Gynekologinen syöpä Ilkka Kalliala ja Pekka Nieminen Kohdunkaulasyövän esiasteiden hoitojen pitkäaikaisvaikutukset syöpäriski ja obstetriset komplikaatiot Kohdunkaulan syöpä on maailmanlaajuisesti toiseksi yleisin ja kaikkein tappavin naisten syöpä. Syöpä kehittyy lähes aina kohdunkaulan muuntumis ja junktioalueelle, josta sen esiasteita on mahdollista seuloa Papa kokein. Suomessa valtakunnallinen seulonta ja esiasteiden hoito on toiminut 1960 luvun alkupuolelta lähtien. Tänä aikana kohdunkaulan syövän ikävakioitu ilmaantuvuus on vähentynyt lähes viidesosaan. Esiasteiden hoitojen pitkäaikaisvaikutuksia on kuitenkin tutkittu hyvin vähän. Selvitimme syövän hoidonjälkeistä ilmaantuvuutta 7 600 naisella, joilta oli hoidettu kohdunkaulan syövän esiaste HYKS:n naistenklinikassa vuosien 1974 ja 2001 välillä. Kohdunkaulan syövän riski oli suurentunut ainakin kaksikymmentä vuotta ensimmäisen hoitokerran jälkeen, erityisesti lievien esiasteiden hoidon jälkeen. Havainto korostaa järjestelmällisen seurannan tärkeyttä hoidon jälkeen. Myös emättimen ja ulkosynnyttimien syöpien ja ns. tupakkasyöpien riski oli suurentunut niillä naisilla, joilla oli hoidettu kohdunkaulan syövän esiaste. Kohdunkaulan syövän esiasteiden hoidoilla on todettu olevan yhteys myöhempiin raskausajan ongelmiin. Duodecim 2006;122:2401 6 S uomessa kohdunkaulan syöpään sairastuu noin 160 naista ja kuolee noin 50 70 naista vuodessa (Suomen Syöpärekisteri 2003). Seulonnan avulla maassamme estetään yli 80 % syöpätapauksista ja kuolemista (Anttila ym. 1999). Nykyään kohdunkaulan syöpä on maassamme 18. yleisin naisten syöpä; ennen seulonnan aloittamista se oli kolmannella sijalla (Suomen Syöpärekisteri). Myös muissa maissa, joissa kohdunkaulan syövän esiasteiden organisoitu seulonta on ollut käytössä pidemmän aikaa, ikävakioidut sairastuvuus ja kuolleisuusluvut ovat pienentyneet 60 80 %. Suomessa luvut saavuttivat tasanteen ja alkoivat jopa lievästi suurentua 1990 luvulla hedelmällisessä iässä olevien naisten keskuudessa. Tämä johtui mahdollisesti näiden ikäluokkien aiempaa heikommasta osallistumisesta seulontaan (Anttila ym. 1999, 2000). Kohdunkaulan syöpä kehittyy erilaisten esiasteiden eli dysplasioiden (cervical intraepithelial neoplasia, CIN) kautta hitaasti, noin 10 15 vuoden aikana. Esiasteita löydetään useimmiten fertiili ikäisiltä naisilta 30 ikävuoden molemmin puolin (Cramer ja Cutler 1974). Suuri osa lievistä esiastemuutoksista (CIN 1) paranee itsestään (Mosicki ym. 2001). Näissä tapauksissa riittää useimmiten seuranta, erityisesti nuorilla naisilla. Keskivaikeat ja vaikeat esiasteet (CIN 2 3) tulee hoitaa suurentuneen syöpäriskin takia. Hoidon tarkoituksena on poistaa kohdunkaulasta muuntumisalue, jossa lähes kaikki esiastemuutokset sijaitsevat ja johon syöpä tavallisimmin kehittyy. 2401
Muutosten hoito Nykyisin yleisin hoitotapa on sähkösilmukalla tehtävä ns. loop konisaatio, jossa muuntumisalue poistetaan kokonaan (kuva). Koko poistettu kudospala lähetetään patologille. Yli 90 %:ssa tapauksista muutokset ovat kokonaisuudessaan poistetussa kudospalassa ja välittömiä komplikaatioita on vähän. Tulehduksia esiintyy toimenpiteen jälkeen alle yhdellä prosentilla ja runsasta vuotoa 2 15 %:lla (Mathevet ym. 2003). Muita, nykyään meillä vähemmän käytettyjä mutta yhä muualla käytössä olevia hoitomuotoja ovat laserkonisaatio tai vaporisaatio, muutosalueen jäädyttämishoito eli kryoterapia ja muutoksen poisto veitsellä (Zilliacus ja Nieminen 2003). Kaikkien esiasteiden hoitomuotojen lyhytaikaistulokset ovat erinomaiset ja erot hyvin pienet (Martin-Hirsch ym. 2000). A Vaikutus syövän ilmaantuvuuteen Kohdunkaulasyövän esiasteiden hoitojen vaikutusta syövän myöhempään ilmaantuvuuteen on tutkittu hyvin vähän. Laajassa aihetta käsittelevässä tutkimuksessa Soutter ym. (1997) laskivat esiasteiden hoitojen vähentävän kohdunkaulan syövän esiintyvyyttä 95 %. Kyseisessä tutkimuksessa ei kuitenkaan selvitetty tarkasti kansallisen syöpä tai väestörekisterin tietojen avulla syövän esiintyvyyttä hoidetuilla naisilla. Itse olemme tutkineet syövän hoidonjälkeistä ilmaantuvuutta naisilla, joilta oli hoidettu kohdunkaulan syövän esiaste HYKS:n naistenklinikassa vuosina 1974 2001 (Kalliala ym. 2005). Lopullinen tutkimusaineisto käsitti yhteensä 7 564 naista ja noin 98 000 seurantavuotta. Syövän ilmaantuvuuden seuranta alkoi kuusi kuukautta ensimmäisen hoitokerran jälkeen ja päättyi kuolemaan, maastamuuttoon tai vuoden 2003 loppuun. Hoito ja syöpätiedot yhdistettiin henkilötunnuksen avulla. Aineistostamme löytyi yhteensä 448 uutta syöpätapausta. Tämä oli 96 tapausta (27 %) odotettua enemmän (taulukko 1). Gynekologisia syöpiä löytyi yhteensä 74 (standardized incidence ratio (SIR) 1,5). Erityisesti ulkosynnytinten syövän (SIR 4,1) ja emätinsyövän (SIR 12,0) B C Kuva. A) Kohdunkaulan normaali kolposkopialöydös, B) atyyppinen muuntumisalue kohdunkaulassa ja C) kohdunnapukka heti silmukkahoidon jälkeen. riski oli suurentunut. Riski havaittiin suurentuneeksi myös seuraavien syöpien osalta: peräaukon syöpä (SIR 5,7), keuhkosyöpä (SIR 2,5), muut»tupakkasyövät» (kurkunpää, kieli, suu, muu nielu paitsi nenä ja alanielu, haima, virtsarakko ja munuaiset (Dreyer ym. 1997) (SIR 1,7). 2402 I. Kalliala ja P. Nieminen
Taulukko 1. Syöpätapausten havaitut ja odotetut määrät, standardized incidence ratio (SIR) ja 95 %:n luottamusvälit (LV) primaaripaikan mukaan. Kohdunkaulan syövän osalta on esitetty vastaavat luvut esiasteiden mukaan. Primääripaikka (ICD10) Havaittu Odotettu SIR LV Peräaukko (C21) 3 0,5 5,7 1,2 17 Keuhkot, henkitorvi (C34) 40 15 2,5 1,9 3,5 Muut tupakointiin liittyvät 45 26 1,7 1,3 2,3 Rinta (C50) 149 135 1,1 0,9 1,3 Vulva (C51) 6 1,5 4,1 1,5 8,9 Emätin (C52) 5 0,4 12 3,9 28 Kohdunkaula (C53) CIN 3 3 1,4 2,2 0,5 6,4 CIN 2 3 0,8 3,7 0,8 10,9 CIN 1 8 2,6 3,1 1,4 6,2 CIN NOS 8 3,3 2,5 1,1 4,9 yhteensä 22 8,0 2,8 1,7 4,2 Kohdunrunko (C54) 19 20 1,0 0,6 1,5 Munasarjat (C56) 21 17 1,2 0,8 1,9 Naisten sukupuolielimet yhteensä (C51 C58) 74 48 1,5 1,2 1,9 Kaikki syövät yhteensä 448 352 1,3 1,2 1,4 Taulukko 2. Syövän ilmaantuvuus seuranta ajan mukaan. Tapausten havaitut ja odotetut määrät, standardized incidence ratio (SIR) ja 95 %:n luottamusvälit (LV) jaoteltuina seuranta-ajan mukaisiin jaksoihin. Syöpätyyppi Seuranta-aika (vuosia) 0,5 9 10 19 20 28 Havaittu Odotettu SIR LV Havaittu Odotettu SIR LV Havaittu Odotettu SIR LV Keuhkosyöpä 12 5,6 2,2 1,1 3,8 18 7,1 2,5 1,5 4,0 10 2,7 3,8 1,8 7,0 Muut tupakka- 20 10,2 2,0 1,2 3,0 17 12,0 1,4 0,8 2,3 8 4,2 1,9 0,8 3,8 syövät Kohdunkaulan 11 4,1 2,7 1,4 4,8 10 3,2 3,1 1,5 5,7 1 0,7 1,4 0,04 8,0 syöpä Gynekologiset 30 19,6 1,5 1,0 2,2 37 21,4 1,7 1,2 2,4 7 7,0 1,0 0,4 2,1 syövät yhteensä Kaikki syövät 169 140 1,2 1,0 1,4 199 159 1,3 1,1 1,4 80 53 1,5 1,2 1,9 yhteensä Niin ikään kokonaissyöpäriski oli suurentunut (SIR 1,3). Se suureni lineaarisesti ajan mukana (taulukko 2). Suurentuneen keuhkosyöpäriskin ja pitkän seuranta ajan välillä oli vahva korrelaatio. Kohdunkaulasyövän riski esiasteen hoidon jälkeen Kohdunkaulasyöpätapauksia löytyi seuranta aikana 22:lta esiasteen vuoksi hoidetulta potilaalta (SIR 2,8) (taulukot 1 ja 2). Syövistä 11 oli diagnosoitu 0,5 9 vuotta esiasteen hoidon jälkeen (SIR 2,7), kymmenen 10 19 vuoden kuluttua hoidosta (SIR 3,1) ja yksi tapaus yli 20 vuotta ensimmäisen hoidon jälkeen (SIR 1,4). Suurin riski kehittyä invasiiviseksi syöväksi oli yllättäen kahdella lievimmällä esiastetyypillä CIN 1:llä (SIR 3,1) ja CIN 2:lla (SIR 3,7). Invasiivisen kohdunkaulasyövän ilmaantuvuus esiasteen vuoksi hoidetuilla naisilla oli aineistossamme 23 sataatuhatta henkilövuotta Kohdunkaulasyövän esiasteiden hoitojen pitkäaikaisvaikutukset syöpäriski ja obstetriset komplikaatiot 2403
kohden ja kohdunkaulasyövän suhteellinen riski esiasteen hoidon jälkeen oli suurentunut muuhun väestöön verrattuna ensimmäisen ja toisen seurantavuosikymmenen aikana. Soutterin ym. (1997) aineistossa vastaava esiintyvyys esiasteen hoidon jälkeen oli 85 sataatuhatta henkilövuotta kohden. Kyseisessä tutkimuksessa asetelma oli erilainen: syöpädiagnoosi ei perustunut kansallisen rekisterin tietoihin vaan hoitoyksiköissä lääkärien vaihtelevin seurantavälein toteamiin sytologisiin tai kolposkooppisiin löydöksiin. Tuoreessa laajassa meta analyysissä syöpäriskin todettiin olevan suurentunut ainakin kaksi vuosikymmentä kuten omassa tutkimuksessamme ja syövän suhteelliseksi esiintyvyydeksi saatiin noin 56 sataatuhatta henkilövuotta kohden (Soutter ym. 2006). Kohdunkaulasyövän esiasteiden progressioja regressiotaipumuksista on tehty useita tutkimuksia. Esiasteiden käyttäytymisessä on havaittu suuria eroja. Etenemistaipumus on vaihdellut lievissä esiasteissa muutamasta prosentista aina lähelle neljääkymmentä prosenttia (Östör 1993). Iän on todettu vaikuttavan muutoksen taipumukseen edetä tai hävitä itsestään (Van Oortmarssen ja Habbema 1991, Mosicki ym. 2004). Suomalaisesta aineistosta tehty tutkimus arvioi CIN 3 muutoksen taipumukseksi edetä invasiiviseksi syöväksi 28 39 % (Hakama ja Räsänen-Virtanen 1976). Edellisen perusteella on mahdollista arvioida, että omassa aineistossamme CIN 3 muutoksista (837) olisi ilman hoitoa kehittynyt 230 320 invasiivista kohdunkaulan syöpää. Hoitojen jälkeen syöpiä löytyi yhteensä kolme. Hoitojen laskennallinen teho on jopa 99 %. Ilmeisesti hoitojen teho on samanveroinen myös lievempien esiasteiden osalta. Seuranta hoidon jälkeen ensiarvoisen tärkeää Esiasteiden hoito kiistatta pienentää myöhempää syöpäriskiä, mutta samalla ilman asianmukaista seurantaa myös lievemmistä esiasteista saattaa kehittyä hoidon jälkeenkin invasiivinen syöpä. Aineistossamme kohdunkaulan syövän riski oli selvästi suurentunut myös hoidetun CIN 1 tai CIN 2 muutoksen jälkeen; piste estimaatit (SIR arvot) olivat jopa suuremmat kuin CIN 3 muutosten jälkeiset. Selitys saattaa olla siinä, että lievän esiasteen hoitoon ja seurantaan ei suhtauduta vakavasti. Tutkimuksemme osoittaakin seurannan puutteiden olevan tärkeä tekijä myöhemmän syöpäriskin kannalta, kuten myös aiemmin on kirjallisuudessa esitetty (Sasieni ym. 1996, Baldauf ym. 1997, Andersson- Ellström ym. 2000). Suomessa lähes kaikki esiastemuutokset on totunnaisesti hoidettu, mutta lievien esiasteiden seuranta ei aina toteudu yhtä järjestelmällisenä ja pitkänä kuin vakavampien esiasteiden. CIN 1 muutosten hoito nimenomaan nuorilla on kiistanalaista, koska valtaosa lievistä muutoksista kuitenkin paranee itsestään. Raskaudenaikaisten ongelmien riski näyttää olevan hoitojen seurauksena hieman suurentunut muuhun samanikäiseen väestöön verrattuna. Toisaalta esiasteiden hoito kiistatta pienentää myöhempää syöpäriskiä, ja ilman asianmukaista seurantaa myös lievemmistä esiasteista saattaa kehittyä hoidon jälkeenkin invasiivinen syöpä. Näin ollen järjestelmällisen seurannan merkitys on korostunut erityisesti hedelmällisessä iässä olevien naisten ryhmässä. Tulevaisuudessa voi hoidon seurannassa osoittautua hyödylliseksi mahdollisen suuren riskin HPV DNA:n etsiminen y d i n a s i a t Kohdunkaulan syövän riski on suurentunut esiasteen hoidon jälkeen ainakin kahdenkymmenen vuoden ajan. Kohdunkaulan syövän riski on suurentunut myös lievien esiasteiden jälkeen. Järjestelmällinen ja riittävän pitkä seuranta esiasteen hoidon jälkeen on ensiarvoisen tärkeää kohdunkaulan syövän ehkäisyssä. Kohdunkaulan syövän esiasteiden hoidot aiheuttavat raskaus ja synnytyskomplikaatioita. 2404 I. Kalliala ja P. Nieminen
hoidetusta kohdunkaulasta (Arbyn ym. 2005). HPV DNA testin suuri negatiivinen ennustearvo auttaa ensi sijassa sulkemaan pois pienen riskin potilaat, joilla seurantaväliä voidaan pidentää. Tällöin seuranta ja resurssit on mahdollista kohdentaa suuremman riskin potilaisiin. Myös emättimen ja ulkosynnytinten syövän sekä keuhkosyövän ja muiden tupakasta riippuvaisten syöpien riski oli aineistossamme suurentunut esiasteen hoidon jälkeen. Yhteisenä etiologisena tekijänä kohdunkaulan syövässä sekä emättimen, ulkosynnytinten, peräaukon ja joidenkin pään ja kaulan alueen syövissä on suuren riskin HPV infektio (Bokham ym. 1990, Melbye ja Sprogel 1991, Levi ym. 2001, Daling ym. 2002). Myös tupakoinnin tiedetään olevan kohdunkaulan syövän riskitekijä (Plummer ym. 2003). Seurannassa tulisikin kiinnittää enemmän huomiota ulkosynnyttimien ja emättimen huolelliseen tarkasteluun. Vaikka suurin osa kohdunkaulan syövän ehkäisystä perustuu nykyään seulontaan ja tulevaisuudessa sen lisäksi mahdollisesti HPV infektion primaariseen estoon rokotteilla (Paavonen ja Lehtinen, tässä numerossa), ei samanaikainen yleinen terveyskasvatus ja tupakkavalistus saa jäädä liian vähälle huomiolle. Hoidon vaikutus lisääntymisterveyteen Kohdunkaulasyövän valtakunnallisen organisoidun seulonnan 40 vuotisen historian aikana ensisynnyttäjien ikä on Suomessa noussut noin 30 vuoteen. Täten suuri osa esiasteista hoidetaan ennen raskauksia. Hoitojen vaikutuksesta lisääntymisterveyteen on toistaiseksi vähän tutkimuksia (Crane 2003, Samson ym. 2005, Crane ym. 2006). Lyhyen seurannan perusteella esiasteiden sähkösilmukkahoito näyttää lisäävän ennenaikaisen lapsivedenmenon ja ennenaikaisen synnytyksen riskiä (Crane 2003). Toisaalta on osoitettu, että sähkösilmukka ja laserhoidot eivät lisää ennenaikaisen synnytyksen riskiä, vaikka lyhyellä aikavälillä ennenaikaisen lapsivedenmenon riski lisääntyy (Sadler ym. 2004). Saman tutkimuksen mukaan sekä ennenaikaisen lapsivedenmenon että ennenaikaisen synnytyksen riski lisääntyy sitä enemmän, mitä suurempi pala kohdunkaulakanavasta joudutaan poistamaan. Aiemmin on myös tiedetty, että veitsikonisaatio lisää kohdunkaulan kurouman ja ennenaikaisuuden riskiä. Sen vaikutuksesta raskaaksi tulemiseen ei ole luotettavaa tietoa. Kohdunkaulakanavan kurouma ja muutokset saattavat vaikeuttaa raskaaksi tulemista esimerkiksi kohdunkaulan liman muutoksien ja mekaanisen esteen takia. Tuoreessa meta analyysissä (Kyrgiou ym. 2006) todettiin nykyään eniten käytetyn hoitomuodon sähkösilmukkakonisaation lisäävän merkitsevästi ennenaikaisen synnytyksen (raskauden kesto < 37 vk, 1,7 kertainen riski), pienen syntymäpainon (< 2 500 g, 1,8 kertainen riski) ja sikiökalvojen ennenaikaisen repeämisen (2,7 kertainen riski) vaaraa. Samansuuntaisia vaikutuksia todettiin myös laser ja veitsikonisaatioiden jälkeen. Myös perinataalikuolleisuus on merkitsevästi lisääntynyt (RR = 2,5, luottamusväli 1,2 5,2) laser, veitsi ja silmukkakonisaation jälkeen (Arbyn ym. 2006). Lisäksi esiasteen toteamisella on merkittävä henkinen vaikutus (International Agency for Research on Cancer 2005). Hoidon aiheet ja käytännöt tulevaisuudessa Suuri vaihtelu eri esiasteiden etenemistaipumuksissa eri aineistoissa vaikeuttaa hoitopäätöstä muutoksen histologisen luokan perusteella (Paraskevaidis ym. 2004). Tulevaisuudessa asiaa on mahdollista selvittää luotettavasti riittävän laajan aineiston ja kattavan seurannan avulla. Tulokset voivat vaikuttaa edelleen nuorten naisten hoitoon. Kuolleisuudesta kohdunkaulasyövän esiasteiden hoidon jälkeen valmistuu lähiaikoina selvitys. Lopuksi Suomen Kolposkopiayhdistyksen ja Duodecimin yhteistyönä on äskettäin julkaistu Käypä hoito suositus Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset diagnostiikka, hoito ja seuranta (Duodecim 14/2006; Kohdunkaulasyövän esiasteiden hoitojen pitkäaikaisvaikutukset syöpäriski ja obstetriset komplikaatiot 2405
www.kaypahoito.fi). Siinä suositellaan, että pelkkiä HPV muutoksia ei hoideta. CIN 1 (dysplasia levis) muutoksia ei hoideta alle 30 vuotiailta niiden suuren luontaisen paranemistaipumuksen takia. Kun päädytään seurantalinjalle, tulee potilailta ottaa irtosolunäyte (Papa) kuuden, 12 ja 24 kuukauden kuluttua. Jos seuranta Papa tutkimuksessa löytyy ASC US tai vahvempi löydös, on kolposkopia uusittava. Jos CIN 1 säilyy yli 24 kuukautta, se on syytä hoitaa. Keskivaikean ja vaikean esiasteen (CIN 2+) hoito on suositeltavaa iästä riippumatta, koska näiden muutosten paraneminen on harvinaisempaa ja eteneminen todennäköisempää (Remmink ym. 1995). Suosituksessa painotetaan kaikkien potilaiden seurannan tärkeyttä solumuutoksen vaikeusasteesta riippumatta. Tutkimuksemme perusteella muutaman vuoden seuranta ei ole riitä, vaan seurantaa on jatkettava ainakin 20 vuotta hoidosta. Ensimmäisten viiden vuoden jälkeen irtosolunäytteiden väli ei saa ylittää viittä vuotta. On huomattava, että myös monen muun syövän riski on suurentunut potilailla, joilla on esiintynyt kohdunkaulan solumuutoksia. Kirjallisuutta Andersson-Ellström A, Seidal T, Grannas M, Hagmar B. The pap-smear history of women with invasive cervical squamous carcinoma. A case-control study from Sweden. Acta Obstet Gynecol Scand 2000;79:221 6. Anttila A, Pukkala E, Söderman B, Kallio M, Nieminen P, Hakama M. Effect of organised screening on cervical cancer incidence and mortality in Finland 1963-1995: recent increase in cervical cancer incidence. Int J Cancer 1999;83:51 65. Anttila A, Läärä E. Kirjassa: Sankila R, Démaret E, Hakama M, Lynge E, Schouten LJ, Parkin DM for the European Network of Cancer Registries. Evaluating and monitoring of screening programmes. European Comission, Europe Against Cancer Programme, Brussels-Luxembourg 2000. Arbyn M, Paraskevaidis E, Martin-Hirsch P, Prendiville W. Clinical utility of HPV DNA detection: triage of minor cervical lesions, follow-up of women treated for high-grade CIN: an update of pooled evidence. Gynecol Oncol 2005;99:7 11. Arbyn M, Kyrgiou M, Martin-Hirsch P, ym. Treatment of cervical precancer: time for reappraisal. JAMA 2006 (painossa). Baldauf J-J, Dreyfuss M, Ritter J, Meyer P, Philippe E. Screening histories of incidence cases of cervical cancer and high grade SIL; A comparison. Acta Cytol 1997;41:1431 8. Bokhman JV, Kuznetsov OK, Maximov SJ, ym. Study of sequences of DNA of the human papilloma virus genotypes 6 and 16 in patients with cancer of vulva and cervix uteri. Clin Exp Obstet Gynecol 1990;17:117 20. Cramer DW, Cutler SJ. Incidence and histopathology of malignancies of the female genital organs in the United States. Am J Obstet Gynecol 1974;118:443 60. Crane JM, Delanet T, Hutchens D. Transvaginal ultrasonography in the prediction of preterm birth after treatment for cervical intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol 2006;104:37 44. Crane JM. Pregnancy outcome after loop electrosurgical excision procedure: a systematic review. Obstet Gynecol 2003;102:1058 62. Daling JR, Madeleine MM, Schwartz SM, ym. A population-based study of squamous cell vaginal cancer: HPV and cofactors. Gynecol Oncol 2002;84:263 70. Dreyer L, Winther JF, Pukkala E, Andersen A. Tobacco smoking. Kirjassa: Olsen J, ym. toim. Avoidable cancers in the Nordic countries. APMIS 1997;105 Suppl 76:9 47. Hakama M, Räsänen-Virtanen U. Effect of a mass screening program on the risk of cervical cancer. Am J Epidemiol 1976;103:512 7. International Agency for Research on Cancer. Cervical cancer screening. IARC Handbooks of cancer prevention, vol. 10. Lyon: IARC/WHO, 2005. http://www.iarc.fr Kalliala I, Anttila A, Pukkala E, Nieminen P. Risk of cervical and other cancers after treatment of cervical intraepithelial neoplasia: retrospective cohort study BMJ 2005;331:1183 5. Kyrgiou M, Koliopoulos G, Martin-Hirsch P, Arbyn M, Prendiville W, Paraskevaidis E. Obstetric outcomes after conservative treatment for intraepithelial or early invasive cervical lesions: systematic review and meta-analysis. Lancet 2006;367:489 98. Levi F, Randimbison L, La Vecchia C, Franceschi S. Incidence of invasive cancers following carcinoma in situ of the cervix. Epidemiology 2001;12:281 2. Martin-Hirsch PL, Paraskevaidis E, Kitchener H. Surgery for cervical intraepithelial neoplasia. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 2. Art. No.: CD001318. DOI: 10.1002/14651858. CD001318. Mathevet P, Chemali E, Roy M, Dargent D. Long-term outcome of a randomized study comparing three techniques of conization: cold knife, laser and LEEP. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2003;106:214 8. Melbye M, Sprogel P. Aetiological parallel between anal cancer and cervical cancer. Lancet 1991;338:657 9. Moscicki A-B, Hills N, Shiboski S, ym. Risks for incident human papillomavirus infection and low-grade squamous intraepithelial lesion development in young females. JAMA 2001;285:2995 3002. Mosicki A-B, Shiboski S, Hills NK, ym. Regression of low-grade squamous intra-epithelial lesions in young women. Lancet 2004;364:1678 83. Paraskevaidis E, Arbyn M, Sotiriadis A, ym. The role of HPV DNA testing in the follow-up period after treatment for CIN: a systematic review of the literature. Cancer Treat Rev 2004;30:205 11. Ilkka Kalliala, LK, tutkija ilkka.kalliala@helsinki.fi Pekka Nieminen, dosentti HYKS:n naistenklinikka PL 140, 00029 HUS 2406
Parkin DM, Whelan SL, Ferlay J, Teppo L, Thomas DB. Cancer incidence in five continents Vol. VIII. 2002 IARC Scientific Publications No. 155. International Agency for Research on Cancer & International Association of Cancer Registries, Lyon, France. Plummer M, Herrero R, Franceschi S, ym. Smoking and cervical cancer: pooled analysis of the IARC multi-centric case-control study. Cancer Causes Control 2003;14:805 14. Remmink AJ, Walbomers JMM, Helmerhorst TJM, ym. The presence of peristent high-risk genotypes in dysplastic cervical lesions is associated with progressive disease: natural history up to 36 months. Int J Cancer 1995;61:306 11. Sadler L, Saftlas A, Wang W, Exeter M, Whittaker J, McCowan L. Treatment for cervical intraepithelial neoplasia and risk of preterm delivery. JAMA 2004;291:2100 6. Samson SL, Bentley JR, Fahey TJ, McKay DJ, Gill GH. The effect of loop electrosurgical excision procedure on future pregnancy outcome. Obstet Gynecol 2005;105:325 32. Sasieni PD, Cuzik J, Lynch-Farmery E, and the National Co-ordinating Network for Cervical Screening Group. Estimating the efficacy of screening by auditing smears histories of women with and without cervical cancer. Br J Cancer 1996;73:1001 5. Soutter WP, de Barros Lopes A, Fletcher A, ym. Invasive cervical cancer after conservative therapy for cervical intraepithelial neoplasia. Lancet 1997;349:978 80. Soutter WP, Sasieni P, Panoskaltsis T. Long-term risk of invasive cervical cancer after treatment of squamous cervical intraepithelial neoplasia. Int J Cancer 2006;118:2048 55. Van Oortmarssen GJ, Habbema JD Epidemiological evidence for agedependent regression of pre-invasive cervical lesions. Br J Cancer 1991;63:559 65. World Health Organisation (WHO) Mortality Databank, Geneva. WHO Statistical information system. http://www.who.int/research/. Zilliacus R, Nieminen P. Kohdunkaulan solu- ja kudosmuutosten kolposkooppinen hoito Suomessa Duodecim 2003;119:50 5. Östör AG. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review. Int J Gynecol Pathol 1993;12:186 92.