Hemokromatoosi ja poikkeava raudan kertymä Sisätautiyhdistys 23.11.2012 Tom Widenius
Sisältö n Raudan normaali aineenvaihdunta n Raudan liikavarastoitumiseen johtavat tilat n Raudan patofysiologiaa n Liikavarastoituneen raudan mittaaminen n Perinnöllinen hemokromatoosi n Hemokromatoosin hoito
Sisältö n Raudan normaali aineenvaihdunta n Raudan liikavarastoitumiseen johtavat tilat n Raudan patofysiologiaa n Liikavarastoituneen raudan mittaaminen n Perinnöllinen hemokromatoosi n Hemokromatoosin hoito
Raudan tehtävät aineenvaihdunnassa Funktio Happen kuljetus Yhdiste Hemoglobiini Myoglobiini Sytokromi a,b,c Oksidatiivinen energian tuotto Sytokromi P450 Katalaasi, peroksidaasi Mitokondriaalinen respiraatio Haitallisten happiradikaalinen inaktivaatio DNA-synteesi Hemin synteesi Sukkinaattidehydrogenaasi Ksantiinioksidaasi Ribonukleotidireduktaasi Ferrokelataasi
Raudan jakautuminen elimistössä Käyttö Duodenum n. 1 2 mg päivässä) Ravinnon rauta Käyttö Transferriiin Funktionaalinen rautapooli Transferriini Lihasten myoglobiini (300 mg) Varastorauta Punasolujen hemoglobiini (1800 mg) Luuydin (300 mg) Maksa (1000 mg) Limakalvojen irtoava solukko, menstruaatio ja muu verenvuoto (n. 1 2 mg/vrk) Menetetty rauta Retikuloendoteliaalisysteemin makrofagit (600 mg) Andrews NC. N Engl J Med 1999;341:1986 1995
Raudan imeytyminen ja metabolia Dunn L et al. 2006 a Enterosyytti b) Erytroblasti c) Mitokondrio Fe(III) = ferrirauta Fe (II) = ferrorauta
Rauta-rikki (Fe S) klusterit ja raudan homeostaasi Rouault T, NATURE REVIEWS MOLECULAR CELL BIOLOGY 6 2005 349
Raudan homeostaasi Iron stores
Hepsidiinin säätelytehtävät G. Papanikolaou, Toxicology and Applied Pharmacology 202 (2005)
Sisältö n Raudan normaali aineenvaihdunta n Raudan liikavarastoitumiseen johtavat tilat n Raudan patofysiologiaa n Liikavarastoituneen raudan mittaaminen n Perinnöllinen hemokromatoosi n Hemokromatoosin hoito
Raudan liikavarastoitumisen syyt: Systeemiset tautimuodot n n Primaarit Normaali Hb-taso n Hemokromatoosi (tyypit 1,2,3) n Ferroportiinitauti (tyyppi 4) Anemiaan liittyvät n n n Atransferrinemia Akeruloplasminemia DMT1 defektit Sekundaariset n Normaali Hb-taso n Liiallinen parenteraalinen rautahoito n Anemiaan liittyvät n Toistuvat punasoluinfuusiot n Beta-talassemiat n Synnynnäinen dyserytropoieettinen anemia n Sideroblastianemiat n Hemolyyttiset anemiat n Myelodysplastinen syndr. n Epäselvät tilat n Neonataali hemokromatoosi n Bantu hemosideroosi
Raudan liikavarastoitumisen syyt: Paikalliset tautimuodot n Raudan varastoituminen maksaan n Krooninen maksasairaus n Porfyria cutanea tarda n Maksan vajaatoiminta n Neurologinen tauti n Neuroferritinopatia n Friedreichin ataksia n Pantoteenaattikinaasi neurodegeneraatio n Fokaalinen raudan kertyminen n Keuhkojen sideroosi n Renaalinen sideroosi
Punasolusiirtojen aiheuttama rautakuorma n 1 punasoluyksikkö sisältää n. 200 mg rautaa n Potilas, joka saa 4 yksikköä punasoluja kuukaudessa, saa runsaat 9 g ylimääräistä rautaa vuodessa n Lisäksi 4 mg rautaa/vrk eli 1,5 g/vuosi voi imeytyä suolistosta Porter JB. Br J Haematol 2001;115:239 252
Sisältö n Raudan normaali aineenvaihdunta n Raudan liikavarastoitumiseen johtavat tilat n Raudan patofysiologiaa n Liikavarastoituneen raudan mittaaminen n Perinnöllinen hemokromatoosi n Hemokromatoosin hoito
Raudan reaktiot happen kanssa n Transferriiniin sitoutumatonta rautaa (NTBI) muodostuu kun kun S-Trf on saturoitunut n LPI (labile plasma iron) on NTBI:n osa, joka pystyy osallistuman redox-reaktioihin n LPI on toksista: n Haber Weiss- reaktio O 2. - + H 2 O 2 à O 2 + OH- + HO n Rauta katalysoi kahdessa vaiheessa (Fentonin reaktio) Fe 3+ + O 2 - à Fe 2+ + O 2 Fe 2+ + H 2 O 2 à Fe 3+ + OH - + HO NTBI=non-transferrin bound iron; LPI=labile plasma iron Andrews NC. N Engl J Med 1999;341:1986 1995
Raudan liikavarastoitumisen aiheuttamat elinvauriot Rautakuorma Transferriinin raudansitomiskyky ylittyy Transferriiniin sitoutumatonta rautaa seerumissa Ylimääräinen rauta (LPI) indusoi hydroksyyliradikaalien muodostumista aiheuttaen kudostuhoa Liukenemattomattomat rautakompleksit varastoituvat kudoksiin aiheuttaen kudostuhoa Sydämen vajaatoiminta Maksakirroosi/ firoosi/syöpä Diabetes mellitus Infertilit. Lapsilla kasvuhäiriö
Liver iron and risk from iron overload Hepatic iron (µmol/g wet weight) 250 Thalassemia major 200 150 100 50 HH homozygote Threshold for cardiac disease and early death Icrneased risk of complications 10 HH heterozygote Optimal level in thalassemia 50 40 30 20 Hepatic iron (mg/g dry weight) normal 0 10 20 30 40 50 Age (years) HH=hereditary hemochromatosis Olivieri NF & Brittenham GM. Blood 1997;89:739 761, American Society of Hematology, with permission 0
Sisältö n Raudan normaali aineenvaihdunta n Raudan liikavarastoitumiseen johtavat tilat n Raudan patofysiologiaa n Liikavarastoituneen raudan mittaaminen n Perinnöllinen hemokromatoosi n Hemokromatoosin hoito
Elimistön rautamäärän mittaaminen Vakiomenetelmät n Maksan rautapitoisuus biopsiasta n Kuvastaa tarkasti elimistön rautamäärää n Seerumin ferritiini (yhdessä transferriinin saturaation kanssa) n Epäsuora elimistön rautamäärän mittari n Hepsidiini Erikoismenetelmät n Sydämen rautamäärän mittaus (MRI T2*) n LPI:n mittaaminen (ei meillä käytössä)
Sydämen rauta n Sydän on tärkein kuolleisuutta aiheuttava kohde-elin raudan liikavarastoitumisessa n 70% kuolemista johtuu raudan aiheuttamasta sydänviasta n S-ferritiini ja sydämen rautapitoisuuden välillä ei korrelaatiota n Ei korrelaatiota maksan ja sydämen rautapitoisuuden välillä n Sydämen rautapitoisuuden mittaaminen tärkeää raudan liikavarastoitumisessa (T2* MRI)
T2* - Cardiac Risk Ranging High Intermediate Low Anderson LJ. Eur Heart J 2001; 22: 2171-9
Ferritiini rautavaraston mittarina Kuvastaa n Rautavarastoja (LIC) Arvoon vaikuttaa n Inflammaatio n Kudosavaurio n Rautakelaatio Serum ferritin (µg/l) 24,000 12,000 8,000 Sickle cell anaemia (n = 37) Thalassaemia major (n = 74) n C-vitamiinistatus 4,000 0 0 4,000 8,000 12,000 16,000 Liver iron (µg Fe/g dry wt) Brittenham GM, et al. Am J Hematol. 1993;42:81-5.
Hepsidiinin määritys n Kliinisessä käytössä noin 2 vuoden ajan n Määrityksen aiheita: n raudanpuuteanemian toteaminen n raudanpuuteanemian ja kroonisen taudin anemian erotusdiagnoosi n raudanpuuteen toteaminen kroonista tautia sairastavalla potilaalla n hereditäärisen hemokromatoosin seulonta n hemokromatoosin vaikeusasteen määrittäminen ja alatyyppien erotusdiagnostiikka n i.v. rautahoidon aloitus ja tehon seuranta
Sisältö n Raudan normaali aineenvaihdunta n Raudan liikavarastoitumiseen johtavat tilat n Raudan patofysiologiaa n Liikavarastoituneen raudan mittaaminen n Perinnöllinen hemokromatoosi n Hemokromatoosin hoito
Perinnölliset hemokromatoosit Tauti Geeni Periytyminen Geenituote Fenotyyppi Hepsidiini Tyyppi 1 HFE AR HFE Klassinen Tyyppi 2A HJV AR Hemojuvelin Juveniili Tyyppi 2B HAMP AR Hepsidiini Juveniili Typpi 3 TFR2 AR TFR2 Klassinen Tyyppi 4 SCL40A1 AD Ferroportiini Atyyppinen? Tyyppi1 ja tyypin 4 eri muodot voidaan erottaa toisistaan tutkimalla Ferritiini, Trfesat ja hepsidiini AR: autosomaalinen resessiivinen, AD: autosomaalinen dominantti; * ferroportiinitauti
Perinnöllinen hemokromatoosi n Autosomaalinen resessiivinen tauti n 0,4 0,5 % väestöstä kantaa hemokromatoosille altistavaa geenivirhettä (C282Y/C282Y) n Biokemiallinen penetranssi 38-76% n Kliininen penetranssi 8-75% miehillä ja 1-10% naisilla n Kliininen tauti ilmenee 40-50 vuotiaana n Kliininen tauti: 81%:lla jos HFE-geenin C282Ymutaatio homotsygoottisena ja 5%:lla jos C282Y/H63D-heterotsygotia
Perinnöllinen hemokromatoosi Kliinisen taudin riskiä lisääviä tekijöitä n geneeettinen polymorfismi n antioksidanttiaktiivisuus n inflammaatio n ympäristötekijät n alkoholin suurkulutus n maksan rasvoittuminen n hepatiitti
Perinnöllinen hemokromatoosi oireet ja löydökset n Alkuvaiheessa epäspesifisiä oireita: Uupumus, niveloireet, GIoireet, erektiopulmat, sydänoireet n Diabetes n ihon tummuminen n Hepatomegalia n Artropatia, etenkin DIP-nivelessä n Korkea ferriitiini ja TrFSat sekä matala hepsidiini n Maksabiopsiassa rautaa alkuvaiheessa hepatosyyteissä periportaalisesti, ei Kupferin soluissa n Rautavärjäys +3, +4 n LIC: 10,000 µg/g (kuivapaino), (normaali < 1500 µg/g) n Jos fibroosi/kirroosi LIC >20,000 µg/g LIC = liver iron concentration
Hemokromatoosipotilaiden oireet ja löydökset Potilaita 40. Miehiä 26, naisia, naisia 14. Potilaiden ikä 23-73 v. Oireet (%) Väsymys ja voimattomuus 25 Vatsakipu 3 Nivelkipu 13 Lipido, impotenssi ( ) 12 Oireeton 73 Löydökset (%) Hepatomegalia 13 Ihon pigmentaatio 5 Diabetes mellitus 5 Maksaentsyymien nousu 33 Maksakirroosi 13* *Viidellä potilaalla 40:stä kirroosi; yhdella samanaikainen C-hepatiitti, yhdellä alkoholimaksasairaus Bacon BR, Sadiq SA: Am J Gastroenterol 1997; 92:784-789
HEMOKROMATOOSIEN EROTUSDIAGNOSTIIKKA Trfesat Ferritiini Hepsidiini Tyyppi 4 klassinen Typpi 4 hepsidiiniresist. N Resessiivinen HK (HFE)
Muut perinnölliset rauta-aineenvaihdunnan häiriöt Tyypillistä anemiaan liittyvä raudan kertyminen n Hypotransferrinemia n Akeruloplasminemia n Raudan vapatuminen varastoista heikentynyt n S-Fe, TrFesat, S-Ferrit, Maksaan kertyy rautaa, nurologinen taudinkuva kehittyy myöhään, rautaa kertyy basaaliganglioihin n Divalent metal transporter 1:n (DMT1) mutaatiot n Syntymästä lähtien mikrosyyttinen anemia n Raudan liikavarastoituminen
Genotyyppien C828Y ja H63D yleisyys eri etnisissä ryhmissä McLaren and Gordeuk, Hematology 2009
C282Y alleelin frekvenssi Euroopassa Journal of Hepatology Vol. 53, Issue 1, p. 3
Potilaan tutkiminen kun epäillään hemokromatoosia Ferritiini ja transferriinin saturaatio Ferritiini koholla Ferritiini normaali Tarkista: inflammaatio, anemiaan liittyvä rautakuorma, alkoholi, metabolinen syndrooma, nekroosi Transferriinin saturaatio Hemokromatoosi ei selitä oireita Transferriinin saturaatio >45% Transferriinin saturaatio <45% HFE- geenitesti Normaali maksan rautapitoisuus C282Y homotsygootti Ei C282Y homotsygootti HFE hemokromatoosi Maksan MRI Poissulje raudan kertymistä aiheuttava anemia Ferritiini <1000 µg/l Maksan rauta lisääntynyt Harvinaiset HFE-geenin sekä muut mutaatiot Ferritiini 1000 µg/l Maksabiospia (fibroosi/kirroosi) Venesektiot kunnes ferritiini viitealueen ylärajalla Seuranta Lähisukulaisten seulonta Kirroosi: seuraa HCC:n suhteen (UÄ/MRI)
Kohonneen ferritiiniarvon selvittely
C282Y homotsygoottisen potilaan selvittely
Raudan liikavarastoitumisesta kärsivän potilaan selvittely
Hemokromatoosin seulonta - riskiryhmät n Yleistä seulontaa ei suositella n Riskiryhmät n Porphyria cutanea tarda n Kondrokalsinoosi n HCC n Tyypin I DM myöhäisellä iällä n Epäselvä kr. maksasairaus + TrFSat
Hemokromatoosin seulonta - lähisuku n Jos potilas C282Y homotsygootti, voidaan lähisukulaisten seulontaa harkita n Useita lapsia: lasten testaus jos puoliso C282Y heterotsygootti n Yksi lapsi: testaa lapsi ja sisarukset suoraan n Lapset voi testata kun aikuistuvat jos itse haluavat testausta n C282Y/H63D heterotsygootin lähisuvun seulonnan hyöty epävarma
Hemokromatoosin hoito n Jos ferritiini lievästi koholla (<1000 µg/l), voidaan seurata jos ferritiini ei nouse n Jos ferritiini koholla ja nousee, aloita venesektiot ennen kuin taso on >1000 µg/l n Jos ferritiini > 1000 µg/l om maksabiopsia indisoitu n Venesektio 500 ml x 1/viikko jos Hb 110 g/l kunnes ferritiini viitealueella (tai ferritiini <50 µg/l ja TS <50%) n Maksan fibrotisoituminen voi korjautua n Vaikutusta elinikään ei ole osoitettu n Rautakelaatio jos venesektiot kontraindisoitu n Erytrosytafereesi n Tulevaisuudessa hepsidiini?
Hemokromatoosin ennuste n Venesektiohoidon vaikutusta elinikään ei ole osoitettu n Hyvin hoidetun potilaan elinikä on normaali n Elinkä on alentunut jos potilaalla on: n maksakirroosi n diabetes n Hemokromatoosipotilailla HCC:n riski on suurentunut n HCC yleensä vain jos kirroosi n Hoidon myötä maksalöydökset korjautuvat jos ei ole kehittynyt kirroosia
KIITOS!