Miten munuaistauti vaikuttaa diabeteksen hoitoon?

Miten munuaistauti vaikuttaa diabeteksen hoitoon? Kim Pettersson-Fernholm LT, Sisätautien ja Nefrologian Erikoislääkäri HYKS, Vatsakeskus, Nefrologia Valtakunnallinen Diabetespäivä 17.11.2015

Sidonnaisuudet - Kliininen tutkimus: Novo Nordisk - Luentopalkkiot: Roche - Kongressimatkat: Fresenius, Sanofi-Aventis, MSD, Amgen - Koulutustilaisuudet: Fresenius, Amgen, Roche, Sanofi-Aventis, Shire

Yleistä - Cardiorenal syndrome - Renocardiac syndrome - Pulmonary-renal syndrome - Renopulmonary syndrome - Hepatorenal syndrome

Yleistä - Cardiorenal syndrome - Renocardiac syndrome - Pulmonary-renal syndrome - Renopulmonary syndrome - Hepatorenal syndrome - Renodiabetic syndrome?

Onko munuaisilla rooli myös sokeriaineenvaihdunnassa ja diabeteksen hoidossa?

JEPULIS!

Munuaisten toiminta huomioitava läääkityksessä

5 top list

Miten munuainen ja munuaistauti vaikuttaa sokeritasapainoon sekä diabeteksen hoitoon? Kim Pettersson-Fernholm LT, Sisätautien ja Nefrologian Erikoislääkäri HYKS, Vatsakeskus, Nefrologia Valtakunnallinen Diabetespäivä 17.11.2015

Outline 1. Glukoneogeneesi ja oma glukoosin käyttö 2. Munuainen diabeteksessä 3. CKD ja dialyysin merkitys 4. Glukoosin reabsorptio diabeteksessä 5. Uudet lääkeaineet

Historiaa

Perusfysiologiaa - P-Gluk tarkkaan säädetty 4.0-6.0 - Suurempi fluktuaatio: *Glyseroli *Laktaatti *Vapaat rasva-hapot *Ketonit

Kandifysiologiaa - P-Gluk pitoisuutta säätää nopeasti * Insuliini * Glukagoni - ei vaikuta munuaisiin!! * Katekolaminit

Muuten Vain Fysiologiaa - P-Gluk pitoisuutta säätää hitaasti * GH * tyroksiini * kortisoli jotka muuttavat insuliiniherkkyyttä * munuaisissa * maksassa * rasvakudoksessa * lihaksissa Gerich JE. Diab Obes Metab 2000

Glukoosin käyttö

Paastotilassa 1 Gerich JE. Diab Obes Metab 2000

Paastotilassa 2 Stumvoll M et al, Am J Physiol 1998

Postprandiaalitilassa - tutkimukset tehty yleensä paastotilassa - suurin osa ajasta elimistö on kuitenkin postprandiaalitilassa! - P-Gluk huippu 60-90 min - insuliinituotanto 4X - glykogenolyysi loppuu munuaisten glukoneogeneesi 2X ja edustaa 60% glukoosin vapautumisesta! Meyer C et al, Am J Phys Endocr Metab 2002

1. Glukoneogeneesi ja oma glukoosin käyttö 2. Munuainen diabeteksessä 3. CKD ja dialyysin merkitys 4. Glukoosin reabsorptio diabeteksessä 5. Uudet lääkeaineet

Munuainen ja insuliini - Munuaisissa metaboloituu 25% beta-soluista tulevasta insuliinista i.e. 6-8 yksikköä /vrk - S.c. insuliinista metaboloituu 50%! - Insuliini filtroituu vapaasti glomeruluksissa (6kD) - Osa erittyy peri-tubularisissa kapillaareissa - 98% imeytyy takaisin tubulusvaurio lisää insuliinieritystä

Tyypin 2 diabetes - Munuaiset lisäävät glukoneogeneesiä postprandialitilassa - Lisääntyy relatiivisesti enemmän kuin maksassa! - Munuaisten glukoosinkäyttö lisääntyy paastossa 2X - Glukosurian kynnys nousee (TM )

CKD ja insuliini - Insuliinin T½ lisääntyy merkittävästi * sekä lyhyt- että pitkävaikutteisilla hypoglykemiariski lisääntyy! - CAVE: erityisesti pitkävaikutteiset - Insuliinin käyttöä vähennettävä: - egfr 30-45 ml/min: 10% - egfr 15-30 ml/min: 25% - egfr <15 ml/min: 50%

Hemodialyysi ja hypoglykemia 1. HD vähentää insuliiniresistenssiä lisääntynyt fyysinen aktiviteetti sekä pidentynyt insuliinin T½ myötävaikuttaa 2. NaBic ulkonesteessä poistaa glukoosia hypoglykemiariski lisätään glukoosia painonnousu, hypertriglyseridemia lisää insuliinin tuotantoa?? pitkäaikaisvaikutukset??

Vatsakalvodialyysi ja hypoglykemia 1. Glukoosi PD-nesteessä vähentää hypoglykemiariskiä insuliini lisätään PD-nesteeseen alussa glukoositasapaino häiriintyy 2. Insuliinin tarve 2-3X - IP insuliini vähentää hypoglykemiaa - ikodekstriini vähentää insuliinin tarv. CAVE! Voi vääristää B-Gluk lukemaa

Renal glucose re-absorption in Filtered glucose load 180 g/day healthy individuals SGLT2 SGLT2 ~ 90% SGLT1 ~ 10% Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136 142. 35

DM2 Mogensen CE et al, Scand J Clin Lab Invest 1971

Renal glucose re-absorption in patients with hyperglycaemia Filtered glucose load > 180-360 g/day SGLT2 ~ 90% SGLT1 ~ 10% When blood glucose increases above the renal threshold (~ 10 mmol/l or 180 mg/dl), the capacity of the transporters is exceeded, resulting in urinary glucose excretion Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136 142. 37

Sodium-Glucose transporters Wright EM et al, J Intern Medic 2007

SLC5A1 geenin mutaatio - SGLT1 toimintahäiriö - Matalan asteen glukosuriaa - Glukoosi-galaktoosi malabsorptio - Vaikea ripuli, dehydraatio! Turk E et al, Nature 1991

SLC5A2 geenin mutaatio - SGLT2 toimintahäiriö - Eri asteen glukosuriaa - Type 0 disease > 100g glukoosia virtsaan päivässä Fenotyyppi??

SLC5A2 geenin mutaatio - SGLT2 toimintahäiriö - Eri asteen glukosuriaa - Type 0 disease -> >100 g glukoosia virtsaan päivässä - Potilaat huomattavan terveitä - Ei hypoglykemiaa! - Ei dehydraatiota! - Ei elektrolyyttihäiriöitä! - Ei VTI! Santer R et al, JASN 2003

Voidaanko tätä hyödyntää?

Background to phlorizin 1835 Phlorizin first isolated from the bark of apple tree roots by French chemists 1 1887 Glycoside from the bark of apple trees 1 1930s Phlorizin used in non-invasive human experiments 1 1950s 1970s Effects at cellular and molecular levels on inhibition of glucose transport in the kidney Glucose transporter was located on the brush border of the proximal tubule. Phlorizin found to be a competitive inhibitor of the renal glucose transporter 1. Ehrenkranz JR, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2005;21:31 38.

Urinary glucose excretion via Filtered glucose load > 180 g/day SGLT2 inhibition SGLT2 inhibitor SGLT1 SGLT2 inhibitors reduce glucose re-absorption in the proximal tubule Loss of ~ 80 g of glucose/day (~ 240 cal/day). Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136 142. 48

Dapagliflotsiini - Annos 10 mg X 1 - Monoterapiana tai yhdessä insuliinin tai muiden peroraalisten lääkkeiden kanssa - Ei heikennä munuaisfunktiota - Paino laskee 1.5-3.0 kg - Ei yksin lisää hypoglykemian riskiä - T½ 13h, metaboloituu munuaisissa ja maksassa, erittyy virtsaan - CAVE! 1. Loop-diureetit 2. Nestehukka 3. Matala verenpaine 4. Ei käytetä jos GFRe < 60 ml/min!