiehytkudoksen perifeeriseen haaroittumiseen ja edelleen rauhasyksiköiden syntyyn (kuva 2) (Ismail ym. 2003). Tutkittaessa reseptoreiden eri alatyyppien vaikutusta rintarauhasen kehitykseen on havaittu, että estrogeenireseptorin alfamuoto (ERα) ja progesteronireseptorin pitkä B-muoto riittävät normaaliin kehitykseen (Clarke 2003). Sukupuolihormonien lisäksi rinnan normaali kehitys edellyttää ainakin kasvuhormonin, prolaktiinin, insuliinin, tyroksiinin ja kortisolin vaikutusta. E-vaikutus E ja P -vaikutus KUVA 2. Rinnan tiehyiden kehittyminen edellyttää estrogeenia (E). Estrogeenin ja progesteronin (P) yhdistelmän vaikutus rinnan perifeeristen tiehyiden haaroittumiseen ja perifeeristen rauhasyksiköiden kehittymiseen on tärkeä. 526 O. Heikinheimo

3 Sukupuolihormonit ja rintakudoksen proliferaatio Estrogeenit, keltarauhashormonit ja rinta Steroidireseptorit jakautuvat rinnassa siten, että estrogeenireseptorit sijaitsevat sekä perifeeristen tiehyiden että rauhasten epiteelissä, kun taas progesteronireseptoreja on ainoastaan rauhasten epiteelin soluissa (Shyamala ym. 2002). Normaalissa rinnassa steroidireseptoreja on immunohistokemiallisin menetelmin osoitettavissa vain noin 5 20 %:ssa epiteliaalisista soluista (Williams ym. 1991, Clarke 2003). Tutkittaessa normaalin rintarauhasen proliferaatiota on havaittu, että estrogeeni- ja progesteronireseptoreja eivät juurikaan sijaitse aktiivisesti jakautuvissa soluissa vaan niiden läheisyydessä (Shoker ym. 1999, Clarke 2003). Näin ollen normaalin rintakudoksen rauhasissa sukupuolihormonien proliferatiivinen viesti välittyneekin steroidireseptoreja sisältävästä solusta parakriinisesti viereisiin rauhassoluihin (Clarke 2003, Ismail ym. 2003) (kuva 1). Rinnan pahanlaatuisista kasvaimista % on steroidireseptoripositiivisia (Huovinen 2004). Niinpä edellä mainittujen säätelyjärjestelmien täytynee häiriytyä rinnan pahanlaatuisissa muutoksissa (Shoker ym. 1999). Järjestelmä muuttuu myös ikääntyessä: estrogeenireseptorin sisältävien, jakautuvien solujen osuus rinnassa moninkertaistuu menopaussin jälkeen (Shoker ym. 1999). Jo 1980-luvulla todettiin, että epiteliaalisten solujen jakautumissyklit kohdun limakalvossa ja rinnassa poikkeavat toisistaan kuukautiskierron eri vaiheissa. Kohdun limakalvon solujen proliferaatio on vilkkaimmillaan follikulaarivaiheessa juuri ennen ovulaatiota, kun taas rintarauhasen solut jakautuvat kiivaimmin luteaalivaiheessa ennen kuukautisvuotoa (Ferguson ja Anderson 1981, Williams ym. 1991). Toisin kuin kohdun limakalvossa keltarauhasen erittämä progesteroni on siis rintarauhasessa mahdollinen mitogeeni. Erityisesti perifeerisen rauhasyksikön proliferaatio on runsaimmillaan kierron luteaalivaiheessa (kuva 3A). Poistogeenisistä eläinmalleista saatu tieto sukupuolihormonien rooleista rinnan eri solutyyppien jakautumisen säätelijöinä sopii siten hyvin normaalissa rintakudoksessa kuukautiskierron eri vaiheissa vallitsevaan tilanteeseen: tiehytepiteeli tarvitsee estrogeenivaikutusta, kun taas estrogeenin ja progesteronin yhteisvaikutus stimuloi rauhasepiteelin jakautumista. Toisin kuin kohdussa, jossa erilaistunut limakalvo vuotaa kuukausittain pois, rintarauhasen erilaistunut epiteeli poistuu apoptoosin kautta. Myös apoptoosi on rinnassa vilkkaimmillaan kuukautiskierron loppuvaiheessa ja kuukautisvuodon aikaan (Ferguson ja Anderson 1981). Hormonihoito ja rintarauhasen proliferaatio Hormonien vaikutukset rintarauhaseen ja kohtuun ovat erilaiset. Kuvassa 3B on esitetty pitkäaikaisen keskimäärin yli kuusi vuotta jatkuneen hormonihoidon vaikutuksia rinnan eri solutyyppien proliferaatioon terveessä rintarauhasessa menopaussin jälkeen. Pelkän estrogeenin käyttö lisäsi arvatenkin jonkin verran tiehytepiteelin proliferaatiota, kun taas estrogeenin ja progestiinin yhdistelmä lisäsi proliferaatiota erikoisesti perifeerisissä rauhasyksiköissä (Hofseth ym. 1999). Connerin ym. (2003) tutkimuksessa jatkuva hormonihoito estrogeenin ja progestiinin yhdistelmällä lisäsi sytologisesta näytteestä arvioitua rintaepiteelin proliferaatiota merkitsevästi jo kolmen kuukauden hoidon jälkeen. Jakautumisvaiheessa olevien solujen osuuden on todettu korreloivan verenkierroista mitattuun estradiolipitoisuuteen (Conner ym. 2003). Myös toisenlaisia tuloksia on esitetty. Hargreavesin ym. (1998) tutkimuksessa noin kolme vuotta jatkuneeseen hormonihoitoon ei liittynyt rintaepiteelin lisääntynyttä proliferaatiota. Hormonihoidon kesto saattaa siten vaikuttaa oleellisesti rinnan epiteelin proliferaatioasteeseen. Edellä mainittujen tutkimusten valossa vaikuttaa siltä, että ainakin pitkäaikainen hormonihoito estrogeenin ja progestiinin yhdistelmällä johtaa rinnan lisääntyneeseen proliferaatioon. Tämä saattaa olla verrattavissa myöhäisen menopaussin aiheuttamaan riskin lisääntymiseen (taulukko 1). Kudosten lisääntyneiden proliferaatiosyklien määrä liittyy pienellä todennäköi- 527

4 PCNA (%) PCNA (%) F L Ei HT E E+P Ki67 (%) Ki67 (%) A F L 0 Ei HT E E+P B KUVA 3. A) Proliferaatio rinnan tiehyissä (keltaiset pylväät) ja perifeerisissä rauhasyksiköissä (siniset pylväät) kuukautiskierron follikulaari- (F) ja luteaalivaiheessa (L). B) Rinnan proliferaatio hormonihoitoa käyttämättömillä (EI HT) sekä pelkkää estrogeenia (E) tai estrogeenin ja progestiinin yhdistelmää (E+P) käyttävillä vaihdevuosi-ikäisillä naisilla. Kudoksen proliferaatiota on arvioitu Ki67- ja PCNA-immunohistokemiaa käyttäen, ja tulokset on ilmoitettu kyseisiä immunohistokemiallisia merkkiaineita ilmentävien solujen prosenttiosuuksina. Janat kuvaavat keskivirhettä (SEM). = merkitsevä ero Ki67:ää tai PCNA:ta sisältävien solujen osuudessa rinnan tiehyissä tai perifeerisissä rauhasyksiköissä kierron eri vaiheissa (A) ja E+P-yhdistelmää käyttävillä verrattuna estrogeenin käyttäjiin tai hormonihoitoa käyttämättömiin (B). Muokattu Hofsethin ym. (1999) artikkelista. syydellä pahanlaatuisen transformaation riskiin (Clemons ja Goss 2001). Ei rintasyöpää ilman estrogeenia? Rintasyövän riskitekijöistä monet kuten vaihdevuosien jälkeinen ylipaino liittyvät lisääntyneeseen estrogeenialtistukseen (taulukko 1). Myös endogeenisen estogeenin pitoisuus on merkittävä rintasyövän riskitekijä vaihdevuosiikäisillä naisilla. Menopaussin ohittaneilta hormonihoitoa käyttämättömillä naisilla, joiden seerumin estrogeenipitoisuudet ovat suurimman viidenneksen joukossa, on todettu olevan kaksinkertainen riski sairastua rintasyöpään verrattuna niihin, joiden estrogeenipitoisuudet ovat pienimmän viidenneksen joukossa (The Endogenous Hormones and Breast Cancer Collaborative Group 2002). Toisaalta estrogeenivaikutuksen vähentyminen antiestrogeenin käytön tai varhaisen menopaussin yhteydessä vähentää riskiä merkitsevästi (taulukko 2). Rintasyöpä liittyy siten oleellisesti estrogeenivaikutukseen. Pelkän estrogeenin käyttöön liittyvä rintasyövän riskisuhde menopaussin ohittaneilla naisilla on viimeaikaisissa suurissa tutkimuksissa vaihdellut välillä 0,77 1,30 verrattuna hormonihoitoa käyttämättömiin (Million women study collaborators 2003, The Women s Health Initiative Steering Committee 2004). Englantilaisessa miljoonan naisen tutkimuksessa (2003) pelkkään estrogeenin käyttöön liittyvä rintasyövän riski lisääntyi lievästi 1,21:stä 1,34:een, kun käyttöaika piteni alle viidestä yli viiteen vuoteen. Tuoreissa pohjoismaisissa kohorttitutkimuksissa (kuva 4) pelkän estrogeenin käyttöön liittyvä 528 O. Heikinheimo

5 riski on niin ikään vaihdellut välillä 0,81 1,96 (Olsson ym. 2003, Stahlberg ym. 2004, Tjønneland ym. 2004). Siten systeemisen estrogeenihoidon vaikutus rintasyövän ilmaantumiseen onkin vähemmän selvä. Emättimen paikalliseen estrogeenihoitoon ei ole havaittu liittyvän lisääntynyttä rintasyöpäriskiä (Million women study collaborators 2003). Progestiinit ovat erilaisia Gynekologisessa hormonihoidossa käytettävät progestiinit jaetaan perinteisesti testosteronista syntetisoituihin 19-norprogestiineihin ja progesteronista kehitettyihin 17-hydroksiprogestiineihin. Vaihdevuosioireiden hormonihoidossa 19-norprogestiineista ovat Suomessa käytössä noretisteroniasetaatti ja levonorgestreeli ja 17-hydroksiprogestiineista medroksiprogesteroniasetaatti (MPA). 19-norprogestiineihin liittyy lievä androgeeninen vaikutus, joka ilmenee mm. niiden HDL-kolesterolipitoisuutta pienentävänä vaikutuksena. 17-hydroksiprogestiineilla tämä vaikutus on vähäisempi. Lisäksi joillakin 19-norprogestiineilla on havaittu olevan osittaisia estrogeenivaikutuksia in vitro (Jeng ym. 1992). Progestiinit ovat siten erilaisia, eikä yhdellä progestiinilla saatuja tuloksia voida yleistää koskemaan kaikkia. Progestiiniannos on gynekologisissa hormonihoidoissa yhdistelmäehkäisytabletin osalta määräytynyt ovulaation estovaikutuksen ja hormonikorvaushoidossa kohdun limakalvon proliferaatiota estävän vaikutuksen perusteella. Voidaan toki kritisoida, että rintaan kohdistuvia vaikutuksia ei ole huomiotu estrogeeni- ja progestiiniannosten valinnassa. Kuitenkaan ei ole kehitetty yleisesti hyväksyttyjä menetelmiä rintaan kohdistuvien vaikutusten tutkimiseksi. Progestiini ja rintasyövän riski Progestiinien käyttö vaihtelee huomattavasti maasta ja maanosasta toiseen. Viimeaikaisissa yhdysvaltalaisissa hormonihoidon turvallisuutta selvittäneissä tutkimuksissa on käytetty yksinomaan MPA:ta (Ross ym. 2000, Writing group for the Women s Health Initiative Investigators TAULUKKO 1. Rintasyövän riskitekijöitä (McPherson ym. 2000, Clemons ja Goss 2001). Tekijä Rintasyövän riski x Korkea ikä >10 Mammografiassa todettu rinnan suuri tiheys 6 Asuminen länsimaissa 5 Sosiaaliryhmät I ja II 2 Menarke alle 11-vuotiaana 3 Menopaussi yli 54-vuotiaana 2 Ensimmäinen täysiaikainen raskaus yli 3 35-vuotiaana Rintasyöpä ensimmäisen asteen sukulaisella 2 Lihavuus menopaussin jälkeen 2 Tyydyttyneiden rasvojen runsas käyttö 1,5 Alkoholin runsas käyttö 1,3 Gynekologinen hormonihoito vaihdevuosioireiden hormonihoito 10 v 1,4 yhdistelmäehkäisyn käyttö 1,2 TAULUKKO 2. Pienentyneeseen rintasyövän riskiin liittyviä tekijöitä (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer 1997, McPherson ym. 2000). Tekijä Rintasyövän riski x Raskauden kesketys 0,9 Säännöllinen liikunta 0,8 Lihavuus fertiili-iässä 0,7 Antiestrogeenin käyttö 0,6 Anoreksia nuoruudessa 0,5 Menopaussi alle 40-vuotiaana 0,5 Munasarjojen poisto alle 35-vuotiaana 0,4 E 2 E 2 + sp E 2 + cp KUVA 4. Erityyppisiin hormonihoitoihin liittyviä rintasyöpäriskejä (95 %:n luottamusvälit) tuoreiden pohjoismaisten kohorttitutkimusten mukaan. E2 = pelkkä estrogeeni, E2 + sp = estrogeeni yhdistettynä progestiinin jaksoittaiseen käyttöön ja E2 + cp = estrogeeni yhdistettynä progestiinin jatkuvaan käyttöön. Pallot = Olsson ym. 2003, neliöt = Stahlberg ym Tummennettu neliö E2 + sp -ryhmässä = 17-hydroksiprogestiini, avoin neliö = 19-norprogestiini. Estrogeenit, keltarauhashormonit ja rinta 529

6 2002). Eurooppalaisissa tutkimuksissa on käytetty pääosin 19-norprogestiineja (Million women study collaborators 2003, Stahlberg ym. 2004). Tuoreissa tutkimuksissa, joissa on selvitetty hormonihoitojen vaikutusta rintasyövän ilmaantumiseen, tulos on ollut yhdenmukainen progestiinin laadusta riippumatta: rintasyövän ilmaantuvuus on ollut suurempi estrogeenin ja keltarauhashormonin yhdistelmiä käyttäneillä naisilla. Yhdistelmähoitoa pitkään käyttävillä rintasyövän riski on vaihdellut välillä 1,3 2,2 verrattuna hormonihoitoa käyttämättömiin naisiin (Hulley ym. 1998, Writing group for the Women s Health Initiative Investigators 2002, Million women study collaborators 2003). Samoin kuin aiemmissa tutkimuksissa (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer 1997) rintasyövän riski lisääntyy erityisesti normaalipainoisilla ja hoikilla naisilla (Million women study collaborators 2003). On arvioitu, että yli neljä vuotta jatkuva hormonihoito pelkällä estrogeenilla lisää rintasyövän vuosittaista ilmaantuvuutta noin 1 % ja estrogeenin ja progestiinin yhdistelmä noin 5,5 % (Santen 2003). Tämän perusteella hormonihoito johtaisi vuosittain 0,5 2 ylimääräiseen rintasyöpään :n vanhimpaan ikäryhmään ( kuuluvan naisten joukossa. Yhdysvaltalaisessa WHI-tutkimuksessa estrogeeni- ja progestiinihoidon arvioitiin lisänneen rintasyövän ilmaantuvuutta vuosittain kahdeksalla tapauksella, kun taas pelkkää estrogeenia käyttäneillä naisilla havaittiin naisen joukossa seitsemän rintasyöpää vähemmän kuin lumeryhmässä (Writing group for the Women s Health Initiative Investigators 2002, The Women s Health Initiative Steering Committee 2004). Entäpä estrogeenin ja progestiinin yhdistelytavan vaikutus? Vaihdevuosioireiden hormonihoidoissa on viime vuosina siirrytty yhä enemmän estrogeenin ja progestiinin yhdistelmän jatkuvaan käyttöön. Jatkuvan yhdistelmähoidon etuna on se, että usein päästään vuodottomaan hoitoon. Tutkimuksissa jatkuvaan yhdistelmähoitoon on liittynyt sykliseen hoitoon verrattuna joko pienempi (Ross ym. 2000) tai suurempi (Weiss ym. 2002) rintasyövän riski. Tuoreissa pohjoismaisissa kohorttitutkimuksissa suurin peräti nelinkertainen rintasyövän riski on liittynyt estrogeenin ja 19-norprogestiinin yhdistelmän yli neljä vuotta jatkuneeseen käyttöön (kuva 4). Tavanomaisen hormonihoidon yksi vaihtoehto on tiboloni. Tämä steroidi hajoaa elimistössä estrogeenisesti, androgeenisesti ja progestiinisesti vaikuttaviksi yhdisteiksi. Tiboloni ja sen metaboliitit estävät estradiolin biosynteesiin osallistuvia entsyymejä in vitro, mikä saattaa olla rinnansisäisen estrogeenipitoisuuden kannalta merkittävää (van deven ym. 2002). Myös rinnan epiteliaalisen solukon osuutta kuvaava, mammografiassa mitattu rinnan tiiviys on tibolonia käyttävillä vähäisempi kuin tavanomaista estrogeenin ja progestiinin yhdistelmää käyttävillä (Lundström ym. 2002). Tuoreiden tutkimusten mukaan tibolonin käyttöön liittynyt rintasyövän riski on kuitenkin verrattavissa estrogeenin ja progestiinin yhdistelmän aiheuttamaan. Potilasmäärät ovat kuitenkin olleet tiboloni-ryhmissä pieniä (Million women study collaborators 2003, Stahlberg ym. 2004). Millainen on rinnan kannalta turvallisin hormonihoito? Euroopan lääkevalvontaviranomaisten suosituksen mukaan vaihdevuosioireiden hormonihoidossa tulisi käyttää pienintä tehokasta annosta ja pyrkiä lyhyisiin hoitoihin. Pienemmät estrogeeniannokset tai -pitoisuudet verenkierrossa ovat kokeellisissa tutkimuksissa liittyneet rintarauhasen vähäisempään proliferaatioon (Anderson ym. 1989, Conner ym. 2003). Kuitenkaan tuoreessa Miljoonan naisen tutkimuksessa (2003) estrogeeniannoksella ei todettu olevan merkitystä rintasyöpäriskin kannalta. Voidaan toki spekuloida, että pienempää annosta käyttävillä estrogeenit imeytyvät paremmin, jolloin estrogeenipitoisuudet verenkierrossa ja ehkä rinnassakin ovat samanveroiset annoksesta riippumatta. Tilannetta komplisoi myös se, että normaali rinta ja erityisesti rintasyöpäkudos osallistuvat tarvitsemansa estrogeenin tuotantoon (Clemons ja Goss 2001). Keltarauhashormonin valinnasta ja käyttö- 530 O. Heikinheimo

7 tavasta on nykytutkimusten valossa vaikea antaa suositutusta. Progestiinin lisääminen estrogeenihoitoon lisää rintasyövän ilmaantuvuutta jonkin verran, mutta potilaat, joilta ei ole poistettu kohtua, tarvitsevat progestiinia kohdun limakalvon terveyden turvaamiseksi. Pelkän estrogeenin käyttö kymmenen vuoden ajan lisää kohdun limakalvon syövän ilmaantuvuuden peräti kymmenkertaiseksi (Grady ym. 1995). Myös progestiinivaikutuksen ilmeneminen rinnassa edellyttää estrogeenia (Shyamala ym. 2002), ja estrogeeni muuttaa siten progestiinin aiheuttamaa lisäriskiä. Näin ollen hormonihoidossa viime aikoina suositut pienemmät estrogeeniannokset saattavat vaikuttaa merkittävästi myös progestiiniin liittyvään riskiin. Progestiinin laatua ja käyttötapaa selvittäneet tutkimukset ovat toistaiseksi olleet joko tapaus-verrokki- tai kohorttitutkimuksia. Satunnaistettuja tutkimuksia eri progestiineista tai niiden käyttötavoista ei ole tekeillä (Regine Sitruk- Ware, henkilökohtainen tiedonanto). Näin ollen hoitoratkaisut joudutaan tulevaisuudessakin tekemään epävarmaan tutkimustietoon tukeutuen. Vaihdevuosien hormonihoitojen aiheuttama rintasyövän lisäriski häviää viiden vuoden kuluttua hoidon lopettamisesta (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer 1997). Myös tablettiehkäisyn vaikutuksia rinnan proliferaatioon on tutkittu (Anderson ym. 1989, Williams ym. 1991). Fertiiliikäisiin verrokkeihin nähden tablettiehkäisyyn on joissakin tutkimuksissa liittynyt jonkin verran lisääntynyt rintaepiteelin proliferaatio (Anderson ym. 1989, Williams ym. 1991). Andersonin ym. (1989) tutkimuksessa korrelaatio ehkäisytabletin etinyyliestradioliannoksen ja jakautuvien solujen osuuden välillä oli merkitsevä. Tablettiehkäisy onkin joissain tutkimuksissa lisännyt rintasyövän esiintymistä siten, että ehkäisytabletin pitkäkestoiseen käyttöön liittyvä riski on ollut 1,24 (Collaborative group on hormonal factors in breast cancer 1996). Marchbanksin ym. (2002) tutkimuksen mukaan tablettiehkäisy ei kuitenkaan lisää rintasyövän riskiä. Hormonaalista ehkäisyä käytetään nuorena, ja rintasyövän esiintyvyyden huippu ajoittuu menopaussi-iän jälkeiseen aikaan. Ehkäisyn ja rintasyövän välisiä yhteyksiä selvittäneissä tutkimuksissa ehkäisyyn liittynyt lisääntynyt rintasyövän riski on hävinnyt, kun tablettiehkäisyn päättymisestä on kulunut yli kymmenen vuotta (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer 1996). Toisaalta hormonaalinen ehkäisy vaikuttaa myös oleellisesti raskauksien ajoitukseen ja määrään, jotka puolestaan muovaavat yksilöllistä rintasyöpäriskiä. Näin ollen hormonaalisen ehkäisyn ja rintasyövän välisen yhteyden selvittäminen on erityisen hankalaa. Lopuksi Rintasyöpä on naisten tavallisin syöpätyyppi maassamme. Siten on selvää, että huoli hormonihoitojen turvallisuudesta liittyy juuri rintasyöpään. Kuitenkin vaihdevuosi-ikää edeltävät endogeeniset ja elämäntapoihin liittyvät tekijät Hormonaalisen ehkäisyn vaikutukset rintaan Estrogeenit, keltarauhashormonit ja rinta Y D I N A S I A T Rintarauhasen tiehytepiteelin kehitys edellyttää estrogeenia ja perifeerisen rauhasyksikön kehitys sekä estrogeenia että progesteronia. Monet rintasyövän riskitekijät liittyvät lisääntyneeseen estrogeenivaikutukseen. Pelkän estrogeenikorvaushoidon pitkäaikaisen käytön arvioidaan lisäävän rintasyövän ilmaantuvuutta noin 1 % ja estrogeenin ja keltarauhashormonin yhdistelmän noin 5,5 %. Hormonihoitoon liittyvä lisäriski häviää hoidon päättymisen jälkeen noin viidessä vuodessa. Yhdistelmäehkäisyn käyttöön ei tuorempien tutkimusten mukaan liity lisääntynyttä rintasyövän riskiä. 531

8 selittävät valtaosan potilaskohtaisesta rintasyövän riskistä. Lääkevalvontaviranomaisten tuoreiden suositusten mukaan vaihdevuosioireiden hormonihoidon tulisi olla mahdollisimman lyhytkestoinen. On kuitenkin tärkeää huomata, että estrogeenin ja progestiinin yhdistelmään liittyvä rintasyövän riskin lisääntyminen koskee pitkäkestoisia hoitoja. Suosituksia siitä, millainen hormonihoito on rinnan kannalta turvallisin, ei nykytiedon perusteella voida antaa. On tärkeää, että rintasyöpään liittyvistä asioista keskustellaan ja että hyödyt ja riskit punnitaan yksilöllisesti hormonihoitoa määrättäessä. Kiitän LL Susanne Heikinheimoa, LT Merja Metsä-Heikkilää ja dosentti Juhani Toivosta avusta ja arvokkaista kommenteista kirjoitustyön eri vaiheissa. Kirjoittaja toimii tätä nykyä Suomen Lääketieteen Säätiön kliinisenä tutkijana. Kirjallisuutta Anderson T, Battersby S, King R, McPherson K, Going J. Oral contraceptive use influences resting breast proliferation. Hum Pathol 1989;20: Clemons M, Goss P. Estrogen and the risk of breast cancer. New Engl J Med 2001;344: Clarke R. Steroid receptors and proliferation in the human breast. Steroids 2003;68: Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on women with breast cancer and women without breast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet 1996;347: Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies on women with breast cancer and women without breast cancer. Lancet 1997;350: Conner P, Söderqvist G, Skoog L, ym. Breast cell proliferation in postmenopausal women during HRT evaluated through fine needle aspiration cytology. Breast Cancer Res Treat 2003;78: Ferguson D, Anderson T. Morphological evaluation of cell turnover in relation to the menstrual cycle in the»resting» human breast. Br J Cancer 1981:44: Grady D, Gebretsadik T, Kerlikowske K, Ernster V, Petitti D. Hormone replacement therapy and endometrial cancer risk: a meta-analysis. Obstet Gyn 1995;85: Hargreaves DF, Knox F, Potten CS, Bundred NJ. Epithelial proliferation and hormone receptor status in the normal post-menopausal breast and the effects of hormone replacement therapy. Br J Cancer 1998;78: Hofseth L, Raafat A, Osuch J, Pathak D, Slomski C, Haslam S. Hormone replacement therapy with estrogen or estrogen plus medroxyprogesterone acetate in associated with increased epithelial proliferation in the normal postmenopausal breast. J Clin Endocrinol Metab 1999;84: Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B, Vittinghoff E, for the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998;280: Huovinen R. Levinneen rintasyövän hormonihoito. Suom Lääkäril 2004; 59: Ismail P, Amato P, Soyal S, ym. Progesterone involvement in breast development and tumorigenesis as revealed by progesterone knockout and knockin mouse models. Steroids 2003;68: Jeng M-H, Parker C, Jordan C. Estrogenic potential of progestin in oral contraceptives to stimulate human breast cancer cell proliferation. Cancer Res 1992;52: Lundström E, Christow A, Kersemaekers W, ym. Effects of tibolone and continuous combined hormone replacement therapy on mammografic breast density. Am J Obstet Gynecol 2002;186: Marchbanks P, McDonald J, Wilson H, ym. Oral contraceptives and the risk of breast cancer. N Engl J Med 2002;346: McPherson K, Steel C, Dixon J. Breast cancer epidemiology, risk factors and genetics. BMJ 2000;321: Million women study collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003;362: Olsson H, Ingvar C, Bladström A. Hormone replacement therapy containing progestins and given continuously increases breast carcinoma risk in Sweden. Cancer 2003;97: Ross R, Paganini-Hill A, Wan P, Pike M. Effect of hormone replacement therapy on breast cancer risk: estrogen versus estrogen plus progestin. J Natl Cancer Inst 2000;92: Santen R. Risk of breast cancer with progestins: critical assessment of current data. Steroids 2003;68: Shoker B, Jarvis C, Clarke R, ym. Estrogen receptor-positive proliferating cells in the normal and precancencerous breast. Am J Pathol 1999;155: Shyamala G, Chou YC, Louie SG, Guzman RC, Smith GH, Nandi S. Cellular expression of estrogen and progesterone receptors in mammary glands: regulation by hormones, development and ageing. J Steroid Biochem Mol Biol 2002;80: Stahlberg C, Pedersen AT, Lynge E, ym. Increased risk of breast cancer following different regimens of hormone replacment therapy frequently used in Europe. Int J Cancer 2004;109: Stanford J, Weiss WS, Voight LF, Daling JR, Habel LA, Rossing MA. Combined estrogen and progestin hormone replacement therapy in relation to breast cancer in middle-aged women. JAMA 1995;274: The Endogenous Hormones and Breast Cancer Collaborative Group. Endogenous sex hormones and breast cancer in postmenopausal women: reanalysis of nine prospective studies. J Natl Cancer Inst 2002;94: The Women s Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women s Health Initiative randomized control trial. JAMA 2004;291: Tjønneland A, Christensen J, Thomsen B, ym. Hormone replacement therapy in relation to breast cancer indidence rate ratios. Cancer 2004;100: van de Ven J, Donker G, Blankenstein M, Thijssen J. Effects of tibolone (Org OD 14) and its metabolites on aromatase and estrone sulfatase activity in breast adipose stromal cells and in MCF-7 and T47D breast cancer cells. J Steroid Biochem Mol Biol 2002;81: Weiss L, Burkman R, Cushing-Haugen K, ym. Hormone replacement therapy regimens and breast cancer risk. Obstet Gynecol 2002;100: Williams G, Anderson E, Howell A, ym. Oral contraceptive (OCP) use increases proliferation and decreases estrogen receptor content of epithelial cells in the normal human breast. Int J Cancer 1991; 48: Writing group for the Women s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estogen plus progestin in healthy postmenopausal women. JAMA 2002:288: OSKARI HEIKINHEIMO, dosentti, erikoislääkäri, kliininen opettaja oskari.heikinheimo@hus.fi HYKS:in naistenklinikka PL 140, HUS 532