Perinnöllinen hemokromatoosi

Transkriptio

1 Katsaus Jokke Hannuksela, Martti Färkkilä ja Seppo Parkkila Perinnöllinen hemokromatoosi Perinnöllinen hemokromatoosi on rauta-aineenvaihdunnan häiriö, jossa elimistöön kertyy ylimääräistä rautaa ja tämä aiheuttaa lopulta kudosvaurioita esimerkiksi maksassa, haimassa ja sydänlihaksessa. Viimeaikaisten tutkimusten perusteella sairaus on jaettu neljään alaluokkaan, joissa taudin syynä ovat mutaatiot eri geeneissä. Kuitenkin vain pienelle osalle kyseisten mutaatioiden kantajista ilmaantuu hemokromatoosin oireita tai taudille tyypillisiä elinvaurioita. Taudin ilmaantumiseen vaikuttavatkin geneettisten tekijöiden lisäksi ympäristötekijät, ja hemokromatoosiin liittyvät vakavat kliiniset ilmentymät voidaan ehkäistä taudin varhaisella toteamisella ja hoidolla. Duodecim 2008;124: R audan imeytyminen ohutsuolen alkuosasta on tarkan säätelyn alaista, ja säätelyn ajatellaan tapahtuvan ohutsuolen kryptien alueella sijaitsevissa epäkypsissä enterosyyteissä sekä maksassa (kuva 1) (Parkkila 2000, Frazer ja Anderson 2003). On arveltu, että kryptan epäkypsät enterosyytit mittaavat elimistössä verenkierron mukana kulkevan raudan määrää. Solujen kypsyttyä ja siirryttyä villusten kärkiosiin ne pystyvät siten huolehtimaan raudan imeytymisestä elimistön vaatimusten mukaisesti. Maksalla vaikuttaa olevan keskeinen asema raudan imeytymisen säätelyssä. Maksasolujen ajatellaan aistivan verenkierrossa kiertävän raudan määrää, jonka perusteella ne säätelevät humoraalisella mekanismilla villusten kypsien enterosyyttien kautta imeytyvän raudan määrää elimistön rautavaatimusten mukaisesti. Perinnöllisessä hemokromatoosissa raudan imeytymisen säätely on häiriintynyt, minkä seurauksena elimistöön kertyy ylimääräistä rautaa (Hannuksela 2004). Tämä puolestaan voi aiheuttaa taudille tyypillisiä oireita ja elinvaurioita. Pitkälle edenneen hemokromatoosin tärkeitä kliinisiä ilmentymiä ovat mm. niveloireet, maksakirroosi, hepatosellulaarinen karsinooma, diabetes ja kardiomyopatia. Nämä komplikaatiot voidaan ehkäistä taudin varhaisella toteamisella ja oikealla hoidolla. Diagnoosi perustuu nykyisin seerumin rautaparametrien määrityksiin, ja se voidaan yleensä varmistaa DNA-analyysillä. Maksabiopsiaa tarvitaan enää harvoin diagnoosin varmistamisessa. Toistuvat venesektiot ovat tehokas, halpa ja turvallinen hoito. Potilaiden elinajanennuste on normaali, jos venesektiot aloitetaan ennen diabeteksen tai maksakirroosin kehittymistä. Hemokromatoosin perinnöllisenä syynä ovat yleensä HFE-geenimutaatiot. Tärkeimmän tautia aiheuttavan mutaation kantajien osuus on Pohjois-Euroopassa noin 10 %, ja homotsygootteja on arviolta 0,4 % eurooppalaisesta väestöstä (Hanson ym. 2001). Kuitenkaan kaikilta perinnöllistä hemokromatoosia sairastavilta ei ole löydettävissä HFE-geenin mutaatioita. The Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) tietokanta mainitsee neljä eri perinnöllisen hemokromatoosin muotoa ( omim/), jotka on määritelty numeroin viitaten niiden kronologiseen järjestykseen. Perinnöllisen 1019

2 Kryptan epiteelisolu Pohjukaissuoli Villuksen epiteelisolu Fe 3+ Fe 2+ Fe 2+ Fe 3+ Fe 3+ TrFeSat Hepsidiini Fe 3+ Hepsidiini Transferriinireseptori HFE Transferriini Beeta 2 -mikroglobuliini Maksa DMT 1 Ferroportiini 1 DcytB Hefestiini Kuva 1. Raudan imeytymisen säätely (Hannuksela 2004). Ohutsuolen kryptissa sijaitsevien epäkypsien enterosyyttien on ajateltu aistivan elimistön rautavarastoja ottamalla soluun rautaa verenkierrosta basolateraalisen solukalvon läpi transferriinireseptorivälitteisellä mekanismilla. HFE-proteiinilla ajatellaan olevan tärkeä merkitys transferriiniin sitoutuneen raudan kuljettamisessa transferriinireseptori 1:n (TfR1) kautta solun sisälle. Raudan solunsisäinen määrä kryptan alueella sijaitsevissa enterosyyteissä on suoraan verrannollinen seerumin transferriinin rautakyllästeisyyteen (TrFeSat) ja kuvastaa elimistön rautavarastoja. Kypsyessään enterosyytit pystyvät siten asettumaan sopivaan valmiuteen vastaamaan elimistön rautavaatimuksia. Villusten alueella kyseiset epiteelisolut huolehtivat raudan imeytymisestä apikaalisen solukalvon läpi oikealla tavalla. Maksalla ja sen tuottamalla hepsidiiniproteiinilla vaikuttaa olevan ratkaiseva merkitys raudan imeytymisen säätelyssä. TfR1-, TfR2- ja HFE-proteiinien ajatellaan osallistuvan hepatosyyteissä seerumin transferriinikyllästeisyyden aistimiseen. Maksa säätelee seerumin transferriinin rautakyllästeisyyden perusteella hepsidiinin ilmentymistä. Hepsidiinipitoisuus puolestaan vaikuttaa suoraan ohutsuolen villusten alueella sijaitseviin kypsiin eneterosyytteihin ja säätelee ohutsuolesta imeytyvän raudan määrää elimistön vaatimusten mukaisesti. DMT 1 = divalent metal transporter 1, DcytB = duodenal cytocrome B hemokromatoosin eri muodot on esitelty taulukossa 1 (Roetto ja Camaschella 2005, Franchini 2006, Swinkels ym. 2006). Lisäksi taulukossa 2 on esitetty hemokromatoosin ei-perinnöllisiä syitä. Tyypin 1 eli klassinen hemokromatoosi Klassinen hemokromatoosi aiheutuu HFE-geenin mutaatioista, jotka aiheuttavat raudan asteittaista kertymistä elimistöön (Parkkila 2000, Hannuksela 2004). HFE-geenin koodaama HFE-proteiini muistuttaa läheisesti MHC-luokan I molekyylejä. Normaali HFE-proteiini sitoutuu fysiologisissa olosuhteissa beeta 2 -mikroglobuliinin lisäksi myös transferriinireseptoriin (TfR). HFE-proteiinin ja TfR:n kiinnittyminen toisiinsa on tärkeää raudan TfR-välitteisen kuljetuksen kannalta, ja tämä kuljetus on välttämätön edellytys oikean rautamäärän imeytymiselle ravinnosta elimistön tarpeiden mukaisesti. HFEproteiinin ajatellaan säätelevän TfR-välitteistä raudan soluunottoa ohutsuolen kryptien enterosyyteissä ja hepatosyyteissä. HFE:n toimintamekanismia ei kuitenkaan vielä tunneta tarkasti. Klassisen hemokromatoosin oireet ja löydökset ovat taudin alkuvaiheessa hyvin epäspesifisiä, mutta taudin edetessä potilaille ilmaantuu hemokromatoosille tyypillisiä kliinisiä ilmentymiä (taulukot 3 ja 4) (Powell 2002). Yleisimmät oireet ovat väsymys, heikkouden tunne ja nivelkivut. Tavallisiin oireisiin kuuluvat myös ylävatsakipu, seksuaalinen haluttomuus ja impotenssi. Tyypillinen niveloire on etu- ja keskisormen 1020 J. Hannuksela ym.

3 Taulukko 1. Perinnöllisen hemokromatoosin genettinen luokittelu (Camaschella C 2005). Luokka Periytyvyys Kromosomi Mutatoitunut geeni Kohdeproteiini Fenotyyppi Tyypin 1 eli klassinen hemokromatoosi AR 6p21.3 HFE HFE klassinen Tyypin 2 eli juveniili hemokromatoosi AR A) 1q21 A) HJV A) hemojuveniili juveniili B) 19q13,1 B) HAMP B) hepsidiini Tyypin 3 eli TfR2-hemokromatoosi AR 7q22 TfR2 TfR2 klassinen Tyypin 4 hemokromatoosi eli ferroportiinitauti AD 2q32 SLC40A1 ferroportiini1 epätyypillinen AR = autosomissa peittyvästi periytyvä, AD = autosomissa vallitsevasti periytyvä tyvinivelen kipu tai tulehdus, mutta oireita voi periaatteessa esiintyä missä nivelessä tahansa. Ensimmäinen merkki ylimääräisen raudan kertymisestä elimistöön on plasman tai seerumin transferriinin rautakyllästeisyyden (P/S-TrFeSat) suureneminen (Hannuksela 2004). Seerumin ferritiinipitoisuus (S-Ferrit) suurenee myös taudin varhaisessa vaiheessa, ja se kuvastaa yleensä hyvin elimistön rautavarastojen määrää. Ferritiini on kuitenkin akuutin vaiheen proteiini, ja sen pitoisuus saattaa kasvaa mm. infektioiden ja akuutin maksavaurion yhteydessä huomattavasti. Elimistössä oleva ylimääräinen rauta kertyy ensimmäiseksi maksan parenkymaalisiin soluihin, mikä voi aiheuttaa seerumin aminotransferaasiarvojen (ALAT, ASAT) suurenemista ja lopulta johtaa maksafibroosin ja -kirroosin kehittymiseen. Pienelle osalle kirroosipotilaista saattaa edelleen kehittyä hepatosellulaarinen karsinooma. Raudan kertyminen sydämeen ja haimaan voi puolestaan johtaa kardiomyopatiaan ja diabetekseen. Nämä hemokromatoosin korjaantumattomat komplikaatiot kehittyvät vasta taudin myöhäisessä vaiheessa. Perinnöllinen hemokromatoosi aiheutuu yleensä C282Y-mutaatioista HFE-geenin molemmissa alleeleissa, ja tautia sairastavista arviolta 90 % on homotsygootteja kyseisen mutaation suhteen (Hanson ym. 2001, Bomford 2002). Tauti aiheutuu 1 5 %:lla HFE-geenin C282Yja H63D-mutaatioiden esiintyessä yhtäaikaisesti (C282Y/H63D-kaksoisheterotsygotia). Myös S65C-mutaatio yhdessä C282Y-mutaation kanssa esiintyessään (C282Y/S65C-kaksoisheterotsygotia) aiheuttaa lievää raudan kertymistä elimistöön ja voi siten joskus johtaa taudin kehittymiseen. HFE-geenin mutaatiot ovat hyvin yleisiä erityisesti Länsi- ja Pohjois-Euroopassa. Suomessa C282Y-mutaation kantajia on noin 10 %, H63D-mutaation noin 20 % ja S65C-mutaation noin 4 % väestöstä (Parkkila ym. 2001, Hannuksela ym. 2005). Euroopassa C282Y-homotsygootteja arvioidaan olevan 0,4 % ja C282Y/ H63D-kaksoisheterotsygootteja 2 % väestöstä (Hanson ym. 2001). Tyypin 2 eli juveniili hemokromatoosi Juveniili hemokromatoosi on harvinainen perinnöllisen hemokromatoosin muoto, jolle on tyypillistä raudan nopea kertyminen elimistöön ja kliinisten komplikaatioiden kehittyminen ennen Taulukko 2. Sekundaarisen hemokromatoosin syitä. Raudan kertymistä aiheuttavat anemiat (mm. talassemia, sideroblastianemia) Verensiirtoihin liittyvä raudan kertyminen Ravitsemukseen liittyvä raudan kertyminen Kroonisiin maksasairauksiin liittyvä raudan kertyminen (mm. hepatiitti C, alkoholikirroosi, muu kuin alkoholista johtuva steatohepatiitti (NASH)) Porfyria cutanea tarda Taulukko 3. Klassisen hemokromatoosin oireet (Powell 2002). Väsymys Heikkouden tunne Laihtuminen Apatia Nivelet: kipu Maksa: ylävatsakipu Sydän: rytmihäiriöt, vajaatoiminnan oireet Hormonaaliset: diabetes, seksuaalinen haluttomuus, impotenssi, amenorrea, gynekomastia, karvoituksen väheneminen Perinnöllinen hemokromatoosi 1021

4 Taulukko 4. Klassisen hemokromatoosin löydökset (Powell 2002). Kliiniset löydökset Nivelet: tulehdus, nivelturvotukset Maksa: hepatomegalia Perna: splenomegalia Iho: hyperpigmentaatio Hormonaaliset: diabetes, kivesten atrofia, hypogonadismi, hypotyreoosi Sydän: laajentava kardiomyopatia, vajaatoiminta Laboratoriolöydökset Veri: suurentuneet rautaparametrit (S-Fe, P/S-TrFeSat ja/tai S-Ferrit), suurentuneet aminotransferaasiarvot (S-ALAT ja/tai S-ASAT) Maksabiopsia: lisääntynyt rautamäärä värjäyksessä, suurentunut HIC ja/tai HII, fibroosi, kirroosi, HCC HCC = hepatosellulaarinen karsinooma, HIC = maksan rautapitoisuus, HII = maksan rautaindeksi. P/S-TrFeSat, plasman/seerumin transferriinin rautakyllästeisyys, S-Ferrit = seerumin ferritiinipitoisuus 30 vuoden ikää (Roetto ja Camaschella 2005, Franchini 2006, Pietrangelo 2006a, Swinkels ym. 2006). Laboratoriotutkimuksissa havaitaan kohonneet P/S-TrFeSat- ja S-Ferrit-arvot, ja taudin kliinisiä ilmentymiä ovat hypogonadismi, kardiomyopatia, rytmihäiriöt, diabetes, artropatia, maksakirroosi ja ihon pigmentoituminen kuten klassisessa hemokromatoosissa. Kuitenkin kardiomyopatia, hypogonadismi ja vähentynyt glukoosinsieto ovat huomattavasti yleisempiä juveniilissa hemokromatoosissa verrattuna klassiseen muotoon, ja kuolemaan johtavat komplikaatiot ennen 30 vuoden ikää ovat mahdollisia. Hoitamattomassa taudissa sydänperäiset oireet ovat hallitsevia ja sydämen vajaatoiminta sekä rytmihäiriöt ovat yleisimpiä kuolemaan johtavia syitä. Juveniili hemokromatoosi voi aiheutua kahden eri geenin mutaatioista, minkä perusteella tauti jaetaan alatyyppeihin 2A ja 2B. Suurimmalla osalla tauti aiheutuu mutaatioista HJV-geenissä (tyyppi 2A), joka koodaa hemojuveniili-nimistä proteiinia. Hemojuveniilin toimintamekanismeja ei vielä tiedetä, mutta se vaikuttanee rautaaineenvaihduntaan hepsidiiniproteiinin kautta. Pienellä osalla juveniili hemokromatoosi aiheutuu mutaatioista HAMP-geenissä (tyyppi 2B), joka koodaa hepsidiiniä. Hepsidiini on maksan tuottama antimikrobiaalinen peptidi, jolla on keskeinen asema rauta-aineenvaihdunnan säätelyssä. Hepsidiinin lisääntynyt ilmentyminen aiheuttaa raudan imeytymisen vähenemistä ja raudan pysymistä retikuloendoteliaalijärjestelmässä (RES). Hepsidiinipitoisuuden pieneneminen puolestaan lisää raudan imeytymistä ja raudan vapautumista RES:stä. Näin ollen hepsidiiniä kutsutaan rauta-aineenvaihdunnan»negatiiviseksi säätelijäksi». Eklund ja Pettersson (2006) julkaisivat vastikään erinomaisen suomenkielisen artikkelin hepsidiinin merkityksestä kroonisen taudin anemiassa. Siinä käsitellään myös hepsidiinin ilmentymisen säätelyä ja hepsidiinin merkitystä rauta-aineenvaihdunnassa. Tyypin 3 eli TfR2-hemokromatoosi Tyypin 3 hemokromatoosi aiheutuu mutaatioista TfR2-geenissä (Roetto ja Camaschella 2005, Pietrangelo 2006b, Swinkels ym. 2006). Se on harvinainen perinnöllinen sairaus, jossa raudan kertyminen maksaan, seerumin rauta-arvojen suureneminen ja kliiniset komplikaatiot ovat samanlaisia kuin klassisessa, tyypin 1 hemokromatoosissa. Taudinkuva on kuitenkin vaihteleva ja oireet ilmenevät yleensä varhaisemmalla iällä kuin hemokromatoosin klassisessa muodossa. TfR2-geenin proteiinituote muistuttaa tavallista transferriinireseptoria, mutta sen rooli rauta-aineenvaihdunnassa on edelleen epäselvä. TfR2-proteiinia ilmentyy runsaasti maksan hepatosyyteissä, joissa sen arvellaan osallistuvan transferriiniin sitoutuneen raudan soluunottoon reseptori-endosytoosivälitteisellä mekanismilla. TfR2 sitoutuu transferriiniin kuitenkin huomattavasti pienemmällä affiniteetilla kuin klassinen TfR. TfR2:lla saattaa tästä huolimatta olla tärkeä merkitys transferriiniin sitoutuneen raudan ottamisessa hepatosyytteihin, koska klassisen TfR:n ilmentyminen näissä soluissa on vähäistä. Tyypin 4 hemokromatoosi eli ferroportiinitauti Ferroportiinitauti on harvinainen sairaus, joka poikkeaa selvästi muista perinnöllisen hemokromatoosin muodoista (De Domenico ym J. Hannuksela ym.

5 2006, Pietrangelo 2006b, Swinkels ym. 2006). Se periytyy autosomissa vallitsevasti ja aiheutuu mutaatioista SLC40A1-geenissä, joka koodaa ferroportiini 1 proteiinia. Kliininen taudinkuva on vaihteleva mutta yleensä lievempi kuin klassisessa hemokromatoosissa. Yleensä ferroportiinitaudissa rautaa kertyy hiljalleen maksan ja pernan RES:ään, ja siihen liittyviä tyypillisiä piirteitä ovat suurentunut S-Ferrit, normaali tai ainoastaan hieman suurentunut P/S-TrFeSat ja lievä anemia. Ferroportiinitauti voidaan jakaa mutaatiotyyppien mukaan kahteen eri luokkaan, jotka näyttäisivät tuottavan toisistaan poikkeavan taudinkuvan. Normaalisti ferroportiini 1 on solukalvolla sijaitseva proteiini, joka huolehtii raudan kuljettamisesta solun ulkopuolelle mm. enterosyyteissä ja makrofageissa. Yleensä SLC40A1-geenin mutaatiot estävät ferroportiini 1 proteiinin siirtymisen solukalvolle. Tällöin ferroportiini 1 ei pysty siirtämään rautaa ulos solusta, mikä aiheuttaa ferroportiinitaudille tyypillisen raudan kertymisen maksan RES:ään. Raudan kertyminen kudoksiin suurentaa seerumin ferritiinipitoisuutta. Samalla raudan vapautuminen verenkiertoon ja sen saatavuus luuytimeen erytropoieesia varten vähenevät, minkä vuoksi plasman tai seerumin transferriinin rautakyllästeisyys pysyy normaalina tai vain hieman suurentuneena ja potilaalla saattaa esiintyä lievää anemiaa. Vasta taudin myöhemmässä vaiheessa P/S-TrFeSat kasvaa selvemmin ja ylimääräistä rautaa alkaa kertyä parenkymaalisiin elimiin. Vaikka raudan kertyminen elimistöön voi olla merkittävää, se on yleensä hyvin siedettyä ja johtaa vain harvoin merkittäviin kliinisiin komplikaatioihin. Osalla ferroportiinitautia sairastavista taudinkuva on klassisen hemokromatoosin kaltainen. Tällöin mutatoitunut ferroportiini 1 -proteiini sijaitsee normaalisti solukalvolla mutta se ei reagoi hepsidiinin vaikutukseen, mikä aiheuttaa raudan tavallista runsaamman kuljetuksen ulos enterosyyteistä ja makrofageista. Tällöin raudan kertyminen hepatosyytteihin on samanlaista kuin klassisessa hemokromatoosissa ja S-Ferrit-arvon lisäksi myös P/S-TrFeSat suurenee. Penetranssi Klassisessa hemokromatoosissa huomattavalle osalle (yli 60 %) C282Y-homotsygooteista kertyy ajan myötä ylimääräistä rautaa elimistöön ja heillä on havaittavissa suurentuneita rautaarvoja eli tämän genotyypin biokemiallinen penetranssi on suuri (Adams ym. 2000). Kuitenkin vain osalle C282Y-homotsygooteista kehittyy ajan myötä taudin oireita ja löydöksiä, jolloin puhutaan kliinisestä penetranssista. Klassisessa hemokromatoosissa ylimääräistä rautaa kertyy elimistöön hiljalleen ja taudin oireet alkavat ilmestyä tyypillisesti vasta 40 ikävuoden jälkeen. Tämä vaikeuttaa kliinisen penetranssin tarkkaa arviointia. Lisäksi oireettomillakin potilailla voi esiintyä taudin ilmentymänä maksakirroosia. Vastikään julkaistussa tutkimuksessa havaittiin maksabiopsioissa fibroosia 18,4 %:lla oireettomista C282Y-homotsygoottimiehistä ja 5,4 %:lla naisista ja kirroosia 5,6 %:lla ja 1,9 %:lla (Powell ym. 2006). Beatonin ja Adamsin (2006) y d i n a s i a t Perinnöllisessä hemokromatoosissa raudan imeytymisen säätelyn häiriytyminen aiheuttaa raudan kertymistä elimistöön. Tautia aiheuttavia mutaatioita on löydetty useista eri geeneistä. Taudin diagnoosi perustuu seerumin tai plasman rautaparametrien määrityksiin. Toistuvat venesektiot ovat tehokas, halpa ja turvallinen hoito. Riittävän varhaisella diagnosoinnilla ja hoidolla pystytään ehkäisemään taudin komplikaatioiden kehittyminen. Perinnöllinen hemokromatoosi 1023

6 aineistossa jopa 20 %:lle potilaista kehittyi kirroosiin edenneessä hemokromatoosissa hepatosellulaarinen karsinooma keskimäärin yhdeksän vuoden seurannan aikana. Perinnöllinen hemokromatoosi lisää maksasyövän riskiä eri tutkimusten mukaan kertaisesti. On kuitenkin syytä korostaa, että Suomessa ei ole tehty vuosina ainuttakaan maksansiirtoa varman hemokromatoosin vuoksi ja eurooppalaisessa lähes siirtopotilaan aineistossa hemokromatoosi oli aiheena siirtoon vain 359 potilaalla (0,5 %) ( Aiemmin suurimmalle osalle C282Y-homotsygooteista ajateltiin kehittyvän ajan myötä hemokromatoosin oireita. Sittemmin kliinisen penetranssin on kuitenkin havaittu olevan huomattavasti pienempi. Tuoreessa U.S. Preventive Services Task Forcen julkaisemassa laajassa katsausartikkelissa arvioitiin C282Y-homotsygoottien hemokromatoosiin liittyvän sairastuvuuden olevan % (Whitlock ym. 2006). Muiden hemokromatoosia aiheuttavien HFE-genotyyppien kliininen penetranssi on huomattavasti tätä pienempi. Useilla sisäisillä ja ulkoisilla tekijöillä on vaikutusta taudin puhkeamiseen (Hannuksela 2004). Oireet ilmenevät yleensä aiemmin miehillä kuin naisilla, ja miehillä oireiden on arvioitu olevan ainakin viisi kertaa yleisempiä. Syynä tälle erolle on kuukautisvuotoihin ja raskauksiin liittyvä raudan hävikki. Ruokavalio saattaa myös vaikuttaa taudin puhkeamiseen. Verenluovutukset voivat vähentää ja alkoholismi sekä B- ja C-hepatiitit aikaistaa kliinisten oireiden kehittymistä. Lisäksi muut geneettiset tekijät saattavat vaikuttaa klassisen hemokromatoosin patogeneesiin ja HFE-mutaatioiden penetranssiin. Tyypin 2, 3 ja 4 hemokromatoosit ovat harvinaisia sairauksia, joten erillisiä tutkimuksia näiden muotojen penetranssista ei ole tehty. Tyypin 2 eli juveniilissa hemokromatoosissa HJV- tai HAMP-geenien mutaatiot aiheuttavat raudan kertymistä elimistöön ainoastaan esiintyessään geenin molemmissa alleeleissa (homotsygotia), ja tällöin niiden penetranssi vaikuttaisi olevan hyvin suuri (Beutler 2006). Myös tyypin 4 hemokromatoosissa eli ferroportiinitaudissa SLC40A1-geenissä esiintyvien mutaatioiden penetranssi on ilmeisesti suuri. Tyypin 3 eli TfR2- hemokromatoosissa penetranssi vaikuttaisi vaihtelevammalta TfR2-geenin mutaatiokohdan mukaan. TfR2-mutaatioiden kantajuus (heterotsygotia) ei aiheuta raudan kertymistä elimistöön eikä myöskään taudin oireita. Hemokromatoosin seulonta Klassista hemokromatoosia sairastavien ensimmäisen asteen sukulaisten seulontaa suositellaan yleisesti (Powell 2002, Gleeson ym. 2004). Ensimmäisen asteen sukulaisille tulisi ensin suorittaa HFE-mutaatioiden genotyypitys. Tämän jälkeen henkilöiltä, joilla todetaan taudille altistava genotyyppi (C282Y-homotsygotia, C282Y/ H63D- tai C282Y/S65C-kaksoisheterotsygotia), tulisi mitata P/S-TrFeSat ja S-Ferrit. Klassisen hemokromatoosin joukkoseulonta on herättänyt runsaasti keskustelua. Seulonnan tarvetta on perusteltu usein seuraavilla argumenteilla: 1) Tautia aiheuttavien mutaatioiden esiintyvyys on suuri valkoihoisessa väestössä. 2) Tauti saattaa johtaa hoitamattomana vakaviin elinkomplikaatioihin ja elinajan lyhenemiseen. 3) Taudista on tunnistettavissa latentti tai varhainen oireinen vaihe, ja on olemassa sopivia ja yleisesti hyväksyttyjä ei-invasiivisia diagnostisia menetelmiä, jotka mahdollistavat varhaisen diagnoosin. 4) Taudille on tehokas, turvallinen ja halpa hoito, joka on helposti saatavilla. 5) Varhainen diagnoosi ja oikea hoito ehkäisevät sairastavuutta ja parantavat ennustetta (Brissot ym. 2000, Njajou ym. 2004). Tärkeimpänä perusteena joukkoseulontoja vastaan on pidetty HFE-mutaatioiden aiemmin oletettua pienempää penetranssia. Joukkoseulonta käy sitä kalliimmaksi, mitä pienemmäksi HFE-mutaatioiden penetranssi osoittautuu. Erään laskelman mukaan joukkoseulonta olisi kustannustehokasta penetranssin ollessa vähintään 20 % (Bomford 2002). Gagne ym. (2007) arvioivat kustannustehokkuutta vastikään laajassa tutkimuksessaan. Sen mukaan joukkoseulonta olisi kustannustehokasta 0,3 %:n suuruisella C282Y-homotsygotian esiintyvyydellä, jos biokemiallinen penetranssi olisi yli 70 %. Huomionarvoinen havainto tutkimuksessa oli myös 1024 J. Hannuksela ym.

7 se, että seulonnan avulla löydettyjen ja hoidettujen hemokromatoosipotilaiden odotettavissa oleva elinaika piteni seitsemällä vuodella. Penetranssin lisäksi huolta aiheuttavat seulonnan mahdolliset negatiiviset psykososiaaliset vaikutukset ja geneettinen syrjintä. Tähän mennessä saatujen tutkimustulosten perusteella seulontaan liittyvät psykososiaaliset haittavaikutukset ovat harvinaisia ja ne saattaisivat olla ehkäistävissä oikealla informaatiolla (Delatycki ym. 2005, Stuhrmann ym. 2005, Power ym. 2007). Seulonnasta saadulla epäselvällä tuloksella voi kuitenkin olla lievä negatiivinen vaikutus hyvinvointiin (Anderson ym. 2006). Koska joukkoseulonnan avulla saavutettavissa olevia hyötyjä ei ole pystytty osoittamaan sen mukanaan mahdollisesti tuomia haittoja suuremmaksi, hemokromatoosin systemaattista seulontaa ei suositella (Adams ym. 2000, Qaseem ym. 2005). Diagnostiikka Perinnöllisen hemokromatoosin kliiniset oireet ja löydökset kehittyvät hiljalleen ja oireet ovat aluksi hyvin epäspesifisiä. Tämän vuoksi tautia voi olla vaikea epäillä, mutta epäilyn herättyä hemokromatoosin diagnostiikka on suhteellisen yksinkertaista. Diagnoosi perustuu edullisiin ja yleisesti saatavilla oleviin seerumin tai plasman rautaparametrien määrityksiin. Se voidaan yleensä varmistaa verestä tehtävällä DNA-analyysillä, jonka tulos pysyy samana koko eliniän. Yksinkertaisten laboratoriotestien ansiosta perinnöllisen hemokromatoosin diagnoosi on mahdollista tehdä myös perusterveydenhuollossa. Diagnostiikkaa esitteleviä ja selkeyttäviä vuokaavioita on saatavilla helpottamaan kliinikon työtä (kuva 2) (Parkkila ja Niemelä 2001, Hannuksela 2004). Perinnöllistä hemokromatoosia epäiltäessä P/S-TrFeSat- ja S-Ferrit-määritykset ovat ensimmäisen vaiheen tutkimuksia (Powell 2002, Hannuksela 2004). Jos P/S-TrFeSat on viitealueen yläpuolella, tulee toisessa vaiheessa suorittaa HFE-mutaatioiden genotyypitys. Klassisen hemokromatoosin diagnoosi varmistuu, jos P/S-TrFeSat on suurentunut ja potilas on genotyypityksen perusteella C282Y-homotsygootti, C282Y/H63D- tai C282Y/S65C-kaksoisheterotsygootti. Jos HFE-genotyypityksen avulla ei voida varmistaa diagnoosia eikä ylimääräisen raudan kertymiselle elimistöön löydy muuta selitystä, tulee jatkotutkimuksena harkita maksa Kliininen epäily Transferriinin rautakyllästeisyys Hemokromatoosia sairastavan potilaan 1. asteen sukulainen Normaali Suurentunut Ei perinnöllisen hemokromatoosin jatkotutkimuksia Muut genotyypit Muut mahdolliset rautakertymän syyt Maksabiopsiaa tai maksan magneettikuvausta harkittava HFEgenotyypitys C282Y/C282Y C282Y/H63D C282Y/S65C * Perinnöllisen hemokromatoosin diagnoosi Kuva 2. Perinnöllisen hemokromatoosin diagnostiikka. * Seerumin tai plasman rautaparametrien määrittäminen, jos siitä ei ole tehty ennen HFE-mutaatioiden genotyypitystä. Pelkän genotyypityksessä todetun hemokromatoosille altistavan mutaatiolöydöksen perusteella taudin diagnoosia ei vielä voida tehdä, mutta mutaatiolöydöksen vuoksi seerumin tai plasman rautaparametreja tulee seurata. Perinnöllinen hemokromatoosi 1025

8 Kuva 3. Kirroosiasteelle edennyt maksabiopsialöydös perinnöllistä hemokromatoosia sairastavalta. Hepatosyyteissä näkyy huomattava rautakertymä (sininen väri). Rautavärjäys. Kuva: Päivi A. Kärkkäinen. biopsiaa. Myös maksan magneettitutkimuksen avulla saadaan tietoa mahdollisesta rautakertymästä, ja sitä voidaan usein käyttää maksabiopsian sijasta. Hemokromatoosityyppien 2, 3 ja 4 diagnostiikassa genotyypitykset eivät vielä kuulu alkuvaiheen rutiinidiagnostiikkaan, vaan diagnoosi varmistuu yleensä maksabiopsian ja sukuanamneesin perusteella. Maksabiopsian aiheina hemokromatoosissa ovat yli 40 vuoden ikä, S-Ferrit yli µg/l tai suurentuneet aminotransferaasiarvot (ALAT tai ASAT) (Powell 2002). Kuvassa 3 on maksabiopsialöydös potilaalta, jolla oli jo kirroosiasteelle edennyt maksavaurio ja runsas rautakertymä hepatosyyteissä. Hoito Perinnöllisen hemokromatoosin hoidon aloittamisen aiheena pidetään ferritiinipitoisuutta yli 300 µg/l miehillä ja yli 200 µg/l naisilla (Barton ym. 1998). Hoito aloitetaan erikoissairaanhoidossa, mutta jatkohoito voidaan toteuttaa perusterveydenhuollossa erikoissairaanhoidon ohjeiden mukaisesti. Toistuvat venesektiot ovat taudin tehokas, halpa ja turvallinen hoito. Hoito on kuitenkin suunniteltava jokaiselle potilaalle yksilöllisesti. Tyypin 1, 2 ja 3 hemokromatoosissa venesektioita suoritetaan yleensä viikoittain, kunnes S-Ferrit on alle 50 µg/l ja P/S-TrFeSat alle 30 %. Tyypin 4 hemokromatoosissa viikoittaiset venesektiot ovat usein huonosti siedettyjä ja niissä on noudatettava varovaisuutta (Swinkels ym. 2006). Verenluovutuksen seurauksena potilaille voi kehittyä anemiaa, ja tämän vuoksi hemoglobiiniarvoa tulisi seurata hoidon aikana riittävän usein. Yleensä varsinaisten hoitojen jälkeen tarvitaan vielä ylläpitohoitona 2 4 venesektiota vuodessa estämään ylimääräistä raudan kertymistä. Jos perinnöllistä hemokromatoosia sairastavien seerumin rauta-arvot ja hemoglobiinipitoisuus ovat viitealueella eikä taudin aiheuttamia elinvaurioita ole ehtinyt kehittyä, potilailta verenluovutuksissa saatua verta voidaan käyttää verensiirroissa. Tällöin vuotias potilas voi luovuttaa verta normaalien kriteerien mukaisesti Suomen Punaisen Ristin veripalvelutoimistoissa. Venesektiohoidon vasta-aiheita hemokromatoosipotilailla voivat olla esimerkiksi vaikea anemia, sydänoireet tai hypoproteinemia. Tällöin hoitona käytetään raudan kelatoimista deferoksamiinilla. Raudan kelatoimista voidaan tarvita myös tyypin 2 hemokromatoosissa venesektiohoitoon yhdistettynä vakavien sydänoireiden uhatessa henkeä. Samoin sitä saatetaan tarvita huonosti venesektioita sietävillä tyypin 4 hemokromatoosipotilailla, joilla esiintyy raudan merkittävää parenkymaalista kertymää (Swinkels ym. 2006). Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että L-tyypin kalsiumkanavan estäjä nifedipiini voi olla käyttökelpoinen lääkeaine rautakertymän estämisessä (Tsushima ym. 1999, Oudit ym. 2006). Taulukossa 5 on Taulukko 5. Perinnöllistä hemokromatoosia sairastavan seuranta. B-PVK+T = perusverenkuva ja trombosyytit, P/S-TrFeSat = plasman/seerumin transferriinin rautakyllästeisyys, S-AFP = seerumin alfa 1 -fetoproteiini, S-Ferrit = seerumin ferritiinipitoisuus Hoidon tavoite S-Ferrit alle 50 µg/l P/S-TrFesat alle 30 % Ylläpitohoito 2 4 venesektiota vuodessa Seuranta B-PVK+T, S-Ferrit, P/S-TrFesat Kaikukuvaus Kirroosissa S-AFP + kaikukuvausseuranta 6 12 kk 1026 J. Hannuksela ym.

9 esitetty hoidon tavoitteet ja potilaan kliininen seuranta. Hemokromatoosipotilaiden tulee ehdottomasti pidättäytyä rautavalmisteiden käytöstä (Adams ym. 2000, Fletcher ja Powell 2003). Lisäksi alkoholin käytöstä on pidättäydyttävä tai sen on oltava vähäistä, koska alkoholi voi lisätä raudan maksatoksisuutta. Lopuksi Parantuneiden diagnostisten mahdollisuuksien ansiosta perinnöllinen hemokromatoosi pystytään tunnistamaan varhaisessa vaiheessa ja hoitamaan ennen vakavien ja korjaantumattomien komplikaatioiden kehittymistä. Koulutuksessa tulisi kiinnittää erityistä huomiota taudin varhaiseen tunnistamiseen. Kirjallisuutta Adams P, Brissot P, Powell LW. EASL International Consensus Conference on Haemochromatosis. J Hepatol 2000;33: Anderson RT, Wenzel L, Walker AP, ym. Impact of hemochromatosis screening in patients with indeterminate results: the hemochromatosis and iron overload screening study. Genet Med 2006;8: Barton JC, McDonnell SM, Adams PC, ym. Management of hemochromatosis. Hemochromatosis Management Working Group. Ann Intern Med 1998;129: Beaton MD, Adams PC. Prognostic factors and survival in patients with hereditary hemochromatosis and cirrhosis Can J Gastroenterol 2006;20: Beutler E. Hemochromatosis: genetics and patophysiology. Annu Rev Med 2006;57: Bomford A. Genetics of haemochromatosis. Lancet 2002;360: Brissot P, Guyader D, Loréal O, ym. Clinical aspects of hemochromatosis. Transfus Sci 2000;23: Camaschella C. Understanding iron homeostasis through genetic analysis of hemochromatosis and related disorders. Blood 2005;106: De Domenico I, Ward DM, Musci G, Kaplan J. Iron overload due to mutations in ferroportin. Haematologica 2006;91:92 5. Delatycki MB, Allen KJ, Nisselle AE, ym. Use of community genetic screening to prevent HFE-associated hereditary haemochromatosis. Lancet 2005;366: Eklund K, Pettersson T. Hepsidiini onko puuttuva lenkki tulehduksen ja anemian välillä löytynyt? Suom Lääkäril 2006;61: Fletcher LM, Powell LW. Hemochromatosis and alcoholic liver disease. Alcohol 2003;30: Franchini M. Hereditary iron overload: update on pathophysiology, diagnosis, and treatment. Am J Hematol 2006;81: Frazer DM, Anderson GJ. The orchestration of body iron intake: how and where do enterocytes receive their cues? Blood Cells Mol Dis 2003;30: Gagne G, Reinharz D, Laflamme N, Adams P, Rousseau F. Hereditary hemochromatosis screening: effect of mutation penetrance and prevalence on cost-effectiveness of testing algorithms. Clin Genet 2007;71: Gleeson F, Ryan E, Barrett S, Crowe J. Clinical expression of haemochromatosis in Irish C282Y homozygotes identified through family screening. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004;16: Hannuksela J. Hereditary hemochromatosis. With a special emphasis on HFE genotyping. Väitöskirja. Oulun yliopisto oulu.fi/isbn Hannuksela J, Leppilampi M, Peuhkurinen K, ym. Hereditary hemochromatosis gene (HFE) mutations C282Y, H63D and S65C in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Fail 2005;7: Hanson EH, Imperatore G, Burke W. HFE gene and hereditary hemochromatosis: a HuGE review. Human Genome Epidemiology. Am J Epidemiol 2001;154: Njajou OT, Alizadeh BZ, van Duijn CM. Is genetic screening for hemochromatosis worthwhile? Eur J Epidemiol 2004;19: Oudit GY, Trivieri MG, Khaper N, Liu PP, Backx PH. Role of L-type Ca2+ channels in iron transport and iron-overload cardiomyopathy. J Mol Med 2006;84: Parkkila S. Perinnöllinen hemokromatoosi. Duodecim 2000;116: Parkkila S, Niemelä O. Uudet kansainväliset perinnöllisen hemokromatoosin diagnostiikka- ja hoitosuositukset. Suom Lääkäril 2001; 56: Parkkila S, Niemelä O, Savolainen ER, Koistinen P. HFE mutations do not account for transfusional iron overload in patients with acute myeloid leukemia. Transfusion 2001;41: Pietrangelo A. Juvenile hemochromatosis. J Hepatol 2006(a);45: Pietrangelo A. Hereditary hemochromatosis. Annu Rev Nutr 2006(b); 26: Powell LW. Diagnosis of hemochromatosis. Semin Gastrointest Dis 2002; 13:80 8. Powell LW, Dixon JL, Ramm GA, ym. Screening for hemochromatosis in asymptomatic subjects with or without a family history. Arch Intern Med 2006;166: Power TE, Adams PC, Barton JC, ym. Psychosocial impact of genetic testing for hemochromatosis in the HEIRS Study: a comparison of participants recruited in Canada and in the United States. Genet Test 2007;11: Qaseem A, Aronson M, Fitterman N, ym. Screening for hereditary hemochromatosis: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med 2005;143: Roetto A, Camaschella C. New insights into iron homeostasis through the study of non-hfe hereditary haemochromatosis. Best Pract Res Clin Haematol 2005;18: Stuhrmann M, Hoy L, Nippert I, Schmidtke J. Genotype-based screening for hereditary hemochromatosis: II. Attitudes toward genetic testing and psychosocial impact--a report from a German pilot study. Genet Test 2005;9: Swinkels DW, Janssen MC, Bergmans J, Marx JJ. Hereditary hemochromatosis: genetic complexity and new diagnostic approaches. Clin Chem 2006;52: Tsushima RG, Wickenden AD, Bouchard RA, Oudit GY, Liu PP, Backx PH. Modulation of iron uptake in heart by L-type Ca2+ channel modifiers: possible implications in iron overload. Circ Res 1999; 84: Whitlock EP, Garlitz BA, Harris EL, Beil TL, Smith PR. Screening for hereditary hemochromatosis: a systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2006;145: JOKKE HANNUKSELA, LT, vs. terveyskeskuslääkäri Kuusamon terveyskeskus Raistakantie 1, Kuusamo Sidonnaisuudet: Ei ilmoitusta sidonnaisuuksista MARTTI FÄRKKILÄ, dosentti, ylilääkäri HUS, sisätaudit, gastroenterologian klinikka PL 340, HUS SEPPO PARKKILA, professori Tampereen yliopisto ja TAYS, Lääketieteellisen teknologian instituutti Biokatu 6, Tampere 1027