Diabetes mellitus, diagnostiikka

Diabetes mellitus, diagnostiikka Tiimiklubi 26.10.2013

Diabetes mellitus Paastoglukoosi tai 2-tunnin glukoosi* tai HbA1c Heikentynyt glukoosinsieto (IGT) 2-tunnin glukoosi* Onko tutkittavalla diabetes? Plasman glukoosi (mmol/l) tai HbA1c (%): WHO:n kriteerien mukaan 7.0 mmol/l 11.1 mmol/l 6.5 % 7.8 -<11.1 mmol/l Kohonnut paastoglukoosi (IFG) Paastoglukoosi 6.1 -<7 mmol/l *Oraalinen glukoosirasitustesti (75 g glukoosia) * HbA1c (IFCC) = 10,93*(HbA1c(DCCT, %))-23,5 (Sacks DB. Clin.Chem.2005;681-683)

Mikä diabeteksen alatyyppi? Tyyppi Periytyvyys Genetiikka/ Molekul. häiriö Kliiniset löydökset Yleisyys (%) MODY Autosomaalinen dominantti MODY1-MODY6 Varhain alkava diabetes, insuliinin eritys 1-2 Mitokondriaalinen diabetes Maternaalinen transmissio mt DNA mutaatio Usein kuurous, insuliinineritys < 1 LADA 35 %:n konkordanssi Positiiviset GADvasta-aineet Normaalipaino, insuliinineritys 5-10 Tyypin 1 diabetes 40-60 %:n konkordanssi Useat geenit Normaalipaino, 5-10 insuliinineritys Tyypin 2 diabetes 60-100 %:n konkordanssi Useat geenit Ylipaino, insuliiniresistenssi, insuliinineritys 75-80 Sekund. diabetes Ei Ei Monta syytä?

Tavallisimmat diabetestyypit Tyypin 2 diabetes (75-80% diabetestyypeistä) - yleisin, alkaa tavallisesti > 40 v. jälkeen, ei ketoasidoosia - ei spesifisiä kriteereitä - suvussa diabetesta, mutta ei joka sukupolvessa Tyypin 1 diabetes (5-10% diabetestyypeistä) - alkaa usein <30-v., mutta voi alkaa missä iässä tahansa - voimakkaat oireet, painonlasku, janotus, virtsamäärät - ketoasidoosi (ei välttämättä) - positiiviset insuliini-, saarekesolu- ja GAD-vasta-aineet - suvussa diabetesta, mutta ei joka sukupolvessa - C-peptidi matala tai mittaamattomissa

Harvinaiset diabetestyypit Vastasyntyneen diabetes (< 0.1 % diabetestyypeistä) - alkaa heti syntymän jälkeen tai < 6 kuukauden iässä - johtuu erittäin harvoin tyypin 1 diabeteksesta - johtuu mutaatioista Kir6.2-, SUR1-, GK- tai insuliinigeenissä - voidaan hoitaa sulfonyyliurealla (insuliini tehoton) MODY-diabetes (<3 % diabetestyypeistä) - alkaa usein <25-v., mutta voi alkaa missä iässä tahansa - suvussa joka sukupolvessa diabetes (dominantti periytyminen) - ei ketoasidoosia, mutta insuliinieritys puutteellista Mitokondriaalinen diabetes (< 1% diabetestyypeistä) - erityispiirteenä sensoneuronaalinen kuulon alenema

Potilastapaus 1A Nainen, ikä diagnoosihetkellä 23 v Aina normaalipainoinen, pituus 165 cm, paino 56 kg Raskaudenaikainen diabetes 21-vuotiaana Paastoglukoosi toistuvasti 7.0-7.5 mmol/l Glukoosirasituskokeessa 2-tunnin arvo 7.0 mmol/l, HbA1c 6.8% Suvussa veljellä, äidillä ja äidinäidillä diabetes Diagnoosi?

Case 1A Diagnoosi on: 1. MODY 1 eli mutaatio geenissä HNF4A 2. MODY 2 eli mutaatio glukokinaasigeenissä 3. MODY 3 eli mutaatio geenissä HNF1A 4. Tyypin 1 diabetes 5. Tyypin 2 diabetes MODY2

Case 1A MODY2: Glukokinaasigeenin mutaatio Val203Ala 100 Insuliiinin eritys haiman β-souluista, % 80 60 40 20 ~ 4.5 mm ~ 8 mm Normaali insuliinieritys Val203Ala- mutaatio Insuliinieritys käynnistyy normaalia korkeammalla glukoositasolla 0 0 5 10 15 20 Glukoosi, mmol/l

MODY2 - diabetes Alkaa tavallisesti < 25-vuotiaana (voi alkaa missä iässä tahansa) Suvussa dominantisti periytyvä diabetes Paino yleensä normaali Raskaudenaikainen diabetes tavallinen löydös Paastoglukoosi toistuvasti vähän koholla (n. 7.0-7.5 mmol/l) Glukoosirasituskokeessa 2-tunnin arvo yleensä normaali Mikrovaskulaarisia komplikaatioita ei yleensä esiinny Dieettihoidolle hyvä vaste, vain harvoin tarve lääkityksestä Varma diagnoosi geenitestillä

MODY2 diabetes ja raskaus MODY2-diabeteksesta johtuva raskauden aikainen diabetes selittää n. 1-3% kaikista raskauden aikaisista diabetestapauksista Jos myös sikiöllä on geenivirhe (50% todennäköisyys), seurataan sikiön kasvua ultraäänellä ja insuliinihoito aloitetaan vasta, jos ilmenee makrosomiaa. Jos hoidetaan äidin sokeriarvoja tiukasti, sikiön insuliinieritys ei käynnisty riittävästi, sikiön energiansaanti jää vajaaksi ja lapsi syntyy noin 500 g normaalia pienempänä. Jos sikiöllä ei ole geenivirhettä (50% todennäköisyys), hoidetaan äidin hyperglykemiaa kuten yleensä. Jos ei hoideta, sikiöstä tulee hyperisulineeminen ja makrosomian riski kasvaa. Chakera AJ, et al. Diabetes Care. 2012;1832-34

Potilas 1B Ikä diabeteksen diagnoosihetkellä 11 v, mies Oraalisessa glukoositoleranssitestissä paastoarvo 7.5 mmol/l, 2-tunnin arvo 15.0 mmol/l; postprandiaalista hyperglykemiaa Tutkimuksiin 18-v., insuliinihoito 0.25 yks/kg/vrk Syntymäpaino 4615 g Isällä todettu diabetes 16-vuotiaana, insuliinihoito; isän äidillä diabetes 17-v., ylipainoinen ja silmänpohjamuutoksia Isän äidinäidillä diabetes, ylipainoa, kuollut 63-v.

Case 1B Diagnoosi on: 1. MODY 1 eli mutaatio geenissä HNF4A 2. MODY 2 eli mutaatio glukokinaasigeenissä 3. MODY 3 eli mutaatio geenissä HNF1A 4. Tyypin 1 diabetes 5. Tyypin 2 diabetes Mutaatio HNF1A-geenissä (C:n deleetio kodonissa 224) MODY3

MODY - diabetes MODY2 glukokinaasi MODY1, MODY3 Bell, Polonsky. Nature 414: 788-791, 2001

MODY3 Yleisin MODY-muoto Pohjoismaissa (Suomessa MODY2) Fenotyyppi monimuotoinen, taudinkuvan vaihtelu perheen sisällä lievästä vaikeaan hyperglykemiaan Merkittävä insuliininpuute, mutta usein hyvä insuliiniherkkyys Paastoglukoosi pitkään normaali, postprandiaalinen glukoosi sen sijaan koholla (glukoosirasitus suositeltava diagnostiikassa) Geenivirheen kantajista lähes 100% sairastuu Paljon hyperglykemiaan liittyviä komplikaatioita

Potilas 1C Ikä diagnoosihetkellä 40 v, nainen Normaalipaino Huonokuuloisuus Paastoglukoosi toistuvasti 8.0-10.0 mmol/l Suvussa, äidillä ja äidinäidillä diabetes Dieettihoidolla huono vaste, SU-hoidolla HbA1c 8.3% Insuliinihoidolla (26 yks/vrk) HbA1c 6.3%

Case 1C Diagnoosi on: 1. MODY 1 eli mutaatio geenissä HNF4A 2. Mitokondriaalinen diabetes 3. MODY 3 eli mutaatio geenissä HNF1A 4. Tyypin 1 diabetes 5. Tyypin 2 diabetes Mutaatio A3243G mitokondriaalisessa DNAssa Mitokondriaalinen diabetes

Mitokondriaalinen diabetes (MIDD) Mutaatio A3243G mitokondriaalisessa DNAssa liittyy MIDD diabetekseen (Maternally Inherited Diabetes and Deafness) Sama mutaatio aiheuttaa MELAS-oireyhtymän Periytyy ainoastaan äidiltä Prevalenssi < 1% kaikista diabetestapauksista 85% mutaation A3243G kantajista kehittää diabeteksen ennen 70 ikävuotta; diabetes voi alkaa hitaasti Insuliinierityksen häiriö (insuliinin synteesi heikentynyt) Monet muut mtdna:n mutaatiot voivat aiheuttaa diabeteksen

Case 1D 43-v mies, jolla tyypin 2 diabetes v. 2009 lähtien BMI 32 kg/m 2 (maksimipaino 105 kg, pituus 175 cm) 4/2010 paastoglukoosi 8-9 mmol/l, 8/2010 ad 17 mmol/l 1/2011 paino 95 kg, 10/2011 81 kg, aluksi pyrki laihduttamaan Aloitettiin metformiini 1 g x 2, ei tehoa, lopetettiin Myöskään metformiinin ja pioglitatsonin kombinaatiolla ei tehoa Molemmilla vanhemmilla T2DM, verenpainetauti ja sepelvaltimotauti GHbA1c 11.5%, S-C-peptidi 0.28 nmol/l glukoosin ollessa 12.7 mmol/l Aloitettiin insuliinihoito, jolle hyvä vaste (HbA1c 6.5-7.0%)

Case 1D Diagnoosi on: 1. MODY 1 eli mutaatio geenissä HNF4A 2. Mitokondriaalinen diabetes 3. LADA-diabetes 4. Tyypin 1 diabetes 5. Tyypin 2 diabetes LADA S-GAD-vasta-aineet 25.7 U/L

Latent Autoimmune Diabetes of Adults Hitaasti progredioiva autoimmuuni diabetes aikuisiällä (tyypin 1 diabeteksen alatyyppi?) Usean geenin aiheuttama sairaus, alkaa 25-40 -vuoden iässä Tyyppi 1 diabeteksen HLA-riskialleelit yleisiä GAD-vasta-aineet positiivisia (GAD, islet glutamic acid decarboxylase) Insuliinihoitoa ei tarvita ensimmäisten 6 kuukauden aikana Prevalenssi Suomessa 10-15% kaikista diabeetikoista Tavallisesti normaalipainoisia, mutta ei välttämättä Insuliinieritys heikentynyt (LADA)

Diabetesdiagnoosi: Ikä diagnoosihetkellä Tyyppi 2 DM (> 40 v) LADA, MIDD* (25-40 v) Tyyppi 1 DM (< 30 v) MODY* (< 25 v) Neonaatali diabetes* (< 6 kk) 0 1 10 20 30 40 50 Aika, v 60

Milloin geenitesti on tarpeen? Jos suvussa on autosomissa dominantisti periytyvä diabetes eli joka sukupolvessa puolella lapsista on diabetes Jos diabetes ei sovi mihinkään yleiseen diabeteksen alaluokkaan Jos alkamisikä on poikkeuksellinen (< 6 kk), tai jos on spesifeille diabetestyypeille ominaisia löydöksiä (huonokuuloisuus) Geenitesti tehdään EDTA-putkeen otetusta verinäytteestä * Geenidiagnostiikkaa saatavissa Itä-Suomen yliopistossa (http://www.uef.fi/genediagnostics)

Potilastapaus, 5 vuotta sitten (2007) 54 v nainen T2DM muutaman vuoden. 165 cm, 68 kg (BMI 25), HbA 1c 8.5%. Lääkitys: glibenklamidi 3.5 mg x2, josta huonoa oloa (nälkä, kylmänhikisyys, vapina). Annos ad 1/2 tbl aamiaisella. Töissä postinkantajana, kierroksen lopulla huimausta. Aamuisin päänsärkyä. Isällä tablettihoitoinen diabetes 50-vuotiaana

50-vuotias nainen Mitä tehtiin: Verensokerimittari kotiin Aamuarvot 3-4 mmol/l 2 t aamiaisen jälkeen 13-15 mmol/l, 6 t aamiaisen jälkeen postikierroksella 2.5 mmol/l iltaisin 15 mmol/l Mikä diabetes? MODY3

MODY T2DM Perinnöllisyys monogeeninen, autosom. dominantti polygeeninen Läpäisevyys 80-95% Ehkä 10-40% Ikä <25v Pääosin 40-60v Suku 3 sukupolvea Harvoin 3 sukupolvea Habitus Nonobeesi Obeesi MBO (HA, Tg, HDL, ins. resist.) Ei Kyllä Fajans ym. NEJM 2001

Diabeteksen alamuodot, botnia Diabeetikkoja n. 3,8 % väestöstä MODY ym 5 % Tyyppi 1a 15 % Tyyppi 2 ilman MBO:ta 10 % LADA 10 % Isomaa Tyyppi 2 ja MBO 50 % MIN = Tyyppi 1b 10 %

Potilas 5A 22 v opiskelija, mies Terve lapsuus Pituus 185 cm, paino 65 kg (BMI 19) Mummolla diabetes 60 vuotiaana, nyt insuliini Äitiä tutkittu syönnin jälkeisen ajoittaisen huonovointisuuden vuoksi, mm sokerirasitus

2 t OGTT Aika 0 1 2 3 4 [t] Sokeri 5.2 13.3 11.9 5.6 2.2 [mmol/l] Insuliini 5 16 27 15 5 [mu/l] C-pept 0.52 1.52 2.44 2.14 1.01 [nmol/l]

Pt-GlukR2 (07:35) (08:46) (09:46)(10:46)(11:46) Aika (t) 0 1 2 3 4 26.09.2005 P Gluk 6.3 9.9 9.9 5.9 3.0 26.09.2005 S Insu 4 12 21 13 9 26.09.2005 C -pept 0.38 1.08 1.82 1.65 0.99

Mistä kysymys?

Huopio ym Duodecim 2005

Synnynnäinen hyperinsulinemia Diagnostiikka postprandiaalinen matala sokeri tai siihen sopivat oireet pitkä sokerirasitus viivästynyt insuliinivaste suku Geenitutkimus (http://www.uef.fi/genediagnostics) Hoito

Case 4A 43-vuotias aiemmin terve nainen Tulee vastaanotolle kaulakivun takia: kipu kaulan alaosassa, alkuun vasemmalla ja myöhemmin 2 päivää myöhemmin siirtynyt myös oikealle kipu säteilee leukaperiin kaula voimakkaasti kosketusarka, iho ei punoita tai kuumoita yleiskunto on huonontunut, esiintyy pientä lämpöä, potilas ei jaksa touhuta kuten ennen Kaulalla molemmin puoleinen palpaatioarkuus ja kiinteä kyhmy oikealla, ei kaularauhasia, P 90/min, muu status OK

Potilas 6A 56 vuotias autoilija Ylipaino-ongelma vuosikymmeniä Pituus 176 cm, paino 108 kg Nyt onnistunut laihtumaan 25 kg fb-gluc 16 mmol/l, HbA1c 9.1 % GAD 48 Mikä diabetestyyppi?

Case 6A Aloitettiin metformiini ja sitagliptiini 6 kk hoidon aloittamisen jälkeen ikteeriseksi Todettiin haiman karsinooma Kuoli 4 vk myöhemmin

Sekundaaridiabetes (ICD-10:n koodi E13) Diabetes voi myös syntyä seurauksena muista sairauksista ja tiloista, jotka vaikuttavat insuliinineritykseen tai insuliiniherkkyyteen. Tällaisia ovat esimerkiksi Haimatulehdus, maligniteetti Haiman traumat tai poisto Hemokromatoosi fp-trfesat, Ferritiini, HFE-geenin mutaatiotutkimus, maksabiopsia rautavärjäyksineen / MRI Cushingin oireyhtymä Kortisonihoito Feokromosytooma Akromegalia