Metabolinen oireyhtymä (MO) yleistyy

Katsaus MARKKU LAAKSO Metabolisen oireyhtymän uudet kriteerit ja hoito Metabolinen oireyhtymä tarkoittaa sydänsairauksien vaaratekijöiden kasaumaa. Oireyhtymä on tunnettu jo useiden vuosikymmenten ajan. Viime vuosina sille on esitetty useita erilaisia määritelmiä, jotka ovat olleet osittain toistensa kanssa ristiriidassa. Tämän vuoksi Kansainvälisen diabetesliiton (IDF) asettama työryhmä laati oireyhtymälle vastikään uudet kriteerit. Uuden määritelmän tarkoituksena on helpottaa metabolisen oireyhtymän diagnoosia perusterveydenhuollossa kaikkialla maailmassa. Metabolinen oireyhtymä (MO) yleistyy kaikkialla maailmassa, mutta sen esiintyvyys eri väestöissä vaihtelee varsin paljon. Vaihteluun vaikuttavat geneettinen tausta, ruokavalio, fyysisen aktiivisuuden määrä, ikä ja sukupuoli. MO:lle on esitetty useita määritelmiä. Oireyhtymän esiintyvyys väestössä on varsin samanlainen sovellettaessa aikaisemmin esitettyjä MO:n kriteereitä, mutta eri kriteerejä käytettäessä eri henkilöt tunnistetaan oireyhtymää sairastaviksi (Hu ym. 2004). Toukokuussa 2004 järjestettiin Kansainvälisen diabetesliiton IDF:n kokous, johon osallistuivat suomalaisista asiantuntijoista professorit Leif Groop, Markku Laakso ja Jaakko Tuomilehto. Kokouksen puheenjohtajina toimivat professorit Sir K.G.M.M. Alberti ja Paul Zimmet. Kokouksen tarkoituksena oli laatia MO:lle uusi määritelmä, jonka avulla voitaisiin helposti löytää perusterveydenhuollossa ne henkilöt, jotka ovat vaarassa sairastua tyypin 2 diabetekseen ja sydänsairauksiin. IDF:n uudessa määritelmässä korostetaan erityisesti ylipainon ja sen jakautumisen merkitystä, koska lihavuus yleistyy kaikkialla. Asiantuntijapaneeli antoi myös suosituksia MO:n hoidosta. Uudet kriteerit on julkaistu vastikään (Alberti ym. 2005). Myös Yhdysvalloissa Duodecim 2005;121:1521 30 on aloitettu MO:n kriteerien tarkistaminen (National Heart, Lung and Blood Institute ja American Heart Association). Tässä katsauksessa esitetään MO:n uudet kriteerit ja hoidon suuntaviivat (Alberti ym. 2005) sekä tuorein tieto oireyhtymän patofysiologiasta. Metabolisen oireyhtymän aikaisemmat määritelmät Metabolisen oireyhtymä kuvattiin jo 1920-luvulla, mutta vasta Gerald Reaven määritteli sen yksiselitteisesti vuonna 1988. Hän käytti oire yhtymästä nimitystä syndrome X, eikä hän katsonut ylipainon kuuluvan oireyhtymään alku peräisessä määritelmässään eikä myöskään myöhemmin (Reaven 2005). Oireyhtymää on sittemmin kutsuttu myös insuliiniresistenssisyndroomaksi (Haffner ym. 1992). Metabolinen oire yhtymä on nykyään yleisesti hyväksytty nimitys. Maailman terveysjärjestö (World Health Organization 1999), European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR) (Balkau ja Charles 1999) ja National Cholesterol Education Program Third Adult Treatment Panel (NCEP ATP III) (Adult Treatment Panel III 2001) ovat 1521

esittäneet MO:lle toisistaan poikkeavia määritelmiä. Ylipaino, insuliiniresistenssi, lipidihäiriöt ja kohonnut verenpaine kuuluvat MO:n piirteisiin kaikkien näiden määritelmien mukaan, mutta niiden painotukset poikkeavat toisistaan (taulukot 1 3). Esim. ATP III:n kriteerien mukaan glukoosiaineenvaihdunnan häiriöt ja insuliiniresistenssi eivät ole MO:n välttämättömiä kriteerejä. Lisäksi MO:n eri komponenttien rajaarvot ovat vaihdelleet määritelmissä. WHO:n määritelmä WHO:n määritelmä perustuu siihen, että oireyhtymän aiheuttaa insuliiniresistenssi (Alberti ja Zimmet 1998, World Health Organization 1999). Määritelmän mukaan diagnoosiin tarvitaan insuliiniresistenssin osoittaminen ns. clampmenetelmällä tai vastaavalla tavalla, heikentynyt glukoosinsieto tai diabetes ja lisäksi kaksi muuta oireyhtymään kuuluvaa komponenttia (taulukko 1). Määritelmää tarkennettiin myöhemmin, ja esimerkiksi verenpainerajoja muutettiin v. 1999. WHO:n määritelmä on saanut osakseen runsaasti kritiikkiä, ja etenkin mikroalbuminurian sisällyttämisestä määritelmään on keskusteltu paljon. Toinen kritiikin kohde on ollut insuliiniresistenssin mittaaminen, sillä clamp-tekniikan soveltaminen epidemiologisiin tutkimuksiin, kliiniseen käytäntöön ja perusterveydenhuollon diagnostiikkaan on mahdotonta. Tämän lisäksi keskustelua on herättänyt keskivartalolihavuuden mittaaminen vyötärö-lantiosuhteen avulla. Pelkkä vyötärön ympärysmitta on tietokonetomo grafiatutkimusten mukaan parempi viskeraalisen (intra-abdominaalisen) rasvan kokonaismäärään mittari kuin vyötärö-lantiosuhde (Pouliot ym. 1994). EGIR:n määritelmä TAULUKKO 1. Metabolisen oireyhtymän määritelmä WHO:n kriteerien mukaan. Glukoosimetabolian häiriöt: heikentynyt glukoosinsieto tai diabetes tai insuliiniresistenssi 1 ja lisäksi vähintään kaksi seuraavista kriteereistä: Kohonnut verenpaine (vähintään 140/90 mmhg) Suurentunut triglyseridipitoisuus (vähintään 1,7 mmol/l, 150 mg/dl) tai pieni HDL-kolesterolipitoisuus (alle 0,9 mmol/l, 35 mg/dl miehillä; alle 1,0 mmol/l, 39 mg/dl naisilla) Keskivartalolihavuus (vyötärö-lantiosuhde miehillä yli 0,90 ja naisilla yli 0,85) tai painoindeksi yli 30 kg/m 2 Mikroalbuminuria (virtsan albumiinieritys vähintään 20 µg/min) 1 insuliiniherkkyys mitattuna hyperinsulineemisella euglykeemisellä»clamp»-tutkimuksella; glukoosi-infuusio alle alimman kvartiilirajan kyseisessä väestössä. EGIR (European Group for Insulin Resistance) esitti MO:lle uuden määritelmän v. 1999 lähinnä soveltuvaksi diabetesta sairastamattomiin epidemiologisissa tutkimuksissa (Balkau ja Charles 1999). Määritelmä ei edellyttänyt clamp-tutkimusta insuliiniherkkyyden mittaamiseksi (taulukko 2). Sen sijaan EGIR ehdotti insuliinipitoisuuden paastoarvon käyttöä insuliini resistenssin arvioimisessa ja plasman glukoosi pitoisuuden suurentuneen paastoarvon (impaired fasting glucose, IFG) käyttöä heikentyneen glukoosinsiedon (impaired glucose tolerance, IGT) sijasta. Lisäksi kohonneen verenpaineen sekä triglyseridi- ja HDL-kolesterolipitoisuuksien rajoja muutettiin, ja keskivartalolihavuuden kriteeriksi otettiin ensimmäistä kertaa yksistään vyötärön ympärysmitta. Vyötärömitan käyttö MO:n määrittelyssä oli tärkeä muutos, koska lihavuuden sijasta haluttiin korostaa ylipainon paikantumista keskivartaloon. ATP III:n määritelmä ATP III:n määritelmä esitettiin v. 2001 osana sepelvaltimotaudin ehkäisyohjelmaa (Adult Treatment Panel III 2001). Tarkoituksena oli helpottaa MO:n diagnoosia kliinisessä työssä. Määritelmä erosi aikaisemmista kahdessa suhteessa. Ensiksikin insuliiniresistenssi ei sisältynyt siihen lainkaan. Toiseksi glukoosiaineenvaihdunnan häiriöitä ei korostettu, vaan niiden merkitys diagnoosin kannalta katsottiin samanlaiseksi kuin oireyhtymän muiden komponenttien. ATP III:n määritelmän mukaan MO-diagnoosi edellyttää vähintään kolmea seuraavista kriteereistä: keskivartalolihavuus, suurentunut triglyseridipitoisuus, pienentynyt HDL-kolesterolipitoisuus, 1522 M. Laakso

TAULUKKO 2. Metabolisen oireyhtymän määritelmä EGIR:n (European Group for the Study of Insulin Resistance) kriteerien mukaan. Insuliiniresistenssi (plasman insuliinipitoisuuden paastoarvo ylittää kyseisen väestön ylimmän kvartiilirajan ei-diabeetikolla) ja lisäksi kaksi seuraavista kriteereistä: Keskivartalolihavuus (vyötärön ympärysmitta miehillä vähintään 94 cm ja naisilla vähintään 80 cm) Suurentunut triglyseridipitoisuus (vähintään 2,0 mmol/l) tai pieni HDL-kolesterolinpitoisuus (alle 1,0 mmol/l) tai lipidilääkitys Plasman glukoosin paastoarvo / kahden tunnin glukoosikokeen tulos vähintään 6,1 / 7,8 mmol/l mutta alle 7,0 / 11,1 mmol/l Kohonnut verenpaine (vähintään 140/90 mmhg) tai verenpainelääkitys kohonnut verenpaine ja verenglukoosin suurentunut paastoarvo (taulukko 3). Keskivartalolihavuus määriteltiin vyötärön ympärysmitan perusteella. San Antonio Heart Study on osoittanut, että ATP III:n kriteerit ennustavat WHO:n kriteereitä paremmin kuolleisuutta sydänsairauksiin (Hunt ym. 2004) ja riskiä sairastua tyypin 2 diabetekseen (Lorenzo ym. 2003). Myös päinvastaisia tuloksia on julkaistu. Metabolisen oireyhtymän patogeneesi Metabolisen oireyhtymän uudet kriteerit ja hoito TAULUKKO 3. Metabolisen oireyhtymän kriteerit, jotka on laatinut National Cholesterol Education Program Third Adult Treat ment Panel (ATP III). Vähintään kolme seuraavista viidestä kriteeristä: Vyötärön ympärysmitta miehet yli 102 cm naiset yli 88 cm Triglyseridit vähintään 1,7 mmol/l (150 mg/dl) HDL-kolesteroli miehet alle 1,03 mmol/l (40 mg/dl) naiset alle 1,29 mmol/l (50 mg/dl) Verenpaine vähintään 130/85 mmhg Plasman glukoosipitoisuuden paastoarvo vähintään 5,6 mmol/l (100 mg/dl) 1 1 Vuoden 2001 määritelmän mukaan plasman glukoosin paastoarvo oli vähintään 6,1 mmol/l, mutta sitä pienennettiin v. 2004 arvoon vähintään 5,6 mmol/l vastaamaan (the American Diabetes Associationin) uutta määritelmää suurentuneesta glukoosin paastoarvosta (impaired fasting glucose, IFG) (Grundy ym. 2004). MO:n ja sen komponenttien patogeneesi on tuntematon, mutta oireyhtymä voi johtua kahdesta eri tekijästä: insuliiniresistenssistä tai viskeraalisen rasvan (keskivartalolihavuus) kertymisestä. Muita mahdollisia MO:n syntyyn vaikuttavia tekijöitä ovat krooninen tulehdusreaktio, perinnölliset tekijät, vähäinen liikunta ja ikääntyminen (Eckel ym. 2005). Keskivartalolihavuus ja insuliini resistenssi liittyvät kiinteämmin yhteen kuin mitkään muut MO:n komponentit lähes 15 tutkimuksen mukaan, joissa on sovellettu faktorianalyysiä (Meigs 2000, Salmenniemi ym. 2004). Tämä tilastollinen menetelmä mahdollistaa useiden toistensa kanssa korreloivien muuttujien analyysin. Täten keskivartalolihavuus ja insuliini resistenssi ovat MO:n ydinhäiriöt. Kumpi näistä on primaarinen häiriö, ei ole tiedossa. Faktorianalyysiä soveltavat tutkimukset ovat lisäksi osoittaneet, että näihin ydinhäiriöihin korreloi seuraavaksi voimakkaimmin suuri triglyseridipitoisuus ja pieni HDL-kolesterolipitoisuus. Heikoimmin MO:hon liittyy kohonnut verenpaine, ja joissakin väestöissä esimerkiksi insuliiniherkkyys ei korreloi lainkaan verenpaineeseen (Saad ym. 1991). MO:hon liittyvät metaboliset häiriöt on esitetty kuvassa (Reilly ja Rader 2003). Sekä perinnölliset että ympäristötekijät vaikuttavat keskivartalolihavuuteen ja immuunijärjestelmään. Rasvasolut erittävät adipokiineja ja monosyytit ja makrofagit sytokiinejä, mitkä vaikuttavat suoraan insuliinin vaikutuksiin kohdekudoksissa. Maksa erittää tulehduksenvälittäjäaineita, jotka myös heikentävät insuliinin vaikutuksia eri kohdekudoksissa. Lopputuloksena on sydänsairauksien kehittyminen. Ylipaino ja keskivartalolihavuus. Ylipainon lisääntyminen on MO:n yleistymisen tärkein syy. Viime vuosien kuvantamismenetelmät ovat mahdollistaneet keskivartalolihavuuden entistä tarkemman arvioimisen, koska esimerkiksi tietokonetomografialla pystytään erottamaan toisistaan viskeraalinen ja ihonalainen rasva. 1523

Perinnölliset tekijät Ympäristötekijät Keskivartalolihavuus Immuunijärjestelmä Adipokiinit Sytokiinit Rasvasolu Tulehdusvälittäjäaineet Monosyytti/ makrofagi Insuliiniresistenssi TG METABOLINEN OIREYHTYMÄ Verenpaine HDL ATEROSKLEROOSI Plakkiruptuura / Tromboosi SYDÄNSAIRAUDET KUVA. Metabolisen oireyhtymän kehittyminen ja sydänsairaudet (Reilly ja Reider 2003). TG = triglyseridit, HDL = kolesteroli. Tyypin 2 diabeteksen, lipidihäiriöiden ja sydäntautien vaara lisääntyy viskeraalisen rasvamassan kertymisen myötä painoindeksistä riippumatta (Ohlson ym. 1985, Rexrode ym. 1998, Carr ym. 2004). Täten myös normaalipainoisilla voi olla runsaasti viskeraalista rasvaa ja MO. Vyötärön ympärysmitta yhdessä suuren triglyseridipitoisuuden kanssa on varsin hyvä viskeraalisen rasvan määrän mittari (Underwood 2004). Vyötärön ympärysmitan diagnostiset raja-arvot on määritettävä jokaisessa väestössä erikseen, koska vyötärön ympärysmitan suhde ylipainoon ja viskeraalisen rasvan määrään on erilainen eri väestöissä (Després ym. 2000). Miksi keskivartalolihavuus liittyy MO:hon? Yhtenä selittävänä tekijänä ovat välittäjäaineet, joita vapautuu rasvakudoksesta (erityisesti viskeraalinen rasva), esimerkiksi vapaat rasvahapot, 1524 M. Laakso

Metabolisen oireyhtymän uudet kriteerit ja hoito leptiini, tuumorinekroositekijä alfa (TNF-α), interleukiini 6 (IL-6) ja resistiini, jotka muuttavat haitallisesti insuliinin vaikutuksia kohdesoluissa. Toisaalta rasvakudos erittää adiponektiinia, jolla on edullisia vaikutuksia glukoosimetaboliaan, insuliiniherkkyyteen sekä tulehdusreaktion ja sydänsairauksien estoon (Lau ym. 2005). Rasvakudoksen runsas määrä vähentää adiponektiinin määrää, jolla puolestaan on vaikutusta insuliiniherkkyyteen. Keskivartalolihavuus liittyy usein myös rasvamaksaan ja triglyseridien kertymiseen luurankolihaksiin ja haimaan. Nämä muutokset aiheuttavat insuliiniresistenssiä, insuliinin erityksen häiriöitä ja lipidihäiriöitä. Kroonisen tulehduksen (low-grade inflammation) merkkinä MO:hon liittyy C-reaktiivisen proteiinin (CRP) suurentunut pitoisuus (Yudkin 2003). CRP-pitoisuus korreloi myös ylipainon, insuliiniresistenssin (Lemieux ym. 2001) ja MO:n komponenttien määrän kanssa. Ylipaino on tässä suhteessa tärkeässä asemassa, sillä rasvasolut ja makrofagit erittävät tulehdusreaktiota ylläpitäviä sytokiineja. Vaikka MO on kiistatta tila, johon liittyy lisääntynyt tulehdus- ja sytokiinivaste, ei CRP-pitoisuuden (tai jonkin muun tulehdusparametrin) sisällyttämisestä MO:n määritelmään ole syntynyt yhteisymmärrystä. Insuliiniresistenssillä on tärkeä merkitys MO:n kehittymisessä, ja se on tyypillinen löydös suurimmalla osalla henkilöistä, joilla on tämä syndrooma (Nesto 2003). Bruneck-tutkimuksessa (Bonora ym. 1998) insuliiniresistenssin todettiin korreloivan moniin metabolisiin poikkeavuuksiin. Vaikka insuliiniresistenssi liittyy kiinteästi MO:hon, ei insuliiniresistenssin ja sen komponenttien välistä yhteyttä osata selittää. Insuliiniresistenssi liittyy vahvimmin lipidihäiriöihin ja tulehdusreaktioon ja selvästi vähemmän verenpaineen nousuun ja tromboositaipumukseen. Insuliiniresistenssin solutasoisia mekanismeja MO:ssa ei tunneta. Periaatteessa insuliiniresistenssi voi paikantua useisiin eri kudoksiin (lihakset, rasvakudos, maksa jne.), mikä tekee insuliiniresistenssin mekanismien selvittämisestä haastavan tehtävän. Vapaiden rasvahappojen merkitys insuliiniresistenssin kannalta on keskeinen. Insuliini estää lipolyysiä, ja insuliinin puutteellinen vaikutus rasvakudoksessa johtaa suuriin rasvahappopitoisuuksiin, jotka puolestaan estävät insuliinin vaikutuksia lihassoluissa (erityisesti glukoosin kuljetus). Suuri insuliinipitoisuus ja insuliiniresistenssi liittyvät myös tyypin 2 diabetekseen ja sydänsairauksiin. Vaikka insuliiniresistenssiä ei kaikissa tutkimuksissa ole todettu sydänsairauksien itsenäiseksi vaaratekijäksi, meta-analyysi on osoittanut, että suuri insuliinipitoisuus (insuliiniresistenssin epäsuora mittari) ennustaa sydän sai rauksia ei-diabeetikoilla (Ruige ym. 1998). Miten insuliiniresistenssi lisää sydänsairauksien vaaraa, on toistaiseksi selvittämättä (Grundy ym. 2004, Wang ym. 2004). Lipidihäiriöt. Tyypillinen MO:hon liittyvä lipidipoikkeavuus ovat suurentunut triglyseridipitoisuus ja pieni HDL-kolesterolipitoisuus. Rasvakudoksen insuliiniresistenssin aiheuttama suuri rasvahappopitoisuus ja sen ohjautuminen maksaan kiihdyttää triglyseridisynteesiä. Muita häiriöitä ovat apolipoproteiini B:n suurentunut pitoisuus sekä pienten ja tiheiden LDL- ja HDLpartikkelien lisääntynyt esiintyminen (Grundy ym. 2004). Insuliiniresistenssi selittää vain osittain nämä lipidihäiriöt. Kaikki mainitut poikkeavuudet lisäävät sydänsairauksien vaaraa. Kohonnut verenpaine liittyy ylipainoon ja glukoosiaineenvaihdunnan häiriöihin, ja sitä todetaan usein insuliiniresistenteillä henkilöillä. Väestöjen välillä on kuitenkin suuria eroja tässä suhteessa. Miten kohonnut verenpaine liittyy MO:hon, on toistaiseksi selvittämättä. Mahdollisia mekanismeja ovat insuliiniresistenssin aiheuttama verisuonten vähentynyt laajeneminen, sympaattinen yliaktiivisuus, natriumin takaisin imeytymisen lisääntyminen munuaisissa ja suuri rasvahappopitoisuus, joka aiheuttaa verisuoniston supistumisalttiutta (Eckel ym. 2005). Tromboositaipumus. MO:ssa todetaan sekä lisääntynyttä tromboositaipumusta että heikentynyttä fibrinolyysiä. Plasminogeenin aktivaattorin estäjä 1:n (PAI-1) pitoisuuden kasvu on tyypillisin löydös (Grundy ym. 2004). Toistaiseksi tromboositaipumusta tai fibrinolyysin häiriöitä mittaavia parametreja ei ole sisällytetty MO:n määritelmään. 1525

Muut tekijät. MO:n kehittymiseen vaikuttavat lisäksi vähäinen liikunta ja ikääntyminen, jotka johtavat lihasmassan vähentymiseen sekä rasvamassan lisääntymiseen erityisesti keskivartalossa. Molemmat muutokset lisäävät insuliiniresistenssiä. MO:n genetiikasta tiedetään vielä varsin vähän. Metaboliseen oireyhtymään liittyvät sairaudet Sydänsairaudet. Koska MO:n määritellään useiden sydänsairauksien vaaratekijöiden perusteella, ei ole yllätys, että se ennustaa sydänsairauksia. Botnia-tutkimuksen aineiston henkilöillä, joilla oli MO, oli kolme kertaa suurempi vaara sairastua sepelvaltimotautiin kuin niillä, joilla tätä syndroomaa ei todettu (Isomaa ym. 2001). MO liittyy myös kokonaiskuolleisuuden sekä sydän- ja verisuonitautien aiheuttaman kuolleisuuden kasvuun (Hunt ym. 2004). Samanlaisia tuloksia on saatu myös kliinisissä lääketutkimuksissa, kuten WOSCOPS- ja VA-HIT -tutkimuksissa (Sattar ym. 2003, Robins ym. 2003). Toisaalta joidenkin muiden tutkimusten mukaan MO ei lisää sydänsairauksien vaaraa enempää kuin sen yksittäiset komponentit (Stern ym. 2004). Diabetes. MO lisää jopa viisinkertaisesti tyypin 2 diabeteksen vaaraa (Stern ym. 2004). Tämä voi johtua siitä, että glukoosi metabolian häiriöt ovat tavallisia henkilöillä, joilla on MO. Tyypin 2 diabetes lisää puolestaan sepelvaltimotaudin ja aivovaltimotaudin vaaraa 2 4-kertaisesti (Laakso 2001). IDF:n uusi metabolisen oireyhtymän määritelmä IDF:n asettaman työryhmän tarkoituksena oli laatia yksinkertainen MO:n määritelmä, jota olisi mahdollista soveltaa sekä kliinisessä diagnostiikassa että tutkimuksessa kaikkialla maailmassa. Määrittelyn lähtökohtana oli v. 2001 esitetty ATP III:n kriteeristö, jota tarkennettiin uuden tiedon valossa. Vaikka insuliiniresistenssi on tärkeä MO:n komponentti, sen mittaaminen ei ole välttämätöntä IDF:n laatimien uusien kriteerien mukaan sen vuoksi, että insuliiniresistenssiä ei voida määrittää jokapäiväisessä kliinisessä työssä. Sen sijaan vyötärön ympärys on helppo mitata. MO:n uusi määritelmä perustuu taulukossa 4 esitettyihin kriteereihin (Alberti ym. 2005). Vertailu ATP III:n kriteereihin Keskivartalolihavuus. IDF:n määritelmä eroaa ATP III:n määritelmästä siinä suhteessa, että diagnoosia ei voida tehdä ilman keskivartalolihavuutta. Vyötärön ympärysmitta mitataan alimpien kylkiluiden ja suoliluun harjun välisestä keskikohdasta. Jos painoindeksi on yli 30 kg/m 2, vyötärön ympärysmitan määrittäminen ei ole välttämätöntä, koska yli 95 %:lla tällaisista henkilöistä vyötärön ympärysmitta ylittää diagnostiset kriteerit. Uudet rajat (miehet 94 cm, naiset 80 cm) seulovat parhaiten esiin henkilöt, joiden painoindeksi on vähintään 25 kg/m 2 tai vyötärölantiosuhde 0,90 tai suurempi (miehet) tai vähintään 0,85 (naiset) (Lean ym. 1995). Vyötärön ympärysmitan rajat asetetaan eri tavoin eri väestöissä. Edellä esitetyt kriteerit pätevät eurooppalaisiin, suomalaiset mukaan luettuna. Yhdysvaltojen väestöön sovelletaan IDF:n uuden määrittelyn mukaan ATP III:n kanssa identtisiä rajoja (miehet 102 cm ja naiset 88 cm). Aasiassa rajat ovat miehillä 90 cm ja naisilla 80 cm. Myös glukoosin paastoarvon raja on IDF:n kriteereissä mukaan alempi (5,6 mmol/l) kuin ATP III:n kriteereissä (6,1 mmol/l). Tämä muutos perustuu siihen, että American Diabetes Association (2004) alensi hiljattain IFG:n diagnostista rajaa arvosta 6,1 mmol/l arvoon 5,6 mmol/l. Lipidihäiriöt ja kohonnut verenpaine määritellään samoin kuin ATP III:n kriteereissä. Verenglukoosin suurentunut pitoisuus. Hyperglykemia määritellään IFG:n, IGT:n tai diabeteksen perusteella. Mikä tahansa näistä riittää MO:n kliiniseen diagnoosiin. Kuitenkin epidemiologisissa tutkimuksissa glukoosikriteerin pitäisi perustua IFG:hen (vähintään 5,6 mmol/l) tai aikaisemmin todettuun tyypin 2 diabetekseen. Jos glukoosipitoisuuden paastoarvo on 5,6 6,9 mmol/l, suositellaan oraalista glukoosirasituskoetta IGT:n ja aikaisemmin diagnosoi- 1526 M. Laakso

TAULUKKO 4. Metabolisen oireyhtymän uusi määritelmä International Diabetes Federationin kriteerien mukaan. Keskivartalolihavuus Vyötärön ympärysmitta 1 miehet vähintään 94 cm naiset vähintään 80 cm Lisäksi kaksi seuraavista kriteereistä: Triglyseridipitoisuus vähintään 1,7 mmol/l tai suureen triglyseridipitoisuuteen kohdistuva lääkehoito HDL-kolesterolipitoisuus miehillä alle 1,03 mmol/l naisilla alle 1,29 mmol/l tai pieneen HDL-kolesterolipitoisuuteen kohdistuva lääkehoito Kohonnut verenpaine systolinen vähintään130 mmhg diastolinen vähintään 85 mmhg tai aikaisemmin todetun verenpaineen lääkehoito Plasman glukoosipitoisuuden paastoarvo 2 vähintään 5,6 mmo/l tai aikaisemmin todettu tyypin 2 diabetes 1 Jos painoindeksi on vähintään 30 kg/m 2, keskivartalolihavuuden kriteeri täyttyy eikä vyötärön ympärysmittaa tarvitse mitata 2 Kliinisessä työssä heikentynyt glukoosinsieto voidaan myös hyväksyä, mutta metabolisen oireyhtymän esiintyvyyden arvioimisessa pitäisi käyttää ainoastaan plasman glukoosipitoisuuden paastoarvoa tai aikaisemmin todettua tyypin 2 diabetesta. Jos arvo on yli 5,6 mmol/l, oraalista glukoosirasituskoetta suositellaan, mutta se ei ole välttämätöntä oireyhtymän diagnosoimiseksi. Kahden tunnin glukoosikokeeseen perustuvat tulokset voidaan hyväksyä lisäinformaationa. mattoman diabeteksen löytämiseksi. Oraalista glukoosirasituskoetta ei kuitenkaan välttämättä tarvita MO:n diagnosoi miseksi. IFG:n suhteen määritelmä on samanlainen kuin ATP III:n kriteereissä, mutta ATP III:ssa ei suositeltu lainkaan oraalista glukoosirasituskoetta. Metabolisen oireyhtymän hoito MO:n hoidossa päähuomio on sydänsairauksien ja tyypin 2 diabeteksen ehkäisyssä. Kaikki sydänsairauksien vaaratekijät tulee kartoittaa tupakointi mukaan luettuna. Koska MO:n syy on tuntematon, täsmähoitoa ei ole. Hoito kohdistuu ensisijaisesti oireyhtymän perushäiriöihin eli ylipainoon, keskivartalolihavuuteen ja insuliiniresistenssiin (Alberti ym. 2005). Metabolisen oireyhtymän uudet kriteerit ja hoito Elintapojen muutokset korjaavat kaikkia MO:n perushäiriöitä, ja siksi ne ovat aina ensisijaisia tämän syndrooman hoidossa. Muutosten tärkeimmät tavoitteet ovat: 1) painon laskeminen 5 10 % ensimmäisen vuoden aikana vähentämällä energian saantia, 2) liikunnan lisääminen (vähintään puoli tuntia päivässä esimerkiksi reipasta kävelyä, uintia tai pyöräilyä) ja 3) tyydyttyneen rasvan ja muidenkin rasvojen, kolesterolin ja suolan kulutuksen vähentäminen sekä kuitujen lisääminen ruokavaliossa. Elämäntapojen muutoksella pyritään normaaliin painoindeksiin tai normaaliin vyötärön ympärysmittaan. Suomalainen että yhdysvaltalainen tutkimus diabeteksen ehkäisystä ovat osoittaneet, että kohtuullinen laihduttaminen vähentää merkitsevästi (58 %) tyypin 2 diabetekseen sairastumisen vaaraa henkilöillä, joiden glukoosinsieto on heikentynyt (Tuomilehto ym. 2001, The Diabetes Prevention Program Research Group 2002). Tämän lisäksi kohtuullinen liikunta kolme tuntia viikossa vähentää MO:n riskiä noin 50 %. Toistaiseksi on epäselvää, vähentävätkö elämäntapamuutokset sydänsairauksien riskiä MO:ta potevilla. Kun vaara sairastua sydän- ja verisuonitauteihin on suuri eivätkä elämätapamuutokset korjaa riittävästi sydänsairauksien vaaratekijöitä, on harkittava lääkehoitoa. Koska MO:n syy on edelleen epäselvä, ei oireyhtymään ole voitu kehittää spesifistä lääkehoitoa. Tämän vuoksi keskitytään MO:n komponenttien hoitoon. Lipidihäiriöt. Suurentunut LDL-kolesterolipitoisuus on MO:ta sairastavilla erityisen tärkeä sydänsairauksien vaaratekijä, vaikka se ei sinänsä liity tähän oireyhtymään. Lisäksi tavoitteena on triglyseridipitoisuuksien pienentäminen ja HDL-kolesteroliarvon suurentaminen. Statiinit vähentävät apolipoproteiini B:tä sisältävien lipoproteiinien määrää, ja ne ovat tehokkaita myös MO:n hoidossa (Grundy ym. 2004). Myös fibraatit normaalistavat lipidi- ja lipoproteiinipitoisuuksia ja vähentävät sydänsairauksien vaaraa. Gemfibrotsiili suurensi HDL-kolesterolipitoisuutta ja vähensi merkitsevästi sepelvaltimotautitapahtumia verrattuna lumelääkkeeseen VA-HITtutkimuksessa (Veterans Affairs High-density 1527

lipoprotein Intervention Trial) potilailla, joiden HDL- ja LDL-kolesteroliarvot olivat tutkimuksen alussa pienet (Robins ym. 2003). Statiinien ja fibraattien yhdistelmä on myös mahdollinen, mutta siihen saattaa liittyä haittavaikutuksia. Kohonnut verenpaine. Kun potilaan verenpaine pysyy kohonneena (systolinen vähintään 140 mmhg, diastolinen 90 mmhg tai enemmän) elämäntapamuutoksista huolimatta, tarvitaan lääkehoitoa (Chobanian ym. 2003). Diabeetikoilla verenpainelääkityksen aloitusrajat ovat vielä matalammalla (130/80 mmhg). Nykytietämyksen mukaan mikään verenpainelääke ei ole ensisijainen MO:ta sairastaville. Suuret annokset diureetteja ja beetasalpaajaa voivat lisätä insuliiniresistenssiä ja pahentaa entisestään lipidihäiriöitä. Tämän vuoksi tiatsididiureettien annokset tulisi pitää mahdollisimman pieninä. Beetasalpaajat ovat edullisia lääkkeitä myös diabeetikkojen sydänsairauksien ehkäisyssä. ACE:n estäjät ja angiotensiinireseptorin salpaajat ovat tehokkaita verenpainelääkkeitä ja joidenkin tutkimusten mukaan erityisen tehokkaita diabeetikoilla. Nykytiedon valossa tärkeintä verenpainetaudin hoidossa on kohonneen verenpaineen alentaminen. Näyttöä siitä, että sydänsairauksien vaaran väheneminen riippuisi erityisesti tietyn verenpainelääkkeen käytöstä, ei tois taiseksi ole. Insuliiniresistenssi ja hyperglykemia. Kiinnostus insuliiniresistenssiä vähentäviin lääkkeisiin on suuri, koska ne ehkäisevät tyypin 2 diabetesta ja vähentävät sydänsairauk sien vaaraa MO:ta sairastavilla. Yhdysvaltalaisessa diabeteksen ehkäisytutkimuksessa (Diabetes Prevention Program) metformiini vähensi tyypin 2 diabeteksen ilmaantuvuutta 31 % (The Diabetes Prevention Program Research Group 2002) ja troglitatsoni peräti 75 % (The Diabetes Prevention Program Research Group 2005) henkilöillä, joiden glukoosinsieto oli heikentynyt. Myös akarboosi (Chiasson ym. 2002) ja orlistaatti (Torgerson ym. 2004) vähensivät merkitsevästi tyypin 2 diabeteksen riskiä kyseisessä potilasryhmässä. Lääkitystä ei kuitenkaan voida suositella ensisijaiseksi hoitomuodoksi tyypin 2 diabeteksen ehkäisyssä. UKPDS-tutkimus osoitti metformiinin vähentävän kuolleisuutta sydänsairauksiin ylipainoisilla tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, joskin tutkimusaineisto oli pieni ja tulosten analyysitapaa voidaan kritisoida (UKPDS Group 1998, Laakso 1999). Toistaiseksi ei ole tehty tutkimuksia siitä, vähentääkö insuliiniherkisteiden (glitatsonien) käyttö sydänsairauksia. Myös akarboosi saattaa vähentää sydänsairauksia henkilöillä, joiden glukoosinsieto on heikentynyt (Chiasson ym. 2003). Tästä tarvitaan kuitenkin lisänäyttöä. Meneillään olevat tutkimukset insuliiniherkisteistä tyypin 2 diabeteksen (DREAM) ja sydänsairauksien ehkäisyssä (PROactive, RECORD) tulevat antamaan tärkeää lisätietoa. Y D I N A S I A T Metabolisen oireyhtymän syy on tuntematon, mutta aiheuttajana saattaa olla keskivartalolihavuus tai insuliiniresistenssi tai niiden yhdistelmä. Kansainvälinen Diabetesliitto (IDF) on julkaissut uudet metabolisen oireyhtymän kriteerit, joiden tarkoituksena on tehdä tämän oireyhtymän diagnosointi entistä helpommaksi perusterveydenhuollossa kaikkialla maailmassa. IDF:n määritelmän mukaan keskivartalolihavuus (vyötärön suuri ympärysmitta) on metabolisen oireyhtymän välttämätön kriteeri. Lisäksi diagnoosiin tarvitaan kaksi seuraavista kriteereistä: suuri triglyseridipitoisuus, pieni HDL-kolesteroliarvo, kohonnut verenpaine tai plasman glukoosipitoisuuden suurentunut paastoarvo. Metabolisen oireyhtymän hoidon kulmakivi ovat elämäntapamuutokset (laihduttaminen, liikunnan lisääminen ja ruokavalion muutokset). Lisäksi voidaan tarvita lääkehoitoa. 1528 M. Laakso

MO lisää olennaisesti sydänsairauksien vaaraa tyypin 2 diabeetikoilla. Tämän vuoksi lipidihäiriöiden ja kohonneen verenpaineen hoito on näille potilaille erityisen tärkeää. Ellei elämäntapojen muutos korjaa glukoositasapainoa riittävästi, aloitetaan hyperglykemian lääkehoito hyväksyttyjen hoitosuositusten mukaisesti. Tromboositaipumusta voidaan hoitaa pienellä annoksella asetyylisalisyylihappoa (ASA) tai muulla tromboositaipumusta vähentävällä lääkkeellä (Coldwell 2004). ASAa suositellaan kaikille suuren riskin potilaille, ellei sen käytölle ole vasta-aihetta. Ei kuitenkaan ole näyttöä siitä, estääkö ASA sydänsairauksia tyypin 2 diabeetikoilla, jotka eivät ole aiemmin poteneet tällaista sairautta. Lopuksi IDF:n uudessa metabolisen oireyhtymän määritelmässä korostetaan keskivartalolihavuuden keskeistä merkitystä. Määritelmä on yksinkertainen, ja MO:n diagnoosin pitäisi olla sen perusteella helppo tehdä perusterveydenhuollossa kaikkialla maailmassa. Monia kysymyksiä on kuitenkin jäänyt ratkaisematta. Emme edelleenkään tiedä, mikä MO:n aiheuttaa. Emme myöskään tiedä, kattaako nykyinen määritelmä kaikki oireyhtymän olennaiset komponentit. MO:n diagnosointiin ei sisällytetty glukoosirasituskoetta, mitä useat IDF:n asiantuntijaryhmän jäsenet pitivät puutteena, koska kahden tunnin glukoosiarvo ennustaa paremmin sekä diabeteksen että sydänsairauksien vaaraa kuin plasman glokoosipitoisuuden paastoarvo. On varsin todennäköistä, että MO:n määritelmää täsmennetään lähitulevaisuudessa. On myös epäselvää, voidaanko oireyhtymän perushäiriö(i)tä tulevaisuudessa hoitaa täsmähoidolla vai kohdistuuko hoito ainoastaan oireyhtymän eri komponentteihin. Nykysuositusten mukaan elämätapojen muutos on aina ensimmäinen hoitomuoto, mutta usein oire yhtymää sairastavalle on tarpeen aloittaa myös lääkitys. Kirjallisuutta Adult Treatment Panel III. Executive summary of the third report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults. JAMA 2001;285:2486 97. Alberti KGMM, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus. Provisional Report of a WHO Consultation. Diabet Med 1998;15:539 53. Alberti KGMM, Zimmet P, Grundy S, ym. Metabolic syndrome a new global definition. A consensus statement from the International Diabetes Federation 2005 (painossa). American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care 2004; 27:S15 35. Balkau B, Charles MA. Comment on the provisional report from the WHO consultation. Diabet Med 1999;16:442 3. Bonora E, Kiechl S, Willeit J, ym. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders: the Bruneck Study. Diabetes 1998;47:1643 9. Carr DB, Utzschneider KM, Hull RL, ym. Intra-abdominal fat is a major determinant of the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III criteria for the metabolic syndrome. Diabetes 2004;53:2087 94. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, ym. STOP-NIDDM Trial Research Group: Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP- NIDDM randomized trial. Lancet 2002; 359:2072 7. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, ym. For the STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. JAMA 2003;290:486 94. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, ym. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003;42:1206 52. Coldwell JA. Antiplatelet agents in the prevention of cardiovascular disease in diabetes mellitus. Am J Cardiovasc Drugs 2004;4:87 106. Després JP, Couillard C, Gagnon J, ym. Race, visceral adipose tissue, plasma lipids, and lipoprotein lipase activity in men and women: the Health, Risk Factors, Exercise Training, and Genetics (HERITAGE) family study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1932 8. The Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393 403. The Diabetes Prevention Program Research Group. Prevention of type 2 diabetes with troglitazone in the Diabetes Prevention Program. Diabetes 2005;54:1150 6. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet 2005;365:1415 28. Grundy SM, Hansen B, Smith SC, ym. Clinical management of metabolic syndrome. Report of the American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute/American Diabetes Association Conference on Scientific Issues Related to Management. Circulation 2004;109:551 6. Haffner SM, Valdez RA, Hazuda HP, ym. Prospective analysis of the insulin-resistance syndrome (syndrome X). Diabetes 1992;41:715 22. Hu G, Qiao Q, Tuomilehto J, Balkau B, ym. for the DECODE Study Group: Prevalence of the metabolic syndrome and its relation to all-cause and cardiovascular mortality in nondiabetic European men and women. Arch Intern Med 2004;164:1066 76. Hunt KJ, Resendez RG, Williams K, ym. National Cholesterol Education Program versus World Health Organization metabolic syndrome in relation to all-cause and cardiovascular mortality in the San Antonio Heart Study. Circulation 2004;110:1251 7. Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, ym. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care 2001;24:683 9. Laakso M. Hyperglycemia and cardiovascular disease in type 2 diabetes. Circulation 1999;48:937 42. Laakso M. Cardiovascular disease in type 2 diabetes: challenge for treatment and prevention. J Intern Med 2001;249;225-35. Lau DCW, Dhillon B, Yan H, ym. Adipokines: molecular links between obesity and atherosclerosis. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005;288:H2031 H2041. Lean MEJ, Han,TS, Morrison,CE. Waist circumference as a measure for indicating need for weight management. BMJ 1995;311:158 61. Lemieux I, Pascot A, Prud homme D, ym. Elevated C-reactive protein: another component of the atherothrombotic profile of of abdominal obesity. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:961 7. Metabolisen oireyhtymän uudet kriteerit ja hoito 1529

Lorenzo C, Okoloise M, Williams K, ym. The metabolic syndrome as predictor of type 2 diabetes. The San Antonio Heart Study. Diabetes Care 2003;26:3153 9. Meigs JB. Insulin reistance syndrome? Syndrome X? Multiple metabolic syndrome? A syndrome at all? Factor analysis reveals patterns in the fabric of correlated metabolic risk factors. Am J Epidemiol 2000;152:908 11. Nesto RW. The relation of insulin resistance syndrome to risk of cardiovascular disease. Rev Cardiovasc Med 2003;4:S11 S18. Ohlson LO, Larsson B, Svardsudd K, Welin L, ym. The influence of body fat distribution on the incidence of diabetes mellitus: 13.5 years of follow-up of the participants in the study of men born in 1913. Diabetes 1985;34:1055 8. Pouliot, M-C, Després, J-P, Lemieux S, ym. Waist circumference and abdominal sagittal diameter: best simple anthropometric indexes of abdominal visceral adipose tissue accumulation and related cardiovascular risk in men and women. Am J Cardiol 1994;73:460 8. Reaven GM. Banting Lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988;37:1595 607. Reaven GM. The metabolic syndrome: requiescat in pace. Clin Chem 2005 (painossa). Reilly MP, Rader DJ. The metabolic syndrome. More than the sum of its parts? Circulation 2003;108:1546 51. Rexrode KM, Carey VJ, Hennekens CH, ym. Abdominal adiposity and coronary heart disease in women. JAMA 1998;280:1843 8. Robins SJ, Rubins HB, Faas FH, ym. Insulin resistance and cardiovascular events with low HDL cholesterol. The Veterans Affairs HDL Intervention Trial (VA-HIT). Diabetes Care 2003;26:1513 7. Ruige JB, Assendelft WJ, Dekker JM, ym. Insulin and risk of cardiovascular disease: a meta-analysis. Circulation 1998;97:996 1001. Saad MF, Lillioja S, Nyomba BL, ym. Racial differences in the relation between blood pressure and insulin resistance. N Engl J Med 1991; 324:733 9. Salmenniemi U, Ruotsalainen E, Pihlajamäki J, ym. Multiple abnormalities in glucose and energy metabolism and coordinated changes in levels of adiponectin, cytokines, and adhesion molecules in subjects with metabolic syndrome. Circulation 2004;110:3842 8. Sattar N, Graw A, Scherbakova O. Metabolic syndrome with and without C-reactive protein as a predictor of coronary heart disease and diabetes in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation 2003;108:414 9. Stern M, Williams K, Gonzalez-Villalpando C, ym. Does the metabolic syndrome improve identification of individuals at risk of type 2 diabetes and/or cardiovascular disease? Diabetes Care 2004;27:2676 81. Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN, ym. XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS) Study. A randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care 2004;27:155 61. Tuomilehto J, Lindström J, Eriksson JG, ym. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. NEJM 2001;344:1343 50. UKPDS Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854 65. Underwood PM. Cardiovascular risk, the metabolic syndrome and the hypertriglyceridaemic waist. Curr Opin Lipidol 2004;15:495 7. Wang CCL, Goalstone ML, Drazin B. Molecular mechanisms of insulin resistance that impact cardiovascular biology. Diabetes 2004;53:2735 40. World Health Organization. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Report of a WHO consultation 1999. Yudkin JS. Adipose tissue, insulin action and vascular disease: inflammatory signals. Int J Obes 2003;27:525 8. MARKKU LAAKSO, professori markku.laakso@kuh.fi Sisätautien klinikka Kuopion yliopisto ja KYS PL 1777, 70211 Kuopio 1530