PPP-Botnia-tutkimus 2004-2008 Diabeteksen esiintyvyys, ennustettavuus ja ehkäisy Pohjanmaalla (Prevalens, Prediktion och Prevention av diabetes i Österbotten) Bo Isomaa
1 Sisällysluettelo 1. Tausta 2. Menetelmät 3. Tulokset 3.1 Osallistuminen 3.2 Diabetes ja heikentynyt glukoosinsietokyky 3.3 Lihavuus ja metabolinen oireyhtymä 3.4 Verenpaine, rasva-arvot ja lääkitys 3. Tupakointi, elämäntavat ja koettu terveys 3.6 Fyysinen kunto 4. PPP-Botnia-tutkimuksen jatko. Tieteelliset julkaisut, joissa PPP-Botnia on mukana 1
2 1. Tausta Tyypin 2 diabetes (T2D) on kansansairaus, joka aiheuttaa seuraamuksia sairastuneen henkilön lisäksi myös yhteiskunnan taloudelle. Yhteiskuntakehitys, johon liittyy lihavuuden yleistyminen ja liikunnan väheneminen johtaa tyypin 2 diabeteksen ja heikentyneen glukoosinsietokyvyn voimakkaaseen lisääntymiseen. Maailmanlaajuisesti diabetes on jo voimakkaasti lisääntynyt ja vuonna 2030 lähes 300 miljoonan ihmisen arvioidaan sairastavan diabetesta (Wild et al. 2004). T2D:n on raportoitu lisääntyvän myös nuorison ja nuorten aikuisten keskuudessa. Metabolinen oireyhtymä, joka usein kulkee käsi kädessä tyypin 2 diabeteksen kanssa, tarkoittaa eri riskitekijöiden kasautumista. Näitä ovat mm. vyötärölihavuus, kohonnut verenpaine ja rasva- ja glukoosiaineenvaihdunnan häiriöt. Yhdysvalloista on raportoitu jopa 2 % aikuisväestöstä täyttävän metabolisen oireyhtymän kriteerit. Miltä tilanne näyttää Pohjanmaalla? Noin 20 vuotta sitten selvitettiin diabeteksen yleisyyttä Närpiössä (Eriksson et al. 1992). Tuolloin arvioitiin, että 3%:lla aikuisväestöstä oli diabetes. Ajankohtaista väestötietoa diabeteksen ja metabolisen oireyhtymän yleisyydestä Pohjanmaalla ei ole. Sekä diabetes että metabolinen oireyhtymä ovat merkittäviä riskitekijöitä sydän- ja verisuonisairauksille kuten sydän- ja aivoinfarktille sekä periferiselle valtimotaudille. Sen lisäksi diabetes aiheuttaa pienten verisuonten ongelmia, jotka johtavat vaurioihin hermoissa, munuaisissa ja silmänpohjissa. Diabeteksen hoitoon arvioidaan kuluvan vähintään % Suomen sairaanhoitomenoista. On tarpeen selvittää ongelman laajus, riskitekijät ja ennen kaikkea kehittää strategioita diabeteksen ehkäisemiseksi. Tutkimuksen tarkoitus PPP-Botnia-tutkimuksen tarkoituksena on selvittää diabeteksen ja sen esiasteiden sekä metabolisen oireyhtymän yleisyys Pohjanmaan aikuisväestössä. Nimen kolme P:kirjainta tulevat ruotsinkielisen nimen sanoista Prevalens (Esiintyvyys), Prediktion (Ennustaminen) ja Prevention (Ehkäisy). Suomeksi voitaisiin puhua EEE-Botniatutkimuksesta. PPP-Botnia-tutkimus mahdollistaa sekä perinnöllisten että elämäntapoihin liittyvien riskitekijöiden tutkimisen ja lisäksi eri riskitekijöiden yhteisvaikutuksen tutkimisen. Tutkimuksen toteutustavan ja laajuuden myötä saadaan tietoa keskeisistä terveyteen liittyvistä tekijöistä Pohjanmaan aikuisväestössä. Tutkimuksessa kerätään tietoa veren rasva-arvoista, verenpaineesta, tupakoinnista ja nuuskankäytöstä, ravintotottumuksista, psykososiaalisesta stressistä, koetusta terveydestä ja masennusoireista, liikuntatottumuksista ja fyysisestä kunnosta. 2
3 2. Menetelmät Tutkimushenkilöt PPP-Botnia-tutkimus toteutettiin väestöpohjaisena tutkimuksena viidessä Botnia-tutkimuksen keskuksessa Pohjanmaalla. Väestörekisteristä poimittiin sattumaotantana 18-7 vuotiaita tutkittavia kyseisistä kunnista. Tutkittavat saivat kirjallisen kutsun ja antoivat kirjallisen suostumuksen tutkimukseen. Osanottajat edustavat alla lueteltujen kuntien tai kuntien osien väestöä. Suluissa on mainittu tutkimuskeskus: - Närpiö ja Kaskinen (Närpiö) - Maalahti ja Korsnäs (Maalahti) - Mustasaari (Mustasaari) - Vaasa (Vaasa) - Pietarsaaren seutu: Pietarsaari, Luoto, Pedersören kunta, Uusikaarlepyy, Kruunupyy, Teerijärvi (Pietarsaari) Tutkimusmenetelmät Glukoosirasitus ja verinäytteet Tutkittaville tehtiin glukoosirasitus (OGTT, Oral Glucose Tolerance Test ), jossa otettiin näytteet mm. glukoosi- ja insuliinimäärityksiä varten ennen tutkimuksen alkua (0 ) sekä 30 ja 120 minuutin kohdalla. Menetelmät on kuvattu kotisivuilla. Paastotilanteessa määritettiin veren rasva-arvot (kokonaiskolesteroli, HDL-kolesteroli, triglyseridit), joista laskettiin LDL-kolesteroli. Lisäksi otettiin näytteet maksaentsyymeitä (ALAT), vapaita rasvahappoja, herkkää CRP:tä, adiponektiinia ja inkretiinihormoneja varten sekä geneettisiä tutkimuksia varten. Mittaukset Verenpaine, painoindeksi (BMI, Body-Mass Index ), lantion- ja vyötärönympärys ja rasvaprosentti mitattiin. Osallistujille tarjottiin mahdollisuutta osallistua 2 km kävelytestiin. Menetelmät on kuvattu kotisivuilla. Kyselylomake Tutkittavien täyttämässä kyselylomakkeessa kysyttiin elämäntavoista (liikunnasta, ravinnosta, tupakoinnista, nuuskankäytöstä, alkoholinkäytöstä), psykososiaalisesta stressistä ja koetusta terveydestä (SF-36), sydän- ja verisuonisairauksista, nykylääkityksestä ja diabeteksen esiintymisestä suvussa. Tutkittavien saama lausunto Osallistujat saivat kirjallisen lausunnon keskeisistä tutkimustuloksista (glukoosirasitus, rasvaarvot, verenpaine, painoindeksi, vyötärönympärys, ALAT) sekä suosituksen mahdollisesta jatkotutkimusten tai seurannan tarpeesta. Osallistujien luvalla tulokset lähetettiin myös työterveyshuoltoon tai omalle lääkärille tai terveydenhoitajalle. 3
4 3. Tulokset 3.1. Osallistuminen tutkimukseen Väestörekisterin avulla valittiin satunnaisesti yhteensä 919 henkilöä ikäluokista 18-7 vuotta, jotka kutsuttiin tutkimukseen. Heistä 208 henkilöä (4,7 %) osallistui. Taulukossa 1 on esitetty osallistujien määrä iän ja sukupuolen mukaan jaoteltuna ja taulukossa 2 heidän jakautumisensa eri tutkimuskeskusten mukaan. Osallistumisaktiviteetti oli suurin Närpiössä (78.1%) ja pienin Vaasassa (47.8%). Osallistuminen korreloi merkittävästi henkilön iän, sukupuolen, äidinkielen ja ammatin kanssa. Naiset osallistuivat aktiivisemmin kuin miehet (8 ja 0 %), ruotsinkieliset useammin kuin suomenkieliset (60 ja 48 %) ja vanhemmat useammin kuin nuoremmat. Korkeampi koulutus korreloi myös korkeampaan osallistumisaktiviteettiin. Taulukko 1: PPP-Botnia-tutkimukseen osallistuneet Ikärymät Miehet Naiset Kaikki 18-29 340 417 77 30-39 413 39 808 40-49 4 48 03 0-9 463 74 37 60-69 0 12 17 70-7 267 319 86 Kaikki 2443 276 208 Taulukko 2: Osallistujien määrä ja osallistumisprosentti eri Botnia-keskuksissa Botnia-keskukset Osallistujat Osallistumisrosentti Närpiö 639 78.1 Maalahti-Ristiniemi 222.2 Mustasaari 17 7.4 Pietarsaari 198 8.8 Vaasa 2232 47.8 Kaikki 208 4.7 3.2. Diabetes ja heikentynyt glukoosinsietokyky Diabeteksen ja sen esiasteiden esiintyvyyden selvittämiseksi tehtiin standardoitu glukoosirasitus (WHO, 7 g glukoosia). Aiemmin tehty diabetesdiagnoosi kirjattiin ja diagnoosi tarkistettiin tarvittaessa sairaskertomuksesta. Niinikään kirjattiin diabeteslääkityksen käyttö. Kuvissa 1 (miehet) ja 2 (naiset) esitetään esiintyvyysluvut diabeteksen (aiemmin tiedetyn tai tutkimuksen yhteydessä todetun eli uuden diabeteksen) ja heikentyneen glukoosinsiedon (IFG- ja IGT- ryhmät yhdistettynä) suhteen eri ikäluokissa. Diabeteksen esiintyvyys oli matala (n. 2 %) 0 vuoden ikään asti mutta se kasvoi sitten nopeasti ja on peräti 20% 70- vuotiaiden joukossa. Miehillä oli useammin diabetes kuin naisilla. Lähes puolella diabeetikoista ei sairautta oltu aiemmin diagnostisoitu. Heikentynyt glukoosinsietokyky oli kaikissa ikäluokissa yleisempi kuin diabetes. 4
Kuva 1. Tiedetyn ja uuden diabeteksen sekä heikentyneen glukoosinsietokyvyn (IGT/IFG) esintyvyys suhteessa ikään miehillä 0 4 40 3 30 2 20 1 0 IGT/IFG uusi dm tiedetty dm 40-49 v. 30-39 v. 18-29 v. 70-7 v. 60-69 v. 0-9 v. Kuva 2. Tiedetyn ja uuden diabeteksen sekä heikentyneen glukoosinsietokyvyn (IGT/IFG) esintyvyys suhteessa ikään naisilla 4 40 3 30 2 20 1 0 IGT/IFG uusi dm tiedetty dm 60-69 v. 0-9 v. 40-49 v. 30-39 v. 18-29 v. 70-7 v.
6 3.3. Lihavuus ja metabolinen oireyhtymä Painoindeksin (BMI) avulla voidaan tarkastella ylipainon ja lihavuuden jakautumista väestössä. BMI välillä 20-2 kg/m 2 on normaali, BMI 2-30 kg/m 2 merkitsee ylipainoa, yli 30 kg/m 2 lihavuutta ja yli 3 kg/m 2 vaikeaa lihavuutta. Kuvassa 3 esitetään BMI:n jakautuminen PPP-Botnia- tutkimuksessa miehillä ja naisilla. Kuvasta näkyy, että naisilla korkein pylväs on normaalipainon kohdalla ja miehillä ylipainon puolella. Naisilla oli myös useammin BMI alle 20 tia yli 3 kg/m 2. Painoindeksin keskiarvo ( keskihajonta, SD) on 26.9 4.0 kg/m 2 miehillä ja 26.1 4.8 kg/m 2 naisilla. Kuva 3: BMI:n jakautuminen (%) miehillä ja naisilla 0 4 40 3 30 2 20 1 0 <20 20-2 2-30 30-3 >3 BMI-luokat (kg/m 2 ) miehet naiset 6
7 Kuva 4: Vyötärönympärys (cm) 0 4 40 3 30 2 20 1 0 <80/94 80-88/ 94-2 >88/2 miehet naiset Vyötärönympärys on yksi tapa arvioida keskivartalolihavuutta. Vyötärönympärystä, joka ylittää 2 cm (40 tuumaa) miehellä ja 88 cm (3 tuumaa) naisella pidetään poikkeavana. Kuvassa 4 näkyy vyötärönympäryksen suuruus miehillä ja naisilla eri ikäryhmissä. Noin 2%:lla miehistä ja 3%:lla naisista vyötärönympärys ylittää keskivartalolihavuuden rajan ja lisäksi n. 2%:lla on kohtalaisesti suurentunut vyötärönympärys (yli 94 cm miehillä ja yli 80 cm naisilla). Metabolisella oireyhtymällä (MBO) tarkoitetaan useiden aineenvaihdunnallisesti epäedullisten piirteiden yhteisesiintymistä (heikentynyt glukoosinsieto, keskivartalolihavuus, kohonnut verenpaine ja epäedulliset rasva-arvot), minkä katsotaan lisäävän riskiä sekä diabetekselle että sydän- ja verisuonisairauksille. PPP-Botnia-tutkimuksessa käytimme n.k. NCEP-määritelmää metaboliselle oireyhtymälle. MBO:n katsotaan olevan kyseessä, jos henkilöllä on vähintään kolme seuraavista poikkeavuuksista: - diabetes tai heikentynyt glukoosinsieto - vyötärönympärys yli 2 cm miehillä, yli 88 cm naisilla - verenpainelääkitys tai verenpaine yli130/8 mmhg - kohonnut triglyseridiarvo (yli 1.7 mmol/l) - matala HDL-kolesteroli (alle 1.0 mmol/l miehillä, alle1.3 mmol/l naisilla) 7
8 Kuvasta näkyy, että metabolisen oireyhtymän yleisyys nousee iän myötä sekä miehillä että naisilla. Koko aikuisväestössä 22.4%:lla miehistä ja 20.4%:lla naisista on MBO. Kuva : Metabolisen oireyhtymän esiintyvyys (%) (NCEP-määritelmän mukaan) 40 3 30 2 20 1 0 miehet naiset kaikki 70-7 v. 60-69 v. 0-9 v. 40-49 v. 30-39 v. 18-29 v. 8
9 3.4. Verenpaine, rasva-arvot ja lääkitys Kohonnut verenpaine ja kohonneet rasva-arvot, erityisesti kolesteroli, ovat merkittäviä sydänja verisuonisairauksien riskitekijöitä. Käypä Hoito suositus sisältää kansalliset tavoitteet näille riskitekijöille. Verenpaineen suhteen tavoitteena on verenpainetaso alle 140/90 mmhg koko väestössä. 180/1 mmhg ylittävä verenpaine on merkittävästi kohonnut. Veren rasvaarvoille on kullekin omat suosituksensa. Väestötasolla tavoitteena on kokonaiskolesteroli alle.0 mmol/l, hyvä HDL-kolesteroli yli 1.0 mmol/l (yleensä naisilla käytetään tavoitetta yli 1.3 mmol/l), triglyseridiarvo alle 1.7 mmol/l ja haitallinen LDL-kolesteroli alle 3.0 mmol/l. Taulukosta 3 näemme, kuinka nämä tavoitteet toteutuvat Pohjanmaalla PPP-Botniatutkimuksessa. Enemmistöllä sekä miehistä että naisista LDL-kolesteroliarvo ylitti 3.0 mmol/l (Taulukko 3). Joka kolmannella oli tavoitetta vähemmän suojaavaa HDL-kolesterolia. Korkeita triglyseridiarvoja oli sekä nuorilla että keski-ikäisillä miehillä kun taas vanhemmassa väestössä ei sukupuolieroa nähty. Kolesterolia laskeva lääkitys, käytännössä statiinilääkitys, oli käytössä joka viidennellä yli 60-vuotiaalla, vajaalla kymmenesosalla 40-60-vuotiasta ja hyvin harvoin tätä nuoremmilla. Yli 60-vuotiaiden joukossa 40 % naisista ja 4 % miehistä käytti verenpainelääkitystä. Vaikka lääkitys oli yleinen vanhemmilla ihmisillä, verenpaineen tavoitetasoa ei väestötasolla saavutettu. Ilahduttavasti kuitenkin nähtiin, että hyvin pienellä osalla verenpaine ylitti 180/1 mmhg. Taulukko 3: Poikkeavien rasva-arvojen ja kohonneen verenpaineen (RR) esiintyvyys sekä lääkityksen käyttö iän mukaan (%) 18-39 v. 40-9 v. 60-7 v. Miehet LDL >3.0 mmol/l 0.4 74.3 6.0 HDL <1.0 mmol/l 21. 24.2 24.4 Triglyseridit >1.7 mmol/l 24.0 32.1 24.7 Statiinilääkitys 0. 8.1 24.8 RR >140/90 mmhg 23.9 40. 64.6 RR >180/1 mmhg 0.1 1.0.7 Verenpainelääkitys 0. 16.0 4.0 Naiset LDL >3.0 mmol/l 30.9 63.6 74.8 HDL <1.0 mmol/l 27. 28.6 29.4 Triglyseridit >1.7 mmol/l 8.3 1.3 23.6 Statiinilääkitys 0.4.6 19.1 RR >140/90 mmhg 7.6 29.2 9.7 RR >180/1 mmhg 0 1.2.9 Verenpainelääkitys 1.2 16.7 40.0 9
Kuva 6. Säännöllinen tupakointi (%) 2 20 1 miehet naiset 0 60-69 v. 0-9 v. 40-49 v. 30-39 v. 18-29 v. kaiki 70-7 v. 3.. Tupakointi, elämäntavat ja koettu terveys Kyselylomakkeella selvitettiin osallistujien senhetkistä tupakointia (Kuva 6). 17 % miehistä ja 13 % naisista tupakoi säännöllisesti. Peräti joka neljäs nuori mies tupakoi kun vastaava osuus yli 70-vuotiaista miehistä ja naisista oli %. Taulukossa 4 esitetään eri elämäntapoihin liittyvien tekijöiden jakautumista. Kyselylomakkeen avulla selvitettiin esimerkiksi nuuskan käyttöä ja liikuntatottumuksia. Säännöllisellä kohtuullisella liikunnalla tarkoitetaan vähintään kolmasti viikossa vähintään 30 minuuttia kerrallaan kestävää liikuntaa, joka aiheuttaa hikoilua tai hengästymistä. Ruokailutottumuksia kartoitettiin nk. frekvenssikysymyksillä: osallistujat vastasivat, montako kertaa viikossa/kuukaudessa he käyttivät tiettyä elintarvikeryhmää. Henkilön ruokailutottumusten katsottiin olevan terveellisiä, mikäli he vastasivat myönteisesti vähintään kahteen seuraavista kolmesta kysymyksestä: 1) rasvattoman maidon käyttö, 2) päivittäinen kasvisten tai hedelmien nauttiminen, 3) levitteenä leivän päällä kasvisrasvaa tai ei laisinkaan rasvaa. Kuten taulukosta käy ilmi, naiset sekä liikkuivat enemmän että söivät terveellisemmin, miehet tupakoivat enemmän ja erityisesti nuorten miesten keskuudessa nuuskan käyttö oli yleistä. Huomionarvoista oli, että 40% nuorista miehistä käytti nikotiinituotteita. Lisäksi miesten ja naisten välillä oli suuria eroja raportoidussa alkoholinkäytössä. Naiset ilmoittivat käyttävänsä masennuslääkkeitä kaksi kertaa miehiä useammin. 39-9 vuotiaista naisista 7.2 % ilmoitti käyttävänsä antidepressiivistä lääkitystä.
11 Taulukko 4: Elämäntapoihin liittyvät tekijät ikäryhmittäin (%) 18-39 v. 40-9 v. 60-7 v. Miehet Tupakointi 21.7 19.4 9.9 Nuuskankäyttö 19.7 9.2 3. Säännöllinen kohtuullinen liikunta 38.6 3.0 48.8 Terveelliset ruokatottumukset 48.4 6.4 67.0 Koettu hyvä terveys 77.1 70.4 6.9 Masennuslääkitys 2.0 3.9 2.9 Yli alkoholiannosta/viikko 19.0 21. 12.3 Yli alkoholiannosta/viikko 4..1 2.0 Naiset Tupakointi 16.0 1. 6.3 Nuuskankäyttö 1.8 0.1 0.1 Säännöllinen kohtuullinen liikunta 42.6 44.6 0. Terveelliset ruokatottumukset 66.1 79.8 76.6 Koettu hyvä terveys 82.0 74.3 63.2 Masennuslääkitys 3.7 7.2 6.4 Yli alkoholiannosta/viikko 3.6.8 2.2 Yli alkoholiannosta/viikko 0.6 1.0 0 11
12 3.6. Fyysinen kunto Fyysistä kuntoa arvioitiin kuntoindeksillä, joka perustuu standardoituun 2 km UKKkävelytestiin. Analyyseistä poistettiin osallistujat, jotka käyttivät syketasoon vaikuttavaa lääkitystä, joiden painoindeksi oli yli 40 kg/m 2 ja henkilöt, jotka eivät kyenneet kävelemään ripeästi (kävelyajan perusteella). Sukupuolierot olivat huomattavat. Naisista puolella oli normaali kuntoindeksi kun taas 6%:lla miehistä oli erittäin huono tai huono kunto (Kuva 7). Vain %:lla osallistujista oli hyvä kunto. Kuva 7. Kuntoindeksn jakautuminen (n=214) 0 4 40 3 30 2 20 1 0 erittäin huono huono normaali hyvä miehet naiset 4. PPP-Botnia- tutkimuksen jatko Perustutkimus toteutettiin vuosina 2004-2008. Sen tarkoituksena oli selvittää nimen ensimmäinen P, diabeteksen, sen esiasteiden ja metabolisen oireyhtymän prevalenssi eli esiintyvyys. Jotta toiseen P :hen eli prediktioon (ennustettavuuteen) saadaan vastaus, aloitetaan seurantatutkimus vuoden 20 lopussa (Prospektiivinen PPP-Botnia- tutkimus). Perustutkimukseen osallistuneet kutsutaan uusintatutkimukseen kuuden vuoden kohdalla ensimmäisestä tutkimuksesta. Täten voidaan tutkia eri riskitekijöiden, sekä perinnöllisten tekijöäiden että elämäntapatekijöiden, yhteisvaikutusta diabeteksen kehittymisessä. Osa perustutkimukseen osallistuneista (n=291) on myös mukana interventiotutkimuksessa, jossa verrataan järjestetyn liikunnan ja liikuntaohjauksen vaikutusta kuntoon ja aineenvaihduntatekijöihin huonokuntoisilla henkilöillä. Tällä tutkimuksella pyritään vastaamaan kolmannen P :n kysymykseen (preventio, ehkäisy). 12
13. PPP-Botnia tutkimukseen liittyviä julkaisuja 1. Lyssenko V, Orho-Melander M, Sjögren M, Ling C, Lupi R, Marchetti P, DelPrato S, Eriksson, K-F, Lethagen Å-L, Berglund G, Tuomi T, Nilsson P, Groop L: Mechanisms by which common variants in the TCF7L2 gene increase risk of future type 2 diabetes. J Clin Invest 2007;117:21-63. 2. Orho-Melander M, Melander O, Guiducci C et al. A Common Missense Variant in the Glucokinase Regulatory Protein Gene (GCKR) Is Associated with Increased Plasma Triglyceride and C-Reactive Protein but Lower Fasting Glucose Concentrations. Diabetes 2008; 7: 3112-3121. 3. Lyssenko V, Nagorny CLF, Erdos MR et al. A common variant in the melatonin receptor gene (MTNR1B) is associated with increased risk of type 2 diabetes and impaired early insulin secretion. Nature Genetics; 41:82-88, 2009 4. Prokopenko I, Langenberg C, Florez JC et al. Variants in the melatonin receptor 1B gene (MTNR1B) influence fasting glucose levels and risk of type 2 diabetes. Nature Genetics 2009; 41: 77-81.. Willer CJ, Speliotes EK, Loos RJF et al. for the GIANT Consortium. Six new loci associated with body mass index highlight a neuronal influence on body weight regulation. Nature Genetics 2009; 41:2-34. 6. Jonsson A, Renström F, Lyssenko V, Brito EC, Isomaa B, Berglund G, Nilsson PM, Groop L, Franks PW: Assessing the effect of interaction between an FTO variant (rs9939609) and physical activity on obesity in 1.92 Swedish and 211 Finnish adults. Diabetologia 2:1334-1338, 2009 7. Kotronen A, Yki-Järvinen H, Aminoff A, Bergholm R, Pietiläinen KH, Westerbacka J, Talmud PJ, Humphries SE, Hamsten A, Isomaa B, Groop L, Orho-Melander M, Ehrenborg E, Fisher RM: Genetic variation in the ADIPOR2 gene is associated with liver fat content and its surrogate markers in three independent cohorts. Eur J Endocrinol 160:93-602, 2009 8. Lindgren CM. Heid IM, Randal J et al. for the GIANT consortium. Genome wide association scan meta-analysis identifies three loci influencing adiposity and fat distribution. PLOS Genetics 2009;(6):e0008. 9. Jonsson A, Isomaa B, Tuomi T, Taneera J, Salehi A, Nilsson P, Groop L, Lyssenko V. A variant in the KCNQ1 gene predicts future type 2 diabetes and mediates impaired insulin secretion. Diabetes 8:2409-2413, 2009. Dupuis J, Langenberg C, Prokopenko I et al for the MAGIC investigators. New genetic loci implicated in fasting glucose homeostasis and their impact on type 2 diabetes risk. Nature Genetics 42:-16, 20. 13
14 11. Saxena R, Hivert M-F, Langenberg C et al. for the MAGIC investigators. Genetic Variation in Gastric Inhibitory Polypeptide Receptor (GIPR) Impacts the Glucose and Insulin Responses to an Oral Glucose Challenge. Nat Genetics 42:142-8,20 12. Pyykkönen A-J, Räikkönen K, Tuomi T, Eriksson JG, Groop L, Isomaa B. Stressful life events and the metabolic syndrome: The PPP-Botnia Study. Diabetes Care 33:378-384, 20 13. B. Isomaa, B. Forsén, K. Lahti, N. Holmström, J Wadén, O. Matintupa, P. Almgren, J.G. Eriksson, V. Lyssenko, M.-R. Taskinen, T. Tuomi, L.C. Groop. A family history of diabetes is associated with reduced physical fitness in the Prevalence, Prediction and Prevention of Diabetes (PPP)- Botnia study. Diabetologia 3:1709-13, 20 14. Ingelsson E, Langenberg C, Hivert M-F et al. on behalf of the MAGIC investigators. Detailed Physiologic Characterization Reveals Diverse Mechanisms for Novel Genetic Loci Regulating Glucose and Insulin Metabolism in Humans. Nature Genetics. Diabetes 9:1266-7, 20 1. Nilsson L, Olsson AH, Isomaa B, Groop L, Billig H, Ling C: A common variant near the PRL gene is associated with increased adiposity in males. Accepted 20 for publication in Molecular Genetics and Metabolism 14