Diabeteksen lääkehoito Lääkehoidon uudet tuulet 1.2.2011 DEHKO-päivät Dosentti Olavi Ukkola Oulun yliopisto
Haasteita Tyypin 2 diabeteksen lääkehoitoon Useat Taustamekanismit Sivuvaikutukset Paino Tyypin 2 Diabetes Hyperglykemia MCC-riski Adapted from 2005 International Diabetes Center, Minneapolis, MN.
Tyypin 2 diabeteksen hoidon kohteet Islet β-cell Heikentynyt insuliinineritys Sulfonyyliureat/ Glinidit DPP-4 Inhibiittorit GLP-1 analogit Kiihtynyt lipolyysi Insuliiniherkistäjät Metformiini Insuliiniherkistäjät Insuliiniherkistäjät Metformiini Lisää ääntynyt maksan glukoosintuotto DPP-4=dipeptidyl peptidase-4. Alentunut glukoosinotto
Islet β-cell Heikentynyt Insuliinineritys Vähentynyt Inkretiini Vaikutus Kiihtynyt Lipolyysi Islet α-cell Lisää ääntynyt Glukagonin Eritys Lisää ääntynyt Sokerin Imeytyminen Lisää ääntynyt Maksan Sokerintuotto Inflammaatio Alentunut Sokerinotto
Tyypin 2 diabetes = inflammatoorinen tauti??
Tutkimuksia anti-inflammatorista hoidosta Tyypin 2 diabeteksessa Nature Reviews Immunology 2011
Islet β-cell Heikentynyt Insuliinineritys Vähentynyt Inkretiini Vaikutus Kiihtynyt Lipolyysi Islet α-cell Lisää ääntynyt Glukagonin Eritys Lisää ääntynyt Sokerin Imeytyminen Lisää ääntynyt Maksan Sokerintuotto Inflammaatio Alentunut Sokerinotto
GLP-1: vaikutukset Syönnin jälkeen Lisää insuliinineritystä glukoosiriippuvaisesti Glucagon Mahan tyhjeneminen hidastuu GLP-1 eritys alkaa (L-solut jejunum ja ileum) Syöminen vähenee Joka johtaa Drucker. Curr Pharm Des. 2001 Drucker. Mol Endocrinol. 2003
Inkretiinilääkkeet GLP Agonistit Exenatide Liraglutide Semaglutide Albiglutide Taspoglutide Exenatide Lar Lixsenatide DPP 4 Inhibiittorit Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin Alogliptin Linagliptin Dutogliptin metogliptin
Meta-analyysi analyysi GLP-1R agonistien ja DPP-4 inhibiittorien tehosta tyypin 2 diabeteksen hoidossa. Aroda et al. 2010 EASD
Lääke Mekanismi Antofrekvenssi Antotapa Tilanne Eksenatidi x1/vko Eksendin-4 1X viikossa S.c. FDA review Albiglutidi GLP-1 1X viikko / joka toinen viikko tai x1 /kk? S.c. Faasi 3 Taspoglutidi GLP-1 1X viikossa S.c. Faasi 3 LY2189265 GLP-1 1X viikossa S.c. Faasi 3 Liksisenatidi Eksendin-4 1X päivässä S.c. Faasi 3
Löytyykö syyllinen tyypin 2 diabetekseen suolistosta? Suolen mikrobiflooran siirrosta uusi metabolialääke? EASD:n 46. vuosikokous, Tukholma 20. 24.9.2010 Metabolic effects of transplanting gut microbiota from lean donors to subjects with metabolic syndrome A. Vrieze et al.
Taustaa eläinkokeista lihavilla suolen mikrobifloora on erilainen kuin hoikilla. esimerkiksi lihavien hiirten suoliflooran siirto laihoille hiirille on saanut aikaan merkittävän painonnousun.
Hollantilaiset tutkijat siirsivät hoikkien suolesta mikrobiflooraa lihaville koehenkilöille, joilla oli metabolinen oireyhtymä (FATLOSE Trial). asetelma oli satunnaistettu ja kaksoissokkoutettu n= 18 miestä, joilla MBO, BMI noin 30 kg/m2, FPG>5.6mmol/L, TG>1,6 mmol/l. 9:lle laihojen suolensisältöä 9:lle omaa suolensisältöä tutkimus kesti kuusi viikkoa. ulosteen siirto tehtiin jejunumiin letkun avulla. tutkimuksessa seurattiin suolen mikrobiflooraa, insuliiniherkkyyttä ja verenrasvapitoisuuksia. Lisäksi tutkittavien suolesta otettiin koepala.
Tuloksia siirron seurauksena suolen mikrobifloora muuttui. insuliiniherkkyys parani merkittävästi ulosteensiirron jälkeen, mutta endogeeninen glukoosintuotto ei muuttunut. triglyseridipitoisten lipoproteiinien määrä aleni merkittävästi. sivuvaikutuksia ei havaittu. suolen mikrobiflooralla on merkitystä ylipainossa.
Islet β-cell Heikentynyt Insuliinineritys Vähentynyt Inkretiini Vaikutus Kiihtynyt Lipolyysi Islet α-cell Lisää ääntynyt Glukagonin Eritys Lisää ääntynyt Sokerin Imeytyminen Lisää ääntynyt Maksan Sokerintuotto Inflammaatio Alentunut Sokerinotto
Degludec ultrapitkävaikutteinen insuliinianalogi Voidaan annostella x 3/viikko Tyypin 2 diabeetikoille tutkimus jossa x1/pv ja x3/vko annostelua verrattiin Glargiiniin (n=62 joka ryhmässä) potilailla joilla oli metformiini (kesto 16 vkoa) Kaikki hoidot yhtä tehokkaita Hypoissa ei eroa Hyvä siedettävyys Insulin degludec, a new generation ultra-long acting insulin, used once daily or 3-times weekly in people with type 2 diabetes: comparison to insulin glargine. Mathieu et al. 2010 EASD
Insulin degludec: less pharmacodynamic variability than insulin glargine under steady state conditions. Heise et al. 2010 EASD.
Insulin degludec: multi-hexamer formation is the underlying basis for this new generation ultra-long acting basal insulin. Jonassen et al. 2010 EASD
Islet β-cell Heikentynyt Insuliinineritys Vähentynyt Inkretiini Vaikutus Kiihtynyt Lipolyysi Islet α-cell Lisää ääntynyt Glukagonin Eritys Lisää ääntynyt Sokerin Imeytyminen Lisää ääntynyt Maksan Sokerintuotto Inflammaatio Alentunut Sokerinotto
SGLT (=NATRIUM-GLUKOOSINKULJETTAJA GLUKOOSINKULJETTAJA) 2 Inhibiittorit Tyypin 2 Diabeteksessa
Glukoosin käsittely k munuaisissa 160-180 180 g sokeria suodattuu ja takaisinimeytyy / pv Glukoosi SGLT2 S1 90% S3 SGLT1 10% Ei glukoosia
SGLT2 välittää glukoosin takaisinimeytymistä munuaisissa Lumen Na + K + Veri SGLT2 Glukoosi Na + S1 Proksimaalinen kiemuratiehyt ATPase GLUT2 Glukoosi Hediger MA, Rhoads DB. Physiol. Rev. 1994;74:993-1026.
Tyypin 2 Diabetes: Enemmän n glukoosinkuljettajaproteiineja ja - aktiviteettia 8 SGLT2 GLUT2 Munuaisten sokerinotto P<0.05 2000 P<0.05 Glukoosinkuljettajien tasot 6 4 2 P<0.05 1500 1000 500 0 NGT T2DM NGT T2DM NGT T2DM 0 AMG=methyl-α-D-[U 14 C]-glucopyranoside; CPM=counts per minute. Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005;54:3427-3434.
Munuaisten sokerinkäsittely sittely Tm G Glukoosin Reabsorptio ja Eritys Reabsorptio Eritys Aktuaalinen Kynnys Teoreettinen kynnys 5 10 Plasman Glukoosi (mmol/l) 15
SGLT2 Inhibition vaikutus munuaisten sokerinkäsittelyyn sittelyyn Tm G Glukoosin Reabsorptio ja Eritys Reabsorptio Eritys Aktuaalinen Kynnys Teoreettinen kynnys 5 10 Plasma Glukoosi (mmol/l) 15
SGLT2 Inhibiittorien mahdollisia vaikutuksia SGLT2 inhibiitio Glukotoksisuus Insuliini herkkyys lihaksessa Insuliini herkkyys maksassa β-solufunktio
Dapagliflotsiinin (DAPA) vaikutus HbA 1c :hen Perus HbA 1c (%) 7.7 8.0 8.0 7.8 7.9 7.7 0-0.2 DAPA 2.5 DAPA 5 DAPA 10 DAPA 50 PBO MET XR 1500-0.4 Δ HbA 1c (%) -0.6-0.8 P<0.01 P<0.01-1 P<0.01 P<0.01 12 vkoa,, 2-sokko, 2 plasebo-kontrolloitu 389 T2DM potilasta, joilla ei lääkitystä List JF, et al. Diabetes Care. 2008;2009;32:650-657.
DAPA vaikutuksia Glukosuria 52-85 g/pv Paino 2.2-3.2 kg ( 2.5%-3.4%) Virtsavolyymi 107-470 ml/day List JF, et al. Diabetes Care. 2009;32:650-657.
DAPA: tehokas tyypin 2 diabeteslää ääke kaikissa taudin vaiheissa Parikh et al. 2010 EASD.
DAPA vs sulfonyyliurea tyypin 2 diabeetikoilla, joilla huono tasapaino metformiinista huolimatta: : 52-viikkkoa kestänyt 2-sokko, random,isoitu kontrolloitu tutkimus. Nauck ET AL. 2010 easd Yli 800 potilasta DAPA: painonlasku -3.2 kg vs glipitsidi +1.4 kg Yhtä tehokas vs-lasku, DAPA:lla vähemmän hypoja RR laski ja HDL nousi DAPA-ryhmässä VTI: 10.8% DAPA vs. 6.4% glipitsidi Genitaali-infektiot: 12.3% DAPA vs. 2.7% glipitsidi
Dapagliflotsiini = DAPA voidaan yhdistää pioglitatsoniin, metformiiniin, glimepiridiin, sitagliptiiniin tai insuliiniin voi antaa kerran päivässä, aamulla tai illalla suotuisia vaikutuksia verenpaineeseen, lipidi profiiliin, painoon (virtsaan 200-300 kcal/pv) ja vyötärönympärykseen ei hypoja
Kysymyksiä SGLT2 Inhibiitioon liittyen Kesto Loppuuko SGLT2 inhibiition teho kun verensokeri laskee normaalialueelle Turvallisuus ja siedettävyys Tihentynyt virtsaamistarve yöllä ja urogenitaaliinfektiot saattavat rajoittaa käyttöä joillakin potilailla Munuaisten vajaatoiminta Ei tehoa?
Muita uusia lääl ääkkeitä Muut SGLT2 Inhibiittorit Canagliflozin, BI 10773 Imeglimiini Ensimmäinen glimiini Vähentää mitokondrioiden oksidaatiota Vähentää maksan sokerintuottoa ja parantaa ääreiskudosten glukoosinottoa Insuliinineritystä säilyttävä vaikutus D-vitamiinin anto (140.000IU/kk) matalan D-vitamiinin (27 ng/ml) omaavilla parantaa insuliiniherkkyyttä ja eritystä
YHTEENVETO Tyypin 2 diabeteksen patofysiologian parempi tunteminen tärkeää Hoidon varhainen intensiivisyys tärkeää Optimaalinen hoito vaatii moneen aineenvaihduntapoikkeavuuteen vaikuttamista