Perinnölliset taudit avoterveydenhuollossa. Lääketieteellinen genetiikka - Keskeisiä osaamisalueita avohoidossa

Transkriptio

1 Perinnölliset taudit avoterveydenhuollossa Kliininen opettaja, dosentti Irma Järvelä Lääketieteellisen genetiikan osasto Lääketieteellinen genetiikka - Keskeisiä osaamisalueita avohoidossa 1. Kliininen genetiikka - tautien perinnöllisyyden tunnistaminen - neuvolassa: sikiön sairaudet ja diagnostiikka, harvinaiset taudit - suomalainen tautiperintö 2.Molekyyligenetiikka - Geenitestien käyttö ja tulkinta avohoidossa 3. Eettiset kysymykset - mm. vammaisuus yhteiskunnassa, kun hoitoa ei ole olemassa, oikeus tietää/olla tietämättä, geenitestit internetistä Perusterveydenhuollon lääkäri ja perinnölliset taudit avoterveydenhuollon lääkärin työkenttä on laaja Perinnöllisten tautien osalta olisi tärkeätä: osata tunnistaa perinnöllinen tauti ja tarvittaessa lähettää jatkotutkimuksiin erikoisklinikoihin (esim. perinnöllinen syöpä, lasten kehitysviiveet) neuvolalääkärin työssä: - sikiötutkimusten tulkinta (dos.laivuoren luento), lastenneuvolassa harvinaisten sairauksien tunnistaminen, mahdollisimman varhain Yleistä geenidiagnostiikkaa perusterveydenhuollossa Laktoosimalabsorptio (aikuistyyppinen hypolaktasia) Hemokromatoosi Verisuonitukokset:Hyytymistekijämutaatio t Faktori V Leiden ja protombiini II Lääketieteellinen genetiikka L3 Ihmisen laktaasinpuutokset 1) Synnynnäinen laktaasinpuutos (CLD) - suomalaisen tautiperinnön tauti, peittyvästi periytyvä, noin 50 potilasta tunnetaan - vauva ei siedä äidinmaitoa > vesiripuli, kuivuminen>sairaalahoito 2) Primaarinen aikuistyypin hypolaktasia 3) Sekundaarinen hypolaktasia, esim. keliakia Laktoosi-intoleranssi; aikuistyyppinen hypolaktasia Suomessa noin henkilöä (18% väestöstä), jolla on aikuisena matala laktaasientsyymin aktiivisuus, on normaali tila Matala laktaasiaktiivisuus aiheuttaa laktoosin epätäydellisen pilkkoutumisen suolessa >> ilmavaivat, vatsan turvotus, ulosteen löysyys Osa oireettomia Oireet riippuvat nautitun laktoosin määrästä Voivat juoda noin 2 dl tavallista maitoa/vrk Savilahti & Järvelä. Suomen Lääkärilehti

2 Laktaasientsyymin aktiivisuus eri elämänvaiheissa Laktaasientsyymin aktiivisuuden heikkeneminen iän mukana C/C-genotyyppisillä lapsilla alle 5v:aat pilkkovat laktoosia normaalisti 6-11vuotiaat: 63%:lla alentunut laktaasiaktiivisuus Mutaatio on tapahtunut hypolaktasia-alleelissa maitoa sietäväksi Rasinperä ym Laktaasinpuutokset ja niiden geenit: Eurooppalaisissa väestöissä C>T Laktoosimalabsorption geenimuutos: C>T Hypolaktasia-mutaatiot MCM6-geenin intronissa Synnynnäisen laktaasinpuutoksen mutaatiot laktaasigeenissä S218fsX224 Q268H G1363S Y1390X S1666fsX1722 A/C- C/T- G/C- T/G- C/T S LCT proregion LCT mature A C G/A- G/A- T/C- C/G V565fsX567 S688P R1587H E1612X S= Signal Peptide A= Membrane Anchor C= Cytoplasmic Tail Laktaasiaktiivisuuden korrelaatio C/T genotyyppien kanssa AIKUISILLA Hypolaktasian (matala laktaasiaktiivisuus) esiintyvyys Genotyyppi Laktaasiaktiivisuus (U/g protein; keskiarvo) T/T 50.0 C/T 29.9 C/C 6.5 2

3 Laktoosinsiedon evoluutio: mutaatioiden kulkeutuminen Hypolaktasian diagnoosi kokeile vähälaktoosisia/laktoosittomia tuotteita/vältä laktoosia muutaman viikon ajan elleivät oireet helpota >lääkäriin geenitesti on 1. vaiheen seulontatesti vatsavaivojen diagnostisissa selvityksissä 12v:ailla geenitesti on yleensä luotettava Kolho, Rasinperä, Saarinen, Järvelä & Savilahti. Suomen Lääkärilehti 2004 Järvelä, Torniainen & Kolho, Annals of Medicine 2009 Hypolaktasian geenivariantin periytyminen Hypolaktasian geenivariantin periytyminen Lääketieteellinen genetiikka L3 Lääketieteellinen genetiikka L3 Hypolaktasian geenitestin tulkinta Geenitestin ja laktoosirasituksen vertailua Laboratoriolausunto minisekvensointimenetelmällä: jos R(C/T) =176,748 eli rikkileimattua C-emästä esiintyy potilaan näytteessä 176x enemmän kuin T-emästä, jolloin tutkittavan genotyyppi on C/C(-13910) ELI potilaalla on hypolaktasia - HUOMIOI POTILAAN IKÄ: jos alle 6v, laktaasiaktiivisuus on korkea, vaikka C/C genotyyppi! >> geenitesti ei siten luotettava alle kouluikäisillä lapsilla yksi verinäyte ilman esivalmisteluja, potilasystävällinen Laboratoriotulos on yksiselitteinen: C/Cgenotyyppisillä matala laktaasiaktiivisuus edullinen Huomioi kokonaistilanne: ei poissulje keliakiaa paasto yli yön, kolme verinäytettä, testistä voi tulla vatsavaivoja kestää n. 2 t laboratoriotulos 70-80%:ssa varma Lapsilla vääriä positiivisia tuloksia jopa 30 %:lla kliininen tulkinta potilaskohtaisesti 3

4 Hemokromatoosi HFE1-geenin mutaatiot yleisiä väestössä yleinen rauta-aineenvaihdunnan häiriö esiintymisfrekvenssi 1:150 raudan imeytyminen > rauta varastoituu maksaan, haimaan, sydänlihakseen, johtaa maksakirroosiin Plasman transferriinin kyllästyneisyysaste kasvaa Seerumin ferritin nousee Maksan aminotransferaasit ASAT,ALAT nousevat Geenitesti poissulkee muut syyt, yleisin alkoholin aih. Maksamuutokset 2 valtamutaatiota: C282Y ja H63D 10%:lla väestöstä C282Y-mutaation kantajia 20%:lla väestöstä on H63D-mutaation kantajia 90%:lla oireilevista potilaista C282Ymutaatio homotsygoottisena H63D:n merkitys vielä epäselvä Hannuksela, Färkkilä, Parkkila, Duodecim 2008 Mutaatiotutkimusten hyöty hemokromatoosissa Hemokromatoosin geenitestin tulkinta tukee diagnoosia, jos TS ja SF koholla auttaa varhaisdiagnostiikassa (estämään elinvaurioita) mahdollistaa suvun riskihenkilöiden kartoittamisen auttaa erotusdiagnostiikassa Geenitestivastaus: Tutkitussa näytteessä todetaan mutaatio c.187c>g (H63D) heterotsygoottisena. Mutaatiota c.845 G>A (C282Y) ei todeta. Mitä sanotaan potilaalle? Tulkinta: Potilas on H63D:n kantaja, kuten joka 5:s meistä. Löydös ei varmista diagnoosia. Hyytymistekijämutaatio Factor V Leidenmutaatio (R506Q) yleinen; esiintyy 5%:lla väestöstä esiintyy n. 20%:lla laskimotukospotilaista mutaation kantajilla n.10%:n laskimo-tukosriski 60%:lla raskaana olevista laskimotukospotilaista löytyy mutaatio homotsygooteilla n. 80% riski saada trombi elämänsä aikana FaktoriVLeiden ja e-pillerit e-pillerit:laskimotukosriski 4x FVLeiden-mutaatio: laskimotrombiriski 7x e-pillerit + FVLeiden-mutaatio> laskimotukoksen suhteellinen riski 30x MUTTA: absoluuttinen riski vain 28/ henkilövuotta, koska trombi sinänsä harvinainen 4

5 FVLeiden-mutaation väestöseulonta? naisen FVLeiden-mutaation tutkiminen estää yhden kuoleman laskimotukokseen Seulonta maksaa paljon geenitestin tulos huolestuttaa monia oireettomille naisille, joilla suvussa tukoksia, ei ole näyttöön perustuvia ohjeita > päätös potilaskohtaisesti Farmakogenetiikkaa: Verenohennuslääkityksen geenitestit henkilöä saa Suomessa verenohennuslääkityksenä varfariinia Potilaiden määrä kasvaa n. 10% vuodessa Hoidon aiheet: valtimo- ja laskimotromboosit keuhkoembolia eteisvärinä vaikeat sydänsairaudet tekoläppäpotilaat Varfariinihoidon geenitestit: sytokromi P450 entsyymi (CYP2C9) CYP2C9 ja VKORC1-genotyyppien vaikutus varfariinin annostukseen ww.warfarindosing.org) S-varfariinin puhdistuma riippuu vahvasti CYP2C9-entsyymin aktiivisuudesta CYP2C9-geenissä kaksi alleelia: CYP2C9*2 ja CYP2C9*3, joiden esiintymisfrekvenssit suomalaisessa väestössä ovat 12 % ja 7 % Em. alleelien kantajat ns. hitaita metaboloijia eli tarvitsevat pienemmän lääkeannoksen Backman J, Joutsi-Korhonen L, Neuvonen P, Lassila R. Duodecim 124:1283-8, Harvinaiset sairaudet: 80%:lla geneettinen syy Harvinaiset sairaudet diagnostinen haaste 50% potilaista odottaa oikeata diagnoosia > 1 v 50%:lla on väärä diagnoosi 20% potilaista odottaa oikeata diagnoosia > 5v 1/3 sai >3 kertaa väärän diagnoosin 10% potilaista odottaa oikeata diagnoosia >12 v Akkreditoidut geenitestilaboratoriot: 5% väärä tulos 5

6 Perimän läpiluenta: Eksomisekvensoinnin tulosten analyysivaiheet Perimän läpiluenta muuttaa diagnostiikkaa lä - Yhdestä DNA-näytteestä voidaan tutkia koko perimän valkuaisaineiden rakenteisiin vaikuttavat mutaatiot - Voi antaa diagnoosin yksittäiselle potilaalle ilman etukäteistietoa taudinsyystä - auttaa erottamaan, onko mutaatio perinnöllinen vai de novo > toistumisriskin arviointi helpottuu - Auttaa ennusteen arvioinnissa ja hoidon suunnittelussa - 80% harvinaisista taudeista johtuu harvinaisista mutaatioista -Tarkin diagnostinen työkalu harvinaisissa sairauksissa Perimän läpiluenta muuttaa diagnostiikkaa käyttää mm. Sekvensoinnin hinta laskee - Farmakogenetiikka: lääkeaineiden aineenvaihduntaan vaikuttavat geenimuutokset > yksilöllinen lääkeannostelu, esim varfariini, psyykenlääkkeet - tautigeenien kantajadiagnostiikassa, vrt. suomalainen tautiperintö - vaatii lisää tietokonekapasiteettia ja bioinformaatiikan koulutusta - tuloksen tulkinta on lääkärin vastuulla Phimister NEJM 2012 Eettisiä kysymyksiä Geenitestien tarjonta suoraan kuluttajille Perimän läpiluenta tunnistaa kaikki potilaan mutaatiot myös ne, joita ei kysytty Lääkäri pysyy alkuperäisessä kysymyksenasettelussa ja vastaa siihen Eettisiä ohjeita: d_legal/ - Geenitestejä on saatavilla internetissä - Onko kotigeenitesteistä hyötyä vai haittaa? - Tutkitaan jopa perimän varianttia >20-40 yleiseen tautiin kuten diabetes, eri syöpätyypit liitettyjä perimän muutoksia - Eri yrityksiltä voi saada erilaisia riskiarvioita Bloss, Schork & Topol New England Journal of Medicine

7 Geenitestejä verkkokaupasta Yhdysvaltain terveysviraston hyväksymä tutkimus perimänlaajuisen geenitestauksen vaikutuksista elämäntapoihin Kuluttajan olisi ymmärrettävä, mitä hän on ostamassa ja mitä tulokset hänelle merkitsevät Geenitutkimustulos ei anna mahdollisuutta parantavaan hoitoon ainakaan toistaiseksi On halvempaa saada terveyskeskuksesta geenitesti ja lääkärin tulkinta tutkimus tärkeää lääkekehitykselle Hyödylliset testit tulevat käyttöön terveydenhuoltoon 3600 henkilöä osallistui yleisten tautien perimän tutkimukseen 2000 jatkoi loppuun (seuranta 3kk ja 12kk kuluttua testistä) Osallistuminen ei aiheuttanut stressiä. Tulokset eivät vaikuttaneet ruokailu- tai liikuntatottumuksiin. Osallistujista 10% kävi perinnöllisyysneuvonnassa ja 26% oman lääkärin vastaanotolla. Bloss, Schork & Topol New England Journal of Medicine % oli sitä mieltä, että koulutusta ei ole tarpeeksi 59% piti tarpeellisena omaa lisäkoulutustaan 41 % oli käyttänyt geenitestejä 7