Metabolinen oireyhtymä (MO) on ollut käsitteenä

Lihavuus David E. Laaksonen ja Leo Niskanen Metabolinen oireyhtymä ja diabetes lihavuuden hoidon ykköskohteet Rasvakudoksen jakauma on merkityksellinen terveysriskien arvioinnissa. Glukoosi, insuliini ja lipidiaineenvaihdunnan häiriöt sekä kohonnut verenpaine ja keskivartaloon painottuva ylipaino muodostavat ryvästymän, jota kutsutaan metaboliseksi oireyhtymäksi. Näiden seikkojen selvittäminen mahdollistaa sydän ja verisuonisairauksille ja diabetekselle alttiiden riskiyksilöiden löytämisen. Patogeneesissä keskeisiä ovat insuliiniresistenssi sekä keskivartalon ja sisäelinten poikkeava rasvoittuminen. Uusimmissa määritelmissä vyötärön tavoitemittoja on kiristetty. Suomalaisessa aikuisväestössä vyötärön riskimitat ylittyvät runsaasti yli puolella. Vyötärön mittaamisen ohella oraalinen glukoosirasituskoe täydentää diabeteksen ja muiden glukoosiaineenvaihdunnan häiriöiden varhaisdiagnostiikkaa. Elintavat ovat hoidon ja ehkäisyn kulmakivi. Ongelma on niin laaja, että yksinomaan terveydenhuollon keinot eivät riitä sen ratkaisemiseen. Metabolinen oireyhtymä (MO) on ollut käsitteenä kiistanalainen siitä lähtien, kun Gerald Reaven (1988) nimesi sen syndrooma X:ksi. MO:lle on tyypillistä yksittäisinä vähäisten poikkeavuuksien esiintyminen glukoosi, insuliini ja lipidiaineenvaihdunnassa, kohonnut verenpaine ja keskivartaloon painottuva ylipaino, jotka altistavat oireyhtymän keskeisille komplikaatioille eli tyypin 2 diabeteksen kehittymiselle sekä sydän ja verisuonisairauksille. Oireyhtymän patogeneesi on eittämättä heterogeeninen, mutta liikapaino, fyysisesti passiivinen elämäntapa ja ruokatottumukset ovat sen synnyssä keskeisiä tekijöitä (Reaven 1988, Laaksonen ym. 2004a). Metabolisen oireyhtymän yleistyminen on ylittänyt kaikki ennakkoarviot. Tuoreen suomalaisen väestötutkimuksen perusteella MO:n yleisyyttä heijastava vyötärölihavuus on muuttumassa väestössämme normaalitilanteeksi eli määritelmän ja sukupuolen mukaan vaihdellen sen esiintyvyys on jopa 69 76 % (Peltonen ym. 2006). Tyypin 2 diabeteksen esiintyvyys on kasvussa samaan tahtiin, ja Suomessa on nykyään 280 000 diagnosoitua diabeetikkoa, joista valtaosalla on tyypin 2 diabetes. Väestötutkimuksen perusteella on arvioitu, että diagnosoimattomien tyypin 2 diabeetikkojen määrä on noin 200 000 (Peltonen ym. 2006). Vaikka sairastuvuus ja kuolleisuus sydän ja verisuonitauteihin ovat vähentyneet erityisesti keski ikäisessä väestössä, on pelättävissä, että tämä myönteinen kehitys kääntyy, ellei MO:n ja tyypin 2 diabeteksen lisääntymistä saada kuriin. Rajaamme katsauksemme lähinnä MO:hon, sillä diabetesta pidämme enemmänkin sen komplikaationa. Periaatteessa kaikki MO:n elämäntapahoitoa käsittelevät kohdat pätevät myös tyypin 2 diabeteksessa, mutta näiden elintapamuutosten teho on selkeämpi, kun diabetesta ei ole vielä kehittynyt. Metabolisen oireyhtymän patogeneesi MO:n patogeneesi on osittain tunnettu. Abdominaalinen eli keskivartalolihavuus ja rasvan ektooppinen kertyminen maksaan, haimaan, luurankolihaksistoon ja jopa verisuonten seinämiin ovat ilmeisen keskeisessä asemassa (Laaksonen ym. 2004a, Laakso 2005) (kuva 1). Triglyseridien kertyminen maksaan heikentää maksan insuliini Duodecim 2006;122:1227 34 1227

herkkyyttä ja myötävaikuttaa dyslipidemian syntyyn. Maksan insuliiniresistenssi johtaa myös kiihtyneeseen paasto ja aterianjälkeiseen glukoneogeneesiin. Rasvan kertyminen lihasten sisään heikentää luurankolihaksiston glukoosinottoa. Käsityksemme rasvakudoksesta on muuttunut rajusti viime vuosina. Rasvakudoksen infiltroituminen makrofageilla käynnistää kudostulehduksen. Tällöin rasvakudos ja makrofagit aktivoituivat tuottamaan adipokiineja, sytokiineja ja muita tekijöitä, jotka heijastavat matala-asteista kudostulehdusta ja joiden merkkiaineena toimii herkkä CRP (Pradhan ja Ridker 2002, Laakso 2005). Tällainen heikko tulehdus liittyy MO:n, diabeteksen sekä sydän ja verisuonisairauksien kehittymiseen (Pradhan ja Ridker 2002, Laaksonen ym. 2004b). Poikkeavuudet hypotalamus aivolisäke lisämunuaisakselilla (Björntorp ja Rosmond 2000) ja sukupuolihormonimetaboliassa (Laaksonen ym. 2004c) voivat myötävaikuttaa MO:n kehittymiseen. Kihti ja seerumin suurentunut uraattipitoisuus on MO:n markkeri, joka näyttää myös itsenäisesti lisäävän diabeteksen sekä sydän ja verisuonisairauksien riskiä (Niskanen ym. 2004, Niskanen ym. 2006). MO:n vaikeutuessa monien tekijöiden kuten geneettisen taipumuksen, insuliiniresistenssin ja elintapojen vaikutuksesta voi seurata beetasolujen etenevä vaurio, heikentynyt insuliininerityskyky ja heikentynyt glukoosinsieto (impaired glucose tolerance, IGT) (Laaksonen ym. 2004a). Noin 5 10 % henkilöistä, joilla on IGT, sairastuu vuosittain diabetekseen. Sydän ja verisuonisairauksien vaaratekijät (kuva 1) altistavat MO:n toiselle merkittävälle komplikaatiolle sydän ja verisuonisairauksille (Reaven 1988, Laaksonen ym. 2004a). Fyysinen passiivisuus ja heikko fyysinen suorituskyky, tyydyttyneen rasvan runsas saanti ja kuidun niukka saanti, huono sosioekonominen asema, pieni syntymäpaino, lapsuusiän nopea kasvu ja geneettiset tekijät myötävaikuttavat ylipainon syntyyn, insuliiniresistenssiin, ektooppisen rasvan kertymiseen ja muiden MO:n ilmenemismuotojen syntyyn (Laaksonen ym. 2004a). Metabolisen oireyhtymän määritelmistä MO:n yksiselitteinen määritteleminen on osoittautunut erittäin hankalaksi, ja sen osatekijöiden Dieetti Liikunta, fyysinen kunto Taloudellinen ja sosiaalinen asema Syntymäpaino Perimä Verenpainetauti Ylipaino Hyperurikemia Tulehdus Dyslipidemia matala HDL-kolesteroliarvo, suuri triglyseridiarvo Koholla oleva apolipoproteiini B Matala apolipoproteiini A Pieni, tiheä LDL-partikkeli Vatsan alueen rasva ektooppinen rasva Insuliiniresistenssi Hyperinsulinemia Endoteelin toimintahäiriö Veren hyytyminen, fibrinolyysi Suuri verenglukoosin paastoarvo tai suuri glukoosipitoisuus 2 tunnin glukoosirasituksessa Hypoandrogenismi (miehet), hyperandrogenismi (naiset) Diabetes Sydän- ja verisuonisairaudet Kuva 1. Hypoteettinen kaaviokuva metabolisesta oireyhtymästä (Laaksonen ym. 2004a). Ylhäällä: Ympäristö ja geneettiset tekijät ja niiden yhteisvaikutukset altistavat oireyhtymän synnylle. Ylipaino edellä mainittujen tekijöiden kanssa aiheuttaa keskivartalolihavuutta ja ektooppista rasvan kertymistä, ja nämä seikat johtavat insuliiniresistenssiin. Oikealla: Erilaisia tiloja, jotka ovat läheisessä yhteydessä metaboliseen oireyhtymään. Vasemmalla: Oireyhtymän muita ydinkomponentteja. Alhaalla: Metabolisen oireyhtymän myöhäiskomplikaatiot. 1228 D. E. Laaksonen ja L. Niskanen

poikkeavuuksien rajat ovat vaihdelleet (Reaven 1988, Laaksonen ym. 2004a). Myös termistö on ollut vaihteleva; on käytetty myös nimityksiä syndrooma X, insuliiniresistenssioireyhtymä ja dysmetabolinen syndrooma (Reaven 1988, World Health Organisation 1999, Laaksonen ym. 2004a). Yhtenevät määritelmät ovat tarpeen, jotta riskiyksilöihin voidaan kohdistaa ehkäisy ja hoitotoimenpiteitä ja terveysvaikutuksia ja kustannuksia voidaan arvioida. Tunnetuimmat ovat Maailman terveysjärjestön (World Health Organisation 1999) ja Yhdysvaltain National Cholesterol Education Programin (NCEP) (National Cholesterol Education Program 2001) julkaisemat määritelmät vuosina 1998 ja 2000. Viimeksi mainitut kriteerit ja uudemmat International Diabetes Federationin (IDF) kriteerit (Alberti ym. 2005) on esitetty taulukossa. Keskivartalolihavuuden kehitys MO:n kriteereissä on mielenkiintoinen. Alun perin ylipaino ei ollut kriteereissä mukana lainkaan (Reaven 1988), koska sitä pidettiin vain insuliiniresistenssiä vaikeuttavana ulkoisena tekijänä. WHO:n määritelmässä ovat mukana sekä painoindeksi että vyötärö lantiosuhde, mutta käytännössä jälkimmäisen merkitys on keskeinen. Kuitenkin vyötärön ympärysmitta ja jopa painoindeksi korreloivat paremmin tietokonekerroskuvauksella arvioituihin vatsansisäisiin rasvakertymiin. IDF:n määritelmä (taulukko) muistuttaa NCEP:n määritelmää, mutta vyötärömitan raja arvo on pienempi ja vyötärörajojen ylittyminen on edellytys MO:n diagnoosille. Syitä on useita: NCEP:n kriteerienkin mukaan vyötärölihavuus on yleisin piirre MO:ssa, vyötärölihavuus kehittyy todennäköisesti ennen muiden MO:n piirteiden ilmaantumista tai samanaikaisesti niiden ilmaantumisen kanssa ja vyötärön ympärysmitan voi määrittää helposti vastaanotolla. Kumpikaan määritelmä ei kuvaa insuliiniresistenssiä hyvin, mutta NCEP:n ja luultavasti myös IDF:n määritelmä ennustaa sydän ja verisuonisairauksien ilmaantumista ja erityisesti tyypin 2 diabeteksen kehittymistä. Näiden määritelmien ennustearvoa vertailevia tutkimuksia on kuitenkin niukasti. Toinen merkittävä muutos oli plasman glukoosipitoisuuden paastoarvorajan pienentäminen pitoisuuteen 5,6 mmol/l (taulukko). MO:n määritelmässä raja on plasman glukoosipitoisuuden suurentunut paastoarvo (impaired fasting glucose, IFG), joka on vyöhyke normaalin ja diabeettisen paastoarvon (yli 7,0 mmol/l) välillä. IFG:n rajan laskulla pyrittiin parempaan yhdenmukaisuuteen oraalisen glukoosirasituskokeen kahden tunnin arvon kanssa. Oraalista glukoosirasituskoetta ei ole kuitenkaan sisällytetty määritelmään. Täten diabeteksen ja IGT:n varhaisdiagnostiikassa MO:n määritelmä on vaillinainen, eikä MO:n määritelmä korvaa glukoosirasituskoetta tässä suhteessa. Diabeteksen varhaisdiagnostiikka erityisesti oraa Taulukko. Yhdysvaltain kansallisen kolesteroliasiantuntijaryhmän (NCEP) ja Kansainvälisen diabetesliiton (IDF) laatimat metabolisen oireyhtymän määritelmät (National Cholesterol Education Program 2001, Alberti ym. 2005). NCEP Vähintään kolme seuraavista: Plasman glukoosipitoisuuden paastoarvo vähintään 5,6 mmol/l 1 Vyötärön ympärysmitta 2 Miehillä yli 102 cm Naisilla yli 88 cm Seerumin triglyseridipitoisuus vähintään 1,70 mmol/l HDL kolesterolipitoisuus Miehillä alle 1,0 mmol/l Naisilla alle 1,3 mmol/l Verenpaine vähintään 130/85 mmhg tai lääkitys IDF Vyötärön ympärysmitta 3 Eurooppalaisilla miehillä vähintään 94 cm Eurooppalaisilla naisilla vähintään 80 cm ja vähintään kaksi seuraavista: Plasman glukoosipitoisuuden paastoarvo vähintään 5,6 mmol/l Seerumin triglyseridipitoisuus vähintään 1,70 mmol/l HDL kolesterolipitoisuus Miehillä alle 1,0 mmol/l Naisilla alle 1,3 mmol/l Verenpaine vähintään 130/85 mmhg tai lääkitys 1 Alkuperäisessä määritelmässä raja oli 6,1 mmol/l 2 NCEP:n määritelmässä mainitaan, että joillakuilla alttiilla miehillä raja arvona voi olla 94 cm 3 IDF:n määritelmässä rajat ovat väestökohtaiset; pienempää raja arvoa (90 cm) suositellaan esim. aasialaisille miehille Metabolinen oireyhtymä ja diabetes lihavuuden hoidon ykköskohteet 1229

lisella glukoosirasituskokeella on tärkeä myös lääkehoidon kannalta, sillä diabeteksen toteaminen aiheellistaa sydän ja verisuonisairauksien riskitekijöiden sekundaaripreventioon verrattavan hoidon tehostamisen. MO:n määritelmiä on arvosteltu useista syistä: 1) kyseessä on heterogeeninen kasautuma riskitekijöitä, joilla on eri patogeneesi ja joiden kliininen ilmiasu voi vaihdella, 2) MO:n eri kriteereissä käytetään vain kaksiluokkaisia muuttujia, 3) monissa tutkimuksissa MO ei ole ennustanut päätetapahtumia paremmin kuin sen eri osatekijät ja 4) kliinisesti käyttökelpoiset määritelmät kuten NCEP:n ja IDF:n eivät korreloi hyvin insuliiniresistenssin kanssa. Toisaalta tyypin 2 diabeteskin on heterogeeninen tauti. Kaksiluokkaisten muuttujien käyttö ei sinänsä ole ongelma, koska useimmiten potilailla on kasauma vain lievästi poikkeavia arvoja, joiden merkitystä helposti aliarvioidaan ilman MO:n käsitettä. Potilaat, joilla on vaikea hypertensio, vaikea dyslipidemia tai diabetes, ovat yleensä muutenkin helposti todettavissa suuririskisiksi, vaikka silloinkin muiden metabolisten ja kardiovaskulaaristen riskitekijöiden tunnistaminen ja hoitaminen ovat avainasemassa. Keskeisempi kysymys on, auttaako MO:n määritelmien käyttö löytämään suuren riskin henkilöitä, jotka muuten jäisivät löytämättä tai alihoidetuiksi, eikä niinkään se, ennustaako MO päätetapahtumia paremmin kuin sen eri osat. Primaaripreventiossa MO täydentää sydän ja verisuonitautien tavanomaisten vaaratekijöiden pohjalta tehtävää riskiarviota. Koska MO:n osatekijät ovat erillisiä klassisista riskitekijöistä, MO:n kriteerien täyttyminen ei diabeetikolla on huomioitava sydän ja verisuonitautikuoleman vaaran arvioinnissa kokonaisriskiä merkittävästi lisäävänä tekijänä. Metabolisen oireyhtymän esiintyvyys Määrittelytavasta riippumatta MO:n esiintyvyys vaihtelee huomattavasti (1 39 %) eri maiden ja etnisten ryhmien välillä käytetyistä kriteereistä riippuen (WHO tai NCEP) (Laaksonen ym. 2004a). Yhdysvalloissa MO:n esiintyvyys aikuisilla miehillä ja naisilla on noin 24 %. Suomessa se on 45 64 vuotiailla miehillä 39 % ja samanikäisillä naisilla 22 % (Ilanne-Parikka ym. 2004). Esiintyvyyden vaihtelu mukailee selkeästi tyypin 2 diabeteksen esiintyvyyttä (Laaksonen ym. 2004a). Kaikissa maissa ja etnisissä ryhmissä esiintyvyys kasvaa iän myötä. Mielenkiintoista on tarkastella, paljonko oireyhtymän esiintyvyys muuttuu käytössä olevien määritelmien mukaan. Yhdysvaltalaisessa aikuisväestössä (NHANES aineistossa) MO:n esiintyvyys oli NCEP:n ja IDF:n määritelmien mukaan miehillä 34 % ja 41 % (Ford 2005) ja naisilla 35 % ja 37 %. IDF-kriteeristö kasvatti siis erityisesti MO:n esiintyvyyttä miehillä. Niillä henkilöillä, joiden painoindeksi oli 25 30 kg/m 2, MO:n esiintyvyys oli NCEP:n määritelmän mukaan 34 %, ja se kasvoi IDF:n määritelmää käytettäessä 44 %:iin, eli tässä MO:lle keskeisessä painoindeksiluokassa uusi määritelmä luokittelee suuremman määrän ihmisiä riskiyksilöiksi. Tärkeää oli kuitenkin se, että kriteerien yhteneväisyys oli miehillä 90 % ja naisilla 96 %. Suomalaisessa tuoreessa väestötutkimuksessa IDF kriteerin mukaiset vyötärön ihannemitat (miehet 94 cm, naiset 80 cm) ylitti keski ikäisessä väestössä 69 % miehistä ja 76 % naisista, kun taas löysemmän rajan (102 cm / 88 cm) ylitti 36 % miehistä ja 52 % naisista (Peltonen ym. 2006). Täten sekä ylipaino että vyötärölihavuus ovat väestössämme erittäin yleisiä. Vaikka tyypin 2 diabetes on heterogeeninen tila, useimmat diabeetikoista ovat insuliiniresistenttejä ja MO on todettavissa valtaosalla jo kauan ennen diabeteksen puhkeamista (Reaven 1988, Laaksonen ym. 2002a). Koska MO:n eri määritelmien validiteetilla ei ole kultaista standardia, määritelmien kyky ennakoida diabetesta etenevissä kohorttitutkimuksissa antaa arvokkaita viitteitä validiteetista. MO on merkittävä diabetesriskiä ennakoiva tekijä. MO (NCEP määritelmä) lisäsi diabeteksen riskiä noin kuusinkertaisesti neljän vuoden seurannan aikana keski ikäisillä itäsuomalaisilla miehillä (Laaksonen ym. 2002a). Muissa aineistoissa MO:n aiheuttama diabetesriskin lisäys on ollut noin viiden vuoden seurannan aikana hieman pienempi, noin 3,5 kertainen (Laaksonen ym. 2004a). MO:hon liittyvä diabeteksen vaara on hieman pienempi kuin IGT:n. Toisaalta on muistettava, että MO on hyvin yleinen IGT potilailla (Ilanne-Parikka ym. 2004) ja usein edeltää sitä. 1230 D. E. Laaksonen ja L. Niskanen

Metabolinen oireyhtymä ja sydänja verisuonisairauksien riski MO:lla on varsin pitkäkestoinen vaikutus: helsinkiläisillä poliiseilla tehdyn tutkimuksen 22 vuotisseurannassa faktorianalyysillä määritelty MO ennakoi sepelvaltimotautitapahtumia ja aivohalvauksia (Pyörälä ym. 2000). Suomalaisessa Botnia tutkimuksessa MO potilaiden kokonais sekä sydän ja verisuonitautikuolleisuus todettiin lisääntyneeksi (Isomaa ym. 2001). MO määriteltynä joko WHO:n tai NCEP:n kriteerien mukaan ennakoi Lakanin ym. (2002) aineistossa 2 3 kertaista kardiovaskulaarikuolleisuutta 11 vuoden seurannassa ja kokonaiskuolleisuuskin oli MO:ta potevilla miehillä kaksinkertainen. Tämä aineisto koostui itäsuomalaisista miehistä, joilla ei ollut diabetesta eikä sydän ja verisuonisairauksia tutkimuksen alussa. Laajassa yhdysvaltalaisessa NHANES II tutkimuksen 13 vuoden seurannassa sepelvaltimotautikuolleisuus oli NCEP:n mukaan määriteltyä MO:ta potevilla kaksinkertainen ja sepelvaltimotautipotilailla nelinkertainen muuhun väestöön verrattuna riippumatta diabeteksesta. Ne MO potilaat, joilla oli vain 1 2 oireyhtymän komponenttia, olivat myös lisääntyneessä vaarassa kuolla sepelvaltimotautiin tai muuhun sydäntautiin (Malik ym. 2004). MO:n vaikutusta statiinihoidosta sekundaaripreventiossa saatavaan hyötyyn jälkianalysoitiin 4S tutkimuksessa noin 4 000: lla sydän ja verisuonitautia sairastavalla ei diabeetikolla (Pyörälä ym. 2004). MO: hon liittyvä suhteellisen tapahtumavaaran vähenemä todettiin samanlaiseksi kuin muilla mutta absoluuttinen hyöty suuremmaksi isomman riskin takia. Metabolinen oireyhtymä ja ympäristötekijät Aerobinen liikunta ja kardiorespiratorinen suorituskyky. Satunnaistetuissa tutkimuksissa kestävyysliikunta on vaihtelevassa määrin laskenut painoa ja vähentänyt viskeraalisen rasvan kertymistä, parantanut insuliiniherkkyyttä, suurentanut HDL kolesterolipitoisuutta, pienentänyt triglyseridiarvoja, laskenut verenpainetta ja lisännyt kardiorespiratorista suorituskykyä (U.S. Department of Health and Human Services 1996). Tutkimusnäytön pohjalta on suositeltu, että aikuiset harrastaisivat ainakin 30 minuuttia kohtalaisesti kuormittavaa liikuntaa lähes päivittäin. Vapaa ajan liikunta ja maksimaalinen hapenottokyky näyttävät suojaavan MO:n kehittymiseltä (Laaksonen ym. 2002b). Väestötutkimuksessa vähintään kaksi ja puoli tuntia viikossa kohtalaisesti kuormittavaa liikuntaa pienensi MO:n riskiä puoleen keski ikäisillä miehillä. Tällainen liikuntamäärä näyttää ehkäisevän myös tyypin 2 diabetesta (Laaksonen ym. 2005a). Kuntosaliliikunta ja lihasvoima. Kuntosaliharjoittelun täydentävää merkitystä on viime vuosina korostettu. Tämäntyyppinen harjoittelu voidaan sovittaa varsin yksilöllisesti myös eriasteisesti liikuntarajoitteisille henkilöille, joille aerobinen liikunta soveltuu heikommin. Tämä voi olla yksi keino pitkäaikaisempaan motivaatioon, sillä liikunnallisen aktiivisuuden ylläpitämisen vaikeus on osoittautunut merkittäväksi hoitotulosta heikentäväksi tekijäksi. Kuntosaliharjoittelu saattaa olla erityisen tehokas liikuntamuoto metabolisessa oireyhty y d i n a s i a t Valtaosa metabolista oireyhtymää potevista ei ole painonindeksin perusteella varsinaisesti lihavia vaan lievästi ylipainoisia. Vyötärölihavuus on yleisin piirre metabolisessa oireyhtymässä. Vyötärölihavuus kehittyy ennen metabolisen oireyhtymän muiden piirteiden ilmaantumista tai samanaikaisesti niiden kanssa. Vyötärölihavuus voidaan määrittää helposti vastaanotolla. Vyötärölihavuus ei yksinään ole metabolinen oireyhtymä, mutta kun sitä todetaan, tulisi kartoittaa muita metabolisia ja kardiovaskulaarisia riskitekijöitä. Elintapamuutokset ovat hoidon kulmakivi. Niiden teho on voimakkaampi, kun diabetesta ei vielä ole kehittynyt. Metabolinen oireyhtymä ja diabetes lihavuuden hoidon ykköskohteet 1231

mässä ja sen ehkäisyssä (Willey ja Singh 2003). Kuntosaliharjoittelu lisää lihasmassaa ja vähentää keskivartalolihavuutta. Se lisää koko kehon glukoosinottoa ja saattaa parantaa insuliiniherkkyyttä sekä lyhyt että pitkäaikaisesti. Kuntosaliharjoittelu myös alentaa verenpainetta, mutta lipidivaikutukset ovat varsin ristiriitaiset. Tyypin 2 diabeetikoilla kuntosaliharjoittelu vähentää keskivartalolihavuutta ja parantaa insuliiniherkkyyttä ja glykeemistä tasapainoa yksinään sekä yhdessä laihduttamisen tai aerobisen liikunnan kanssa (Willey ja Singh 2003). Television katselu ja istumatyö. Vapaa ajan harrastukset tai työ, jotka korostavat liikkumattomuutta, lisäävät sekä diabeteksen että lihavuuden vaaraa. Isoissa väestötutkimuksissa television katselun ja istumatyön on todettu lisäävän diabeteksen ja lihavuuden riskiä sekä miehillä että naisilla vapaa ajan liikuntatottumuksista riippumatta (Hu ym. 2003). Ruokavalio. Laajat kohorttitutkimukset ovat osoittaneet, että ruokavalio, jota luonnehtii pehmeiden rasvojen (moni ja kertatyydyttymättömät rasvahapot) runsas saanti, pieni glykemiaindeksi, pähkinöiden syönti, vähärasvaisten maitotuotteiden sekä hedelmien ja vihannesten runsas käyttö, kahvin nauttiminen ja kuidun runsas saanti vähentävät riskiä sairastua diabetekseen ja sydän ja verisuonitauteihin (Hu ja Willett 2002). Varsin niukalti on kuitenkin MO:hon kohdistuvia tutkimuksia, joissa ruokavalioon olisi tehty laadullisia muutoksia. Tuoreessa satunnaistetussa suomalaisessa interventiotutkimuksessa hiilihydraattien määrän muuntaminen rukiin ja pastan lisääntyneeseen käyttöön tehosti insuliinineritystä verrattuna perunan ja kauran käyttöön MO potilailla (Laaksonen ym. 2005b). Julkisuudessa on viime aikoina puhuttu paljon niukasti hiilihydraatteja sisältävistä ruokavalioista. Atkinsin dieetti, jossa rasvan osuus on 45 % energian saannista tai enemmän ja proteiinin saanti noin 30 %, ja Zone dieetti, jossa rasvan määrä on 30 % ja proteiinin määrä 30 % energian saannista, laihduttavat yhtä hyvin kuin tavanomaiset niukkarasvaiset ruokavaliot, mutta painonhallinta onnistuu niissä yhtä huonosti. Atkinsin dieetti on huolestuttava, koska se sisältää runsaasti tyydyttynyttä rasvaa ja kolesterolia. Sen sijaan Zone tyyppiset dieetit muistuttavat nykyisiä ravitsemussuosituksia lukuun ottamatta pientä hiilihydraattimäärää ja suurta proteiinimäärää. Zone tyyppiset dieetit ovat parantaneet vyötärölihavuutta ja dyslipidemiaa sekä pienentäneet insuliinipitoisuuksia paremmin kuin tavanomaiset vähärasvaiset ruokavaliot ylipainoisilla insuliiniresistenteillä naisilla (McAuley ym. 2006). Niiden pitkäaikaisia vaikutuksia ei kuitenkaan tiedetä, ja niitä ei tulisi käyttää munuaisten vajaatoiminnassa tai proteinuriassa. Täten lienee viisainta seurata nykyisiä eurooppalaisia ja suomalaisia ravitsemussuosituksia, jotka ovat varsin yhtenevät DPS:n (Diabetes Prevention Study) ruokavaliotavoitteiden kanssa (Tuomilehto ym. 2001). Painon muutos. Painon nousu ennakoi glukoosiaineenvaihdunnan heikkenemistä normaalista IGT:hen ja edelleen diabetekseen (Laaksonen ym. 2004a). Diabeteksen ehkäisytutkimuksen osatutkimuksessa insuliiniherkkyys parani 60 % parhaiten laihtuneessa kolmanneksessa ja heikkeni heikoimmin laihtuneiden ryhmässä (Uusitupa ym. 2003). Laihdutettaessa painon ja vyötärön ympärysmitan pieneneminen vähentää sekä ihonalaisettä sisälmysrasvan suhteellista osuutta (kuva 2). Elintapainterventiotutkimukset ja metabolinen oireyhtymä Toistaiseksi ei ole tehty tutkimuksia, joissa aineistona olisi ollut MO potilaita ja tavoitteena oireyhtymän komplikaatioiden kuten diabeteksen tai sydän ja verisuonisairauksien ehkäisy. Myöskään ei ole tehty tutkimuksia, joissa olisi pyritty ehkäisemään MO:n kehittyminen. On kummallista, että on tehty niin vähän keskeiseen terveysongelmaamme liittyviä interventiotutkimuksia. Koska MO:hon liittyvä keskivartalolihavuus sekä glukoosi ja lipidiaineenvaihdunnan häiriöt ovat pitkälti samantyyppiset kuin IGT:ssä tai jo puhjenneessa diabeteksessa ja niiden geneettinen taustakin lienee samansuuntainen, diabeteksen ehkäisytutkimuksen tulokset kertovat epäsuorasti, että elintapamuutokset ovat erittäin toimivia MO:ssa. Klassikoksi muodostuneessa suomalaisessa DPS tutkimuksessa 522 ylipainoista IGT:n omaavaa henkilöä viidessä keskuksessa satunnaistettiin interventio ja verrokkiryhmiin. Tutkimus keskeytettiin ennenaikaisesti, koska ryhmien välinen riskiero suureni 58 % (Tuomilehto ym. 2001). 1232 D. E. Laaksonen ja L. Niskanen

Kummassakaan ryhmässä kukaan niistä, jotka pääsivät vähintään neljään viidestä intervention osatavoitteesta, ei sairastunut diabetekseen (painon lasku ainakin 5 %, liikuntaa vähintään 3,5 tuntia viikossa, kuidun saanti yli 15 g / 1 000 kcal, rasvan kokonaissaanti alle 30 % energiasta ja tyydyttyneen rasvan saanti alle 10 % energiasta). Painon muutos oli suurempi interventionryhmässä, ja vuoden kuluttua vyötärön ympärysmitta oli heillä pienentynyt 4,4 cm (verrokeilla 1,3 cm). MO:n kaikki komponentit muuttuivat edullisempaan suuntaan. Alustavien tulosten mukaan tulokset eivät ole heikentyneet oleellisesti intervention jälkeisessä noin seitsemän vuoden seurannassa (Jaakko Tuomilehto ja Matti Uusitupa, henkilökohtainen tiedonanto). Täten MO:hon liittyviin tekijöihin pystytään vaikuttamaan pitkäaikaisesti tehokkaalla elintapainterventiolla. DPS tutkimuksen tapaan yhdysvaltalainen DPP tutkimus (Diabetes Prevention Project) osoitti 58 % pienemmän riskin elämäntapainterventioryhmässä kuin verrokeilla (Knowler ym. 2002). Tuoreiden analyysien mukaan (Orchard ym. 2005) niillä 1 523:lla DPP tutkimukseen osallistuneella, joilla ei ollut MO:ta lähtötilanteessa, elämäntapamuutokset vähensivät MO:n ilmaantumista 41 %:lla lumeryhmään verrattuna. Metabolisen oireyhtymän lääkehoito Käytettävissä ei vielä ole spesifistä lääkehoitoa, jonka aiheena olisi MO, siis ilman diabetesta. Kuitenkin useissa tutkimuksissa on selvitetty lääkehoidon vaikutusta diabeteksen ilmaantumiseen. Diabetesta ehkäisevä vaikutus ensisijaisena päätetapahtumana on osoitettu useilla diabeteksen hyperglykemian hoidossa käytetyillä valmisteilla ja lihavuuslääkkeistä orlistaatilla (Laaksonen ym. 2004a). DPP tutkimuksen lähtötilanteessa MO:ta poteneilla metformiini vähensi MO:n ilmaantumista 17 % lumelääkkeeseen verrattuna (Orchard ym. 2005). Koska metformiini osoittautui tehokkaaksi diabetesriskiä vähentäväksi lääkkeeksi, sen käytön varhaisen aloittamisen merkitystä on syytä painottaa. Vaikka se ehkäisee diabeteksen ja MO:n kehittymistä IGT:n omaavilla henkilöillä, ei metformiinia painonhallintalääkkeenä ole tutkittu riittävästi ei diabeetikoilla. Myös ACE:n estäjät ja angiotensiini II -reseptorin salpaajat näyttävät estävän diabeteksen ilmaantumista lähinnä toissijaisena päätetapahtumana ja post hoc analyysien perusteella tutkimuksissa (Laaksonen ym. 2004a). Parhaillaan on käynnissä useita diabeteksen ehkäisyä koskevia tutkimuksia näillä valmisteilla. MO:hon liittyvän hypertension hoidossa tämän ryhmän lääkkeiden asema on vankka. Sen sijaan beetasalpaajat ja diureetit lisäävät diabeteksen riskiä, erityisesti kun niitä käytetään samanaikaisesti. Kaiken kaikkiaan lääkkeiden vaikutukset ovat olleet tutkimusten mukaan suhteellisesti vähäisempiä kuin elintapahoitojen. Lääketutkimuksiin on tulevaisuudessa syytä liittää elintapainterventio, jotta voidaan todentaa lääkkeiden mahdollinen lisävaikutus. A B Kuva 2. Tietokonekerroskuva vatsan alueelta ennen laihdutusta (A) ja yhdeksän viikkoa myöhemmin erittäin niukkaenergiaisen ruokavalion jälkeen (B) keski ikäisellä lihavalla (painoindeksi 35 kg/m 2 ) miehellä, jolla oli metabolinen oireyhtymä. Rasvakudoksen pinta ala voidaan määrittää graafisesti. Paino laski 14 % (111 95 kg), ja kokonaisrasvan pinta ala pieneni 44 %, viskeraalirasvan 43 % ja ihonalaisen rasvan 45 %. Kuvat: Sakari Kainulainen, KYS. Metabolinen oireyhtymä ja diabetes lihavuuden hoidon ykköskohteet 1233

Lopuksi Epidemiologinen tieto kertoo MO:n hälyttävän nopeasta lisääntymisestä. Tämän oireyhtymän tärkeimmät komplikaatiot ovat tyypin 2 diabetes sekä sydän ja verisuonisairaudet. Myös MO:n merkitys kuolleisuuden ja sairastuvuuden taustatekijänä on opittu tuntemaan tarkemmin. Kohtalaiset elintapamuutokset vähentävät tyypin 2 diabeteksen ja MO:n ilmaantuvuutta suuren riskin yksilöillä. Vaikka suoraa näyttöä ei olekaan, on vahvat perusteet olettaa, että elintapamuutokset vähentävät merkittävästi MO:hon liittyvää sydän ja verisuonitautikuolleisuutta. Suomessa on ensimmäisenä maassa maailmassa aloitettu laaja tyypin 2 diabeteksen ehkäisyohjelma, joka kohdentuu pääasiassa suuren riskin henkilöihin. Kirjallisuutta Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. The metabolic syndrome a new worldwide definition. Lancet 2005;366:1059 62. Björntorp P, Rosmond R. The metabolic syndrome a neuroendocrine disorder? Br J Nutr 2000;83 Suppl 1:S49 57. Ford ES. Prevalence of the metabolic syndrome defined by the International Diabetes Federation among adults in the U.S. Diabetes Care 2005;28:2745 9. Hu FB, Li TY, Colditz GA, Willett WC, Manson JE. Television watching and other sedentary behaviors in relation to risk of obesity and type 2 diabetes mellitus in women. JAMA 2003;289:1785 91. Hu FB, Willett WC. Optimal diets for prevention of coronary heart disease. JAMA 2002;288:2569 78. Ilanne-Parikka P, Eriksson JG, Lindström J, ym. Prevalence of the metabolic syndrome and its components: findings from a Finnish general population sample and the Diabetes Prevention Study cohort. Diabetes Care 2004;27:2135 40. Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, ym. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care 2001;24:683 9. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, ym. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393 403. Laakso M. Metabolisen oireyhtymän uudet kriteerit ja hoito. Duodecim 2005;121:1521 30. Laaksonen DE, Lakka HM, Niskanen LK, Kaplan GA, Salonen JT, Lakka TA. Metabolic syndrome and development of diabetes mellitus: application and validation of recently suggested definitions of the metabolic syndrome in a prospective cohort study. Am J Epidemiol 2002(a);156:1070 7. Laaksonen DE, Lakka HM, Salonen JT, Niskanen LK, Rauramaa R, Lakka TA. Low levels of leisure-time physical activity and cardiorespiratory fitness predict development of the metabolic syndrome. Diabetes Care 2002(b);25:1612 8. Laaksonen DE, Lindström J, Lakka TA, ym. for the Finnish Diabetes Prevention Study Group. Physical activity in the prevention of type 2 diabetes: the Finnish Diabetes Prevention Study. Diabetes 2005(a);54:158 65. Laaksonen DE, Niskanen L, Lakka H-M, Lakka TA, Uusitupa M. Epidemiology and treatment of the metabolic syndrome. Ann Med 2004(a);36:332 46. Laaksonen DE, Niskanen L, Nyyssönen K, ym. C-reactive protein and development of the metabolic syndrome and diabetes in middleaged men. Diabetologia 2004(b);47:1403 10. Laaksonen DE, Niskanen L, Punnonen K, ym. Testosterone and sex hormone-binding globulin predict the metabolic syndrome and diabetes mellitus in middle-aged men. Diabetes Care 2004(c);27:1036 41. Laaksonen DE, Toppinen LK, Juntunen KS, ym. Dietary carbohydrate modification enhances insulin secretion in individuals with the metabolic syndrome. Am J Clin Nutr 2005(b);82:1218 27. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, ym. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA 2002;288:2709 16. Malik S, Wong ND, Franklin SS, ym. Impact of the metabolic syndrome on mortality from coronary heart disease, cardiovascular disease, and all causes in United States adults. Circulation 2004;110:1245 50. McAuley KA, Smith KJ, Taylor RW, McLay RT, Williams SM, Mann JI. Longterm effects of popular dietary approaches on weight loss and features of insulin resistance. Int J Obes (Lond) 2006;30:342 9. National Cholesterol Education Program. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486 97. Niskanen L, Laaksonen DE, Lindström J, ym. Serum uric acid as a harbinger of metabolic outcome in subjects with impaired glucose tolerance: the Finnish diabetes prevention study. Diabetes Care 2006;29:709 11. Niskanen L, Laaksonen DE, Nyyssönen K, ym. Uric acid levels as a risk factor for cardiovascular and all cause mortality in middle-aged men: a prospective cohort study. Arch Intern Med 2004;164:1546 51. Orchard TJ, Temprosa M, Goldberg R, ym. The effect of metformin and intensive lifestyle intervention on the metabolic syndrome: the Diabetes Prevention Program randomized trial. Ann Intern Med 2005;142:611 9. Peltonen M, Korpi-Hyövälti E, Oksa H, ym. Lihavuuden, diabeteksen ja muiden glukoosiaineenvaihdunnan häiriöiden esiintyvyys suomalaisessa aikuisväestössä. Suom Lääkäril 2006;61:163 70. Pradhan AD, Ridker PM. Do atherosclerosis and type 2 diabetes share a common inflammatory basis? Eur Heart J 2002;23:831 4. Pyörälä K, Ballantyne CM, Gumbiner B, ym. Reduction of cardiovascular events by simvastatin in nondiabetic coronary heart disease patients with and without the metabolic syndrome: subgroup analyses of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Diabetes Care 2004;27:1735 40. Pyörälä M, Miettinen H, Halonen P, Laakso M, Pyörälä K. Insulin resistance syndrome predicts the risk of coronary heart disease and stroke in healthy middle-aged men: the 22-year follow-up results of the Helsinki Policemen Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:538 44. Reaven GM. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988;37:1595 607. Tuomilehto J, Lindström J, Eriksson JG, ym. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001;344:1343 50. U.S. Department of Health and Human Services. Physical activity and health: a report of the Surgeon General. Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, 1996. Uusitupa M, Lindi V, Louheranta A, Salopuro T, Lindström J, Tuomilehto J. Long-term improvement in insulin sensitivity by changing lifestyles of persons with impaired glucose tolerance. Diabetes 2003;52:2532 8. Willey KA, Singh MA. Battling insulin resistance in elderly obese people with type 2 diabetes: bring on the heavy weights. Diabetes Care 2003;26:1580 8. World Health Organisation. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus. Report of a WHO consultation. Genova: World Health Organisation, 1999. David E. Laaksonen, LL, FT, MPH david.laaksonen@kuh.fi Leo Niskanen, LKT, professori KYS:n sisätautien klinikka ja Kuopion yliopisto, kliininen laitos, sisätaudit Rak 5, KYS 70210 Kuopio 1234