Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kolposkopiayhdistyksen asettama työryhmä Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset Päivitetty 23.11.2016 PDF-versio sisältää suositustekstin, taulukot ja kaaviot (alkaen s. 27) sekä kirjallisuus viitteet typistetyssä muodossa. Koko suositus näytönastekatsauksineen ja lisätietoaineistoineen on saatavissa osoitteessa www.käypähoito.fi Kirjallisuusviite: Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset (online). Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kolposkopiayhdistyksen asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2016 (viitattu pp.kk.vvvv). Saatavilla internetissä: www.kaypahoito.fi VASTUUN RAJAUS Käypä hoito -suositukset ovat parhaiden asiantuntijoiden laatimia yhteenvetoja yksittäisten sairauksien diagnostiikan ja hoidon vaikuttavuudesta. Ne eivät korvaa lääkärin tai muun terveydenhuollon ammattilaisen omaa arviota yksittäisen potilaan parhaasta mahdollisesta diagnostiikasta, hoidosta ja kuntoutuksesta hoitopäätöksiä tehtäessä.
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset Keskeinen sisältö Kohdunkaulasyövän ilmaantuvuus on suurin hedelmällisessä iässä olevilla naisilla. Valtakunnallinen kohdunkaulasyövän seulontaohjelma kohdistetaan 5 vuoden välein kunnittain (25)30 60(65)-vuotiaisiin naisiin. Seulontaohjelmassa voidaan käyttää ensisijaisesti joko high-risk HPV (hrhpv, ihmisen papilloomavirus) -testiä tai papa-testiä. Suomessa tehdään paljon ohjelman ulkopuolista spontaaniseulontaa, erityisesti alle 25-vuotiaille, joiden seulonta ei ole vaikuttavaa. Seulontaluonteista papa tai hrhpv-testiä ei pitäisi ottaa alle 20-vuotiailta naisilta lainkaan. Organisoituun seulontaan osallistumista pitää kannustaa sen paremman kustannusvaikuttavuuden takia. Myös ohjelman ulkopuoliset papa ja hrhpv- testit ja jatkotutkimukset pitäisi rekisteröidä organisoidun seulonnan tapaan. Kohdunkaulasyövän ehkäisyyn pyritään lisäksi kansallisella 11 12-vuotiaisiin tyttöihin kohdistetulla HPV-rokotusohjelmalla, joka on aloitettu vuonna 2013. Myös rokotettujen seulonta on tarpeellista. Kohdunkaulan solumuutosten diagnoosi ja hoito perustuvat sytologiaan (irtosolunäyte), kolposkopiaan (kohdunkaulan tähystys suurentavalla optiikalla) ja sen yhteydessä otettujen kudosnäytteiden histopatologiseen tutkimukseen. Histologisia LSIL-muutoksia ja sitä lievempiä muutoksia seurataan yleensä ilman hoitoa, koska niistä suurin osa paranee itsestään, erityisesti nuorilla naisilla. Histologiset HSIL- ja sitä vahvemmat muutokset pääsääntöisesti hoidetaan (muutosalueen kirurginen poisto). Hoito tehdään kolposkopiaohjauksessa. Syövän riski on muutosten yhteydessä selvästi suurentunut, myös hoidon jälkeen. 2 Tavoitteet Suosituksen tavoitteena on yhtenäistää kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solu- ja kudosmuutosten diagnostiikkaa, hoitoa ja seurantaa Suomessa sekä turvata toiminnan laadukkuus. Kohderyhmät Suositus on tarkoitettu perusterveydenhuoltoon ja erikoissairaanhoitoon. Erityisesti kohderyhmänä ovat seulonnasta vastaavat henkilöt sekä mainittuja solu- ja kudosmuutoksia diagnosoivat, hoitavat ja seuraavat lääkärit. Rajaus Suositus on rajattu koskemaan eriasteisia solumuutoksia kohdunkaulassa ja sitä ulommissa synnytinelimissä. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kolposkopiayhdistyksen asettama työryhmä
TAULUKKO 1. Suosituksessa käytettyjä termejä ja lyhenteitä. Termi tai lyhenne Papa-näyte Papa-testi Selite gynekologinen irtosolunäyte sytologin arvio gynekologisesta irtosolunäytteestä Sytologia: ASC-H ASC-US AGC-FN AGC- NOS HSIL LSIL LSIL+ tai HSIL+ atyyppiset levyepiteelisolut, HSIL ei poissuljettavissa (atypical squamous cells, cannot exclude HSIL) atyyppiset levyepiteelisolut, merkitys epäselvä (atypical squamous cells of undetermined significance) atyyppiset lieriösolut, neoplasia todennäköinen (atypical glandular cells, favor neoplasia) muutoin määrittämättömät atyyppiset rauhassolut (atypical glandular cells not otherwise specified) vahva-asteinen levyepiteelimuutos (high-grade squamous intraepithelial lesion) lieväasteinen levyepiteelimuutos (low-grade squamous intraepithelial lesion) LSIL+ sisältää LSIL- ja vahvemmat muutokset (LSIL, HSIL, AIS) HSIL+ sisältää HSIL- ja vahvemmat muutokset (HSIL, AIS) Histologia: AIS CIN HSIL LSIL VAIN VIN D-VIN kohdunkaulan pintasyöpä (adenocarcinoma in situ) kohdunkaulan epiteelin atypia (cervical intraepithelial neoplasia) CIN 1 = lievä kypsymishäiriö (dysplasia levis) CIN 2 = vähäinen kypsymishäiriö (dysplasia moderata) CIN 3 = vahva kypsymishäiriö (dysplasia gravis, carcinoma in situ) vahva-asteinen levyepiteelimuutos (high-grade squamous intraepithelial lesion) lieväasteinen levyepiteelimuutos (low-grade squamous intraepithelial lesion) emättimen epiteelin atypia (vaginal intraepithelial neoplasia) VAIN 1 = lievä kypsymishäiriö (dysplasia levis) VAIN 2 = kohtalainen kypsymishäiriö (dysplasia moderata) VAIN 3 = vahva kypsymishäiriö (dysplasia gravis, carcinoma in situ) Ulkosynnyttimien epiteelin atypia (vulvar intraepithelial neoplasia) VIN 1 = lievä kypsymishäiriö (dysplasia levis) VIN 2 = kohtalainen kypsymishäiriö (dysplasia moderata) VIN 3 = vahva kypsymishäiriö (dysplasia gravis, carcinoma in situ) Differentiated type vulvar intraepithelial neoplasia Muita sytologiaan ja histologiaan liittyviä lyhenteitä: HPV IFCPC EFC RCI TBS Ihmisen papilloomavirus (Human Papilloma Virus) International Federation of Cervical Pathology and Colposcopy European Federation for Colposcopy Reidin kolposkopiaindeksi The Bethesda System Sähkösilmukka- eli loop-hoito: LEEP LLETZ loop electro excision procedure large loop excision of the transformation zone 3 Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS TAULUKKO 2. Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten levy- ja lieriöepiteelisolujen histologisten muutosten vanha WHO 2003 -luokitus ja uusi WHO 2014 -luokitus. Uuden luokituksen kohdalla on tieto siitä, mitkä muutokset on ilmoitettava Suomen Syöpärekisteriin. Kohdunkaula, levyepiteeli WHO 2003 WHO 2014 CIN 1 CIN 2 CIN 3 LSIL HSIL* HSIL* Kohdunkaula, lieriöepiteeli Glandular dysplasia AIS Mikrosinvasiivinen tai invasiivinen karsinooma AIS* AIS* Invasiivinen karsinooma* Emätin VAIN 1 VAIN 2 VAIN 3 LSIL HSIL* HSIL* Ulkosynnyttimet VIN 1 VIN 2 VIN 3 Differentiated-VIN (D-VIN) LSIL HSIL* HSIL* D-VIN* *Ilmoitettava Syöpärekisteriin (ks. www.cancer.fi/syoparekisteri/rekisteröinti) 4 Luokittelu ja ilmoittaminen Syöpärekisteriin Luokittelu Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten levy- ja lieriöepiteelisolujen histologisten muutosten vanha (WHO 2003) ja uusi WHO 2014 -luokitus esitetään TAULUKOS- SA 2. Kohdunkaulan levyepiteelin histologisten ja sytologisten luokitusten ja HPV-kategorian vastaavuus esitetään TAULUKOSSA 3. Syöpien ja niiden esiasteiden ilmoittaminen Syöpärekisteriin Suomen Syöpärekisteriin tulee ilmoittaa syövät ja syövän esiasteet, mieluiten sähköisesti (ks. TAULUKOT 2 ja 3): histologinen high grade squamous intraepithelial lesion (HSIL; aiemmin, CIN 2 ja 3), ICD 10 -koodi N87.2 adenocarcinoma in situ (AIS), ICD 10 -koodi D06.0. Suomessa kohdunkaulan in situ -karsinoomia ja vahvoja esiastemuutoksia (CIN 3, AIS) on ilmoitettu Syöpärekisteriin vuosittain yhteensä noin 1 000 [1]. Ilmoituksissa saattaa edelleen olla puutteita. Epidemiologia Kohdunkaulasyöpä Kohdunkaulasyöpä on maailmanlaajuisesti naisten kolmanneksi yleisin syöpä. Vuonna 2012 siihen sairastui arviolta 512 000 ja kuoli 266 000 naista [2, 3]. Ks. WHO:n internetsivut globocan.iarc.fr/old/ FactSheets/cancers/cervix-new.asp. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kolposkopiayhdistyksen asettama työryhmä
TAULUKKO 3. Kohdunkaulan levyepiteelin histologisten ja sytologisten luokitusten ja HPV-kategorian vastaavuus Histologia (WHO 2014) Histologia (WHO 2003) Histologiaa vastaava ICD10-koodi Sytologia (Bethesda 2014) HPV-kategoria LSIL CIN 1 N87.0 ASC-US/LSIL Matala ja korkea riski HSIL* CIN 2 N87.2 HSIL (ASC-H) Korkea riski HSIL* CIN 3 N87.2 HSIL (ASC-H) Korkea riski *Ilmoitettava Syöpärekisteriin (ks. www.cancer.fi/syoparekisteri/rekisteröinti) HPV = ihmisen papilloomavirus (Human Papilloma Virus) ASC-US = (atypical squamous cells of undetermined significance) ASC-H = (atypical squamous cells, high-grade cannot be ruled out) LSIL = (low grade squamous intraepithelial lesion) HSIL = (high grade squamous intraepithelial lesion) Lähes 80 % tapauksista todettiin kehitysmaissa. Syöpärekisterin tietojen mukaan Suomessa vuonna 2013 kohdunkaulasyöpä oli 19:nneksi yleisin naisten syöpä (160 uutta tapausta). Ennen seulonnan alkua se oli kolmanneksi yleisin naisten syöpä [4]. Seulonnan avulla maassamme estetään yli 80 % syöpätapauksista ja -kuolemista [5, 6] (ks. kohta Seulonta). kohdunkaulasyövän ilmaantuvuus on suurentunut 1990-luvun loppupuolelta alle 40-vuotiailla naisilla ja on nyt seulontaa edeltävällä tasolla [7 10] vuosittain noin 150 160 naista sairastuu ja noin 50 kuolee kohdunkaulasyöpään [1] (ks. Suomen Syöpärekisteri www. cancerregistry.fi, www.cancer.fi, wwwdep.iarc.fr/nordcan/fi/frame.asp), [1]. alle viisi naista tuhannesta [1] sairastuu elämänsä aikana alle kaksi naisten kuolemaa tuhannesta aiheutuu kohdunkaulasyövästä. Suhteellinen kohdunkaulasyöpäpotilaiden 5 vuoden elossaolo-osuus on noin 71 % [11]. Emättimen ja ulkosynnyttimien syövät Emättimen syöpiä todettiin vuonna 2013 Suomessa 24 tapausta [1] ja ulkosynnyttimien syöpiä 131, [1]. Ks. Suomen Syöpärekisteri www.cancer.fi/syoparekisteri. Kohdunkaulasyövän ja sen esiasteiden riskitekijät ja luonnollinen kulku Riskitekijät HPV-infektio on kohdunkaulasyövän keskeinen ja välttämätön muttei yksinään riittävä etiologinen tekijä [12]. HPV-tyyppejä on kuvattu 170 [13]. Niistä noin 40 pystyy aiheuttamaan infektion genitaalialueella. HPV:t voidaan ryhmitellä sen mukaan, miten vahva niiden yhteys levyepiteelikarsinoomaan ja sen esiasteisiin on. Korkean riskin (onkogeeninen tai high risk HPV, hr-hpv) tyyppejä ovat 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 ja 59, [14]. hrhpv-infektio ei ole sama asia kuin kohdunkaulasyövän esiaste. Syövän esiasteiden synty edellyttää korkean riskin HPV-infektion pitkittymistä. Ks. kappale HPV-infektion luonnollinen kulku. HPV-infektion pitkittymiseen ja syövän esiasteiden kehittymiseen sekä syövän riskiin vaikuttavat muut tulehdukselliset, kemialliset, hormonaaliset, immunologiset ja geneettiset tekijät. Näitä ovat muun muassa tupakointi [15 17] B muut gynekologiset infektiot, erityisesti klamydia [18, 19] yhdyntöjen varhainen aloittamisikä [17, 20, 21] seksikumppaneiden runsaus [17, 20, 21] 5 Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 6 seksikumppaneiden riskinen sukupuolikäyttäytyminen [22 26] immunosuppressio tai HIV-infektio [27, 28]. Yhdistelmäehkäisypillereiden pitkäaikaisen käytön aiheuttamasta riskistä on ristiriitaista tietoa. Kaikissa näissä tutkimuksissa on ongelmana vakiointi iän, kuukautisten alkamisen, seksuaalisen aktiivisuuden, seksikumppaneiden lukumäärän, muiden infektioiden, tupakoinnin ja HPV-infektoiden ja tyypin suhteen. Näyttö suuntaan tai toiseen on siis epävarmaa [29 33]. HPV-infektion luonnollinen kulku Valtaosa HPV-infektioista paranee itsestään. HPV-infektion keskimääräinen kesto 13 23-vuotiailla naisilla on 8 kuukautta. Jopa 90 % infektioista paranee 2 vuodessa [34 37] B. Suomalaisessa aineistossa 25-vuotiaista naisista noin 50 %:lla infektio parani 6 vuodessa [38]. Korkean riskin HPV-tartunta kestää yleensä kauemmin kuin matalan riskin HPV- tartunta [34, 35, 39, 40] B. Irtosolunäytteessä todetuista HPV:een viittaavista muutoksista (ASC-US ja LSIL) keskimäärin 85 91 % paranee keskimäärin 36 54 kuukauden seurannassa ilman hoitoa [36, 37, 39, 40] A. Koepalan otto muutoksesta voi vähentää etenemistä ja lisätä spontaania paranemista [41]. Pitkittynyt HPV-infektio suurentaa esiastemuutosten kehittymisen riskiä. Yli 6 kuukautta kestänyt, erityisesti korkean riskin HPV-tulehdus, suurentaa riskiä saada histologinen HSIL-muutos [34, 36, 39, 40, 42, 43] A. Aika HPV-infektion toteamisesta carcinoma in situn kehittymiseen on yleensä vähintään 7 vuotta, useimmiten pitempi [42]. Syövän esiasteiden luonnollinen kulku Histologinen LSIL (entinen CIN 1/HPV) Potilas paranee usein itsestään ilman hoitoa muutaman vuoden seurannassa, ja vain noin 10 % tapauksista etenee HSIL-muutokseksi [44 50] A, [45, 46, 51]. Pahanlaatuistumisen riski suurenee ikääntymisen myötä [52]. Histologinen HSIL (entinen CIN 2 ja 3) 30 60-vuotiailla naisilla 16 39 % histologisista HSIL-muutoksista kehittyisi hoitamattomina syöviksi 5 12-vuoden kuluessa [52, 53]. Spontaania paranemista voi tapahtua noin kolmanneksella [44, 54, 55] B. Vahvojen esiastemuutosten syöpäriskin on arvioitu olevan ainakin 12 % [44, 54, 55] B. Nuoremmilla naisilla spontaani paranemistaipumus on suurempi. Heillä HSIL-muutoksista 3 12 kuukauden aikana seurannassa paranee 20 71 % [50, 56 60] B. Noin 60 % rekurrenssistä todetaan ensimmäisen 2 vuoden aikana hoidon jälkeen [61 65] B. Lieriösolumuutokset ja adenocarcinoma in situ (AIS) Muutosten luonnollista kulkua ei tunneta tarkkaan [66]. Seulonta Kohdunkaulasyövän seulonnan tavoitteena on vähentää tautia ja sen aiheuttamia kuolemia (www.cancer.fi/syoparekisteri/joukkotarkastusrekisteri/yleisolle/taustaa). Suomessa kohdunkaulasyöpää ehkäisevää seulontaohjelma kohdistuu 30 60-vuotiaisiin naisiin 5 vuoden välein (Valtioneuvoston asetus seulonnoista 2011). Joissain kunnissa seulotaan myös 25- tai 65-vuotiaita. Organisoidulla väestöpohjaisella perinteisellä seulonnalla voidaan ehkäistä yli 80 % kohdunkaulansyövistä ja niiden aiheuttamista kuolemista [5, 6, 53, 67 75] A. Seulonta Suomessa on alkanut 1960-luvulla. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kolposkopiayhdistyksen asettama työryhmä
Kohdunkaulasyövän ilmaantuvuus on suurentunut 1990-luvun loppupuolelta alle 40-vuotiailla naisilla, ja se on nyt seulontaa edeltävällä tasolla [7 10]. EU:n seulontasuosituksen mukaan seulonta tulisi aloittaa 25 30-vuoden iässä ja sitä tulisi jatkaa vähintään 60 vuoden ikään 3 5 vuoden seulontavälein [71]. * Alle 25-vuotiaiden seulonta ei vähentäne kohdunkaulasyövän ilmaantuvuutta [6, 71, 76 79] B. * Seulonnan aloittaminen valtakunnallisesti 25-vuotiaista THL:n ja EU:n suositusten alarajan [71, 80] mukaisesti saattaisi vähentää liiallista nuorten naisten spontaaniseulontaa Suomessa. 25 29-vuotiaiden naisten seulonta ei näytä vähentävän kohdunkaulasyövän ilmaantuvuutta tai kuolleisuutta tautiin [6, 67, 71, 74, 76 79, 81 85] B. 65-vuotiaiden seulonta vähentää kohdunkaulasyövän ilmaantuvuutta. Myös kohdunkaulasyövän kuolleisuus vähenee 5 vuoden seurannassa [77, 81, 82, 86 88] B. * Työryhmä suosittaa, että seulonta ulotettaisiin valtakunnallisesti 65-vuotiaisiin. Seulontanäyte otetaan kuten diagnostinenkin näyte. Irtosolunäytteen otto kuvataan kappaleessa Irtosolunäytteen otto. Seulontaohjelmassa voidaan käyttää papa-testiä tai hrhpv-tyyppien primaaritestausta. * hrhpv-seulonta vähentää syövän ilmaantuvuutta vähintään yhtä paljon kuin sytologinen seulonta [89 96] A * hrhpv-seulonta voi lisätä lievempien HSIL-muutosten (entinen CIN 2) ylidiagnostiikkaa varsinkin alle 35-vuotiailla naisilla ja vielä enemmän alle 30-vuotiailla [97, 98] A. * hrhpv-kotinäytteenoton avulla saadaan suurennetuksi kohdunkaulansyövän seulontaan osallistuvien osuutta niiden naisten joukossa, jotka eivät osallistu kutsukirjeiden perusteella [99 103] A. Seulontaan osallistunut saa vastauksen kirjeitse kotiin. Raskaus, imetys tai kohdunpoisto eivät ole esteitä seulontanäytteeseen osallistumiselle (ks. kohdat Irtosolunäytteen otto ja Raskaus). Kohdunpoiston jälkeen solumuutoksia voi edelleen ilmaantua emättimeen ja ulkosynnyttimiin sekä kohdunnapukkaan, ellei sitä ole leikkauksessa poistettu. * Jos ennen kohdunpoistoa on hoidettu vahva solumuutos, seulonta on emättimen ja ulkosynnyttimien syövän suurentuneen riskin takia tärkeää [61, 104]. Myös HPV-rokotteen saaneiden tulisi osallistua seulontoihin, sillä rokotteet estävät vain osan HPV-infektioista; ks. kohta Kohdunkaulasyövän ehkäisy HPV-rokote. Oleellinen osa seulontaa ovat seulontalöydösten jatkotutkimukset ja löydettyjen esiasteiden hoito. Esiasteiden hoidolla pystytään estämään 95 99 % kohdunkaulasyövistä [61]. Jatkotutkimuksiin (kolposkopiaan) lähetetään noin yksi sadasta seulotusta. Seurantaa vaativia solumuutoksia todetaan seulontalaboratorioittain ja -alueittain 2 12 %:lla [1, 7, 8, 105] Vuosittain hoidetaan noin 3 000 syövän esiastetta [80], joista seulontaohjelmassa noin 600 800 eli 3 5 naisella tuhatta seulottua kohti. Syöpiä löytyy yksi tapaus noin 10 000:ta seulottua kohti. Ks. Suomen Syöpärekisteri www.cancer.fi/ syoparekisteri/joukkotarkastusrekisteri. Lisätietoa irtosolukokeella tehtävän seulonnan vaikuttavuudesta ja seulontojen rekisteröinnistä on lisätietoaineistossa. Seulontaohjelman ulkopuolella otetut seulontaluonteiset näytteet Suomessa noin kaksi kolmasosaa kaikista papatesteistä otetaan seulontaohjelman ulkopuolella [106, 107]. Spontaaniseulonta saattaa vähentää kohdunkaulasyövän ilmaantuvuutta ja kuolleisuutta, kuitenkin organisoitua seulontaa vähemmän [5, 6, 69, 71 75, 108] C. 7 Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 8 Merkittävä osa esiasteista löytyy seulontaohjelman kohdeikää nuoremmilla naisilla tehdyn spontaanin papatestauksen takia. Tässä iässä esiasteet tyypillisesti paranevat itsestään [80, 107]. Alle 25-vuotiaille naisille tehdystä testauksesta on aiheutunut myös haittaa ja kustannuksia [80, 109, 110]. Spontaanitestausta ei juuri tehdä yli 65-vuotiailla, seulontakohdeiän ylittäneillä naisilla [26]. Milloin ohjelman ulkopuolinen testaus on tarpeen? Jos nainen ei ole käynyt seulontaohjelman testauksessa viimeiseen 5 vuoteen tai ei halua osallistua ohjelmaan, ohjelman ulkopuolinen testaus on tarpeen. Testausväli on sama kuin ohjelmassa. Seulontaiän ylittäneille on syytä tehdä hr- HPV-testi tai papa-testi korkeintaan 5 vuoden välein, jos seulontahistorian aikana on hoidettu esiastemuutos [71, 111]. Kohdunkaulasyövän riskiä ehkäisevässä seulontatarkoituksessa papa-testiä ei ole tarvetta tehdä ennen 25-vuoden ikää. Seulontanäytteiden rekisteröinti Työryhmä suosittaa, että otetut näytteet ja niistä johtuneet kolposkopiat, diagnoosit ja hoidot rekisteröitäisiin joukkotarkastusnäytteiden tapaan niiden vaikuttavuuden arvioimiseksi. Kohdunkaulasyövän ehkäisy: HPVrokotteet Käytössä on kolme infektioita ehkäisevää HPV-rokottetta [112 118]. Rokotteiden teho rokotteen sisältämille HPV-tyypeille high grade esiastemuutosten estossa on 93 100 % nuorilla naisilla, joilla ei aiemmin ole ollut HPVinfektiota [113, 118 121] A, [112, 114, 122]. Rokotteiden teho vastaaviin high grade -muutoksiin on 30 44 %, kun rokotettavissa on mukana myös HPV-infektoituneita naisia [113, 118 121] A, [112, 114, 117, 123]. Rokotteilla on tehoa myös anogenitaalisten HPV-infektioiden ja esiaste-muutosten estossa nuorilla naisilla ja miehillä [114, 119, 124 130]. Paras vaikutus on yleensä saavutettu koulupohjaisella rokoteohjelmalla ja riittävällä rokotekattavuudella [131 134] A. Ristikkäis- ja laumasuojaa on todettu myös rokotekattavuuden mukaan [131 134]. Rokotteet on todettu turvallisiksi [112, 114, 135 137], www.who.int/vaccine_safety/committee/gacvs_hpv_ statement_17dec2015.pdf, [138]. Johtopäätös rokotteiden syöpää estävästä vaikutuksesta perustuu tutkimusten päätetapahtumina olleiden esiasteiden ehkäisyyn ja rokotteessa olevien HPV-tyyppien infektioesiintyvyyden pienenemiseen rokotetuilla kohorteilla [113, 118 121] A. Suomessa aloitettiin vuoden 2013 syksyllä HPV-rokoteohjelma. Kohdeväestönä ovat 11 12-vuotiaat, ala-asteen viimeisellä luokalla olevat tytöt. Lisäksi ensimmäisinä vuosina on rokotettu tyttöjä 15-vuotiaaksi asti. Rokoteohjelman kattavuus ei ole saavuttanut tavoitetasoa (yli 80 %), vaan se on kunnittain ja alueittain jäänyt 60 70 prosentin tienoille. Myös poikien rokottaminen olisi hyödyllistä sekä laumasuojan että poikien henkilökohtaisen hyödyn takia (esim. anaali-, penis- ja tonsillasyöpien esto) (THL raportti 28/2011). Linkitystutkimukset ovat tärkeitä muun muassa rokotteiden mahdollisten haittavaikutusten luotettavan tutkimuksen kannalta [136, 139]. Rokote ja seulonta Nykyinen kohdeikä ja seulontavälimäärittely ovat toistaiseksi valideja myös rokotetuille, vaikka HPV-rokote on rokoteohjelmassa. Ennen kuin rokotetut ikäkohortit saavuttavat seulontaiän, on tärkeää kehittää ja uudistaa seulontaohjelmaa [140 143]. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kolposkopiayhdistyksen asettama työryhmä
Diagnostiikka, kohdunkaula Kohdunkaulan solu- ja kudosmuutosten diagnostiikka perustuu sytologiaan (papatesti) tai HPV-testiin sekä niitä täydentäviin kolposkopiaan ja histologisiin näytteisiin. Pelkän sytologisen löydöksen tai HPVtestin perusteella ei ole mahdollista määrittää luotettavasti taustalla olevan muutoksen luonnetta ja vaikeusastetta. Ks. Epiteelimuutosten histologinen luokitus. Jos eri menetelmillä (sytologia, kolposkopia, histopatologia) saatu tieto on keskenään ristiriitaista, on seurattava potilasta tai uusittava diagnostiset toimenpiteet. Emättimen ja ulkosynnyttimien diagnostiikka esitetään kappaleissa Emättimen esiastemuutokset ja Ulkosynnyttimien esiastemuutokset. Gynekologinen irtosolunäytetesti (papa-testi) Irtosolutestauksen aiheet Diagnostinen papa-testi tulee ottaa kun siihen on kliininen aihe, kuten toistuvat yhdyntäverenvuodot, välivuodot tai jatkuva valkovuoto, sillä ne voivat olla kohdunkaulasyövän oireita [144 146] C kohdunnapukan makroskooppiset kondyloomat tai muut muutokset emättimen ja ulkosynnyttimien pitkittyneet vaivat. Huomioidaan yksilölliset riskitekijät (ks. kohta Riskitekijät). Sukupuolitautien testaus ja muu gynekologinen infektiodiagnostiikka tulee muistaa (ks. Käypä hoito -suositus Sukupuolitaudit) [18, 19]. Papa-testin otto alle 20-vuotiailla ei ole aiheellista, koska HPV-infektion keskimääräinen kesto oireettomilla 13 23-vuotiailla naisilla on kahdeksan kuukautta ja jopa 90 % infektioista paranee kahdessa vuodessa [34 37] B. Papamuutosten seurannassa ja esiastemuutosten hoitojen jälkeen näytteiden väli on lyhempi kuin seulonnassa. Ks. erillinen ohjeisto kappaleesta Toimenpiteet kohdunkaulan solu- ja kudosmuutoksissa. Irtosolunäytteenotto Seulonta- tai seurantanäytettä ei mielellään oteta kuukautisten tai kliinisesti todetun kolpiitin tai servisiitin yhteydessä. Kyseiset oireet eivät kuitenkaan ole este näytteenotolle, jos näytettä ei seuraavina päivinä varmasti saada. * Kuukautis- tai valkovuoto pyyhitään pois ennen näytteenottoa. Raskaus, imetys (tai kohdunpoisto) eivät ole esteitä näytteenotolle. * Myös kohdunkaulakanavan harjanäytteen ottaminen on turvallista raskauden kestosta riippumatta. Irtosolunäytteen esitarkastus ja vastaaminen Suomessa kaikissa gynekologisen irtosolunäytteen sytologian raportoinneissa käytetään Bethesda 2014 -luokitusta [147]. Irtosolunäytevastauksen tulkinta ja sen aiheuttamat toimenpiteet Sytologia on normaali: Ilmoitetaan diagnoosilla Ei epiteelisoluatypiaa tai NILM (negative for intraepithelial lesion or malignancy). Normaalia maitohappobakteeriflooraa ei ilmoiteta erikseen. Soluatypiat (sekä levy- että lieriösoluatypiat) ovat aina jatkoselvittelyiden aihe. Lievien levyepiteelimuutosten (ASC- US, LSIL) aiheuttamat toimenpiteet esitetään alle 30-vuotiaiden osalta KAA- VIOSSA 1A ja 30 vuotta täyttäneiden osalta KAAVIOSSA 1B sekä TAULUKOSSA 5. Vahvojen levyepiteelimuutosten (ASC- H, HSIL, syöpä) aiheuttamat toimenpiteet esitetään KAAVIOSSA 2 ja TAULUKOS- SA 5. Lieriösolumuutosten (AGC-NOS ja AGC-FN) aiheuttamat toimenpiteet esitetään TAULUKOSSA 5 ja KAAVIOSSA 3. Lisätietoa sekä levyepiteelimuutosten [148 154] A että lieriösolumuutosten aiheuttamista toimenpiteistä [155] B. Muiden irtosolunäytevastauksessa todettujen löydösten (ei epiteelisoluatypiaa) aiheuttamat toimenpiteet esitetään TAULUKOSSA 6. 9 Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS TAULUKKO 4. Bethesda-järjestelmä 2014. Luokitus Näytetyyppi Näytteen edustavuus Vastaus Sivelyvalmiste, neste-papa Riittävä Riittävä, lieriösolut puuttuvat Tulkinta epävarma (syy) Ei tulkittavissa (syy) Yleinen luokitus Ei epiteelisoluatypiaa Epiteelisoluatypia Muu muutos, ks. lausunto Normaalista poikkeavat mikrobit Bakteerivaginoosi, clue-soluja Sekafloora Sieni Actinomyces Trichomonas vaginalis Herpes Reaktiiviset muutokset Tulehdus Regeneraatio Sädetysmuutos Ehkäisykierukan aiheuttama muutos Muut ei-neoplastiset muutokset Endometriaalisia soluja yli 50-vuotiaalla Lieriösoluja kohdunpoiston jälkeen Atrofia Sytolyysi Levyepiteeliatypia ASC-US ASC-H (HSIL-muutosta ei voida sulkea pois) LSIL (lievä epiteelivaurio) 1 HSIL (vahva epiteelivaurio) Levyepiteelikarsinooma Lieriöepiteeli AGC-NOS endoserviksin soluissa, merkitys epäselvä AGC-FN endoserviksin soluissa, epäily neoplasiasta Endometriumin soluissa, merkitys epäselvä Endometriumin soluissa, epäily neoplasiasta Alkuperä ei määritettävissä, merkitys epäselvä Alkuperä ei määritettävissä, epäily neoplasiasta Adenocarcinoma in situ Adenokarsinooma Hormonivaikutus Kypsyysindeksi Vastaa ikää ja esitietoja Ei vastaa ikää ja esitietoja (syy) Ei voida tulkita (syy) 10 1 Joskus kiistattoman LSIL-löydöksen lisäksi näytteessä voi olla niukka löydös, joka sopisi tätä vahvempaan muutokseen mutta ei ole HSIL:n suhteen diagnostinen. Tällaisessa tilanteessa löydös voidaan raportoida LSIL ja ASC-H. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kolposkopiayhdistyksen asettama työryhmä
Irtosolunäytteessä näkyvä vahva regeneraatio voi muistuttaa kohdunkaulan adenokarsinoomaa. Tämän vuoksi vahvasta regeneraatiolöydöksestä tulee tehdä seurantakoe 2 4 kuukauden kuluttua irtosolunäytteellä. Hyvänlaatuisen tulehdusten olisi pitänyt tässä ajassa korjautua [156]. Irtosolukokeen osuvuus Irtosolukokeen luonteen vuoksi sen herkkyys ja tarkkuus eivät ole ihanteelliset. Tutkimuksen herkkyys tunnistaa syövän esiasteita on 30 90 % [157] B. HSIL-muutoksissa herkkyys ja tarkkuus on kuitenkin noin 90 % [158 160] B. Sytologinen löydös ei välttämättä ole diagnostinen histologisen muutoksen suhteen [161]. Jatkotutkimusten määrä riippuu olennaisesti sytologisten tutkimusten tasosta, joten laadunvalvontaan tulee kiinnittää erityistä huomiota. Laboratorioiden laatusertifioinnit saattavat olla tässä avuksi. Kolposkopia Kolposkopialla tarkoitetaan kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnyttimien alueen tutkimista suurentavalla optisella laitteella. Kolposkopistin tulisi olla asianmukaisesti kouluttautunut ja mielellään sertifioitu. Kolposkopian herkkyys levyepiteeliatypioiden diagnostiikassa on 96 % ja tarkkuus 48 % [162] B. Kolposkopian tarkkuus paranee muutoksen vaikeusasteen lisääntyessä [163] B, [164 166] B, [159, 160, 167, 168] B. Irtosolukokeen tuloksen on oltava tiedossa ennen kolposkopiaa. Jos irtosolunäytteen tulos on tiedossa, kolposkopian tarkkuus paranee muutoksen vaikeuden lisääntyessä [169] C. Kun irtosolukokeen ja kolposkopian tulos yhdistetään histologisen HSIL ja sitä vaikeampien muutosten diagnostiikka parantuu [170, 171] B. Kolposkopian yhteydessä otetaan yleensä kudosnäytteitä. Näytteenottoa käsitellään lisätietoaineistossa. Laaja-alaisesta muutoksesta on suositeltavaa ottaa useita kudosnäytteitä, jotka kohdistetaan kolposkooppisesti vakavimmilta vaikuttaviin alueisiin. Jos epäillään histologista HSIL-muutosta tai lieriösolumuutosta ja muutos ulottuu kohdun kaulakanavan sisäosaan (muuntumisalue tyyppi 3 (TZ3)), suositellaan biopsioiden sijaan näytteen ottamista sähkösilmukalla (select and treat) [172]. Tapauksissa, joissa on tyydytty pelkkään kolposkopiaan ilman näytteenottoa, on tutkimusten mukaan jäänyt toteamatta jopa yli puolet mikroinvasiivisista ja kolmannes invasiivisista muutoksista [163] B. Jos kudosnäytettä ei oteta, syy siihen tulee aina ilmoittaa. Invasiivisen taudin mahdollisuus tulee muistaa ja biopsia- tai sähkösilmukkakonisaationäyte tulee aina ottaa, jos kolposkopian perusteella epäillään histologista HSIL-tasoista tai vaikeampaa muutosta kolposkopialöydös vaikuttaa lievältä mutta irtosolunäytteessä todetaan HSIL tai vaikeampi muutos muutos on endoservikaalinen. Kolposkopian aiheet Kohdunkaulan lieriö- ja levyepiteelisolumuutokset kolposkopian aiheina esitetään TAULUKOSSA 5 ja KAAVIOISSA 1A, 1B, 2 ja 3. Muita kolposkopian aiheita ovat kohdunnapukan makroskooppiset kondyloomat makroskooppinen epäily tuumorista iästä riippumatta toistuvat yhdynnän jälkeiset veriset vuodot, välivuodot tai jatkuva valkovuoto, sillä ne voivat olla kohdunkaulasyövän oireita [144 146] C * Tällöin harkinnan mukaan tehdään myös gynekologinen kliininen ja kaikututkimus ja otetaan kohdunkaulan irtosolunäyte ja kohdun limakalvonäyte. 11 Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS TAULUKKO 5. Kolposkopian aiheet ja kiireellisyys Kolposkopian aihe Kiireellisyys Makroskooppinen epäily syövästä Heti (1 7 vrk) Solumuutokset: Karsinooma Heti (1 7 vrk) HSIL Kuukauden kuluessa LSIL 1 Sytologin suosituksen mukaan 1 Epäselvät vuotovaivat: Emättimen ja ulkosynnyttimien pitkittyneet vaivat: ASC-H Toistuva ASC-US (2 3 kertaa 12 24 kuukauden aikana tai yli 30-vuotiailla korkean riskin HPV+) Lieriöatypia endoserviksissä, epäily neoplasiasta (AGC- FN) tai AIS Lieriöatypia endoserviksissä, merkitys epäselvä (AGC- NOS) Lieriöatypia endometriumin soluissa (jos endometriumnäyte ja kaikukuvaus eivät selvitä tilannetta) Kahdesti vahva regeneraatio (3 6 kuukauden välein) Toistuva tulehduksellinen muutos hoidosta huolimatta (12 kuukauden ajan) Toistuvat yhdynnänjälkeiset vuodot Menopausaalivuoto (ensin kaikukuvaus ja endometriumnäyte) Selvittämätön vuoto Kondyloomat Hilseilevä emätintulehdus (DIV = deskvamoiva inflammatorinen vaginiitti) Haavainen vulvovaginiitti Tuumorit Haavaumat Kuukauden kuluessa 6 kuukauden kuluessa Kuukauden kuluessa 2 kuukauden kuluessa tai sytologin suosituksen mukaan 2 Kuukauden kuluessa Sytologin suosituksen mukaan Sytologin suosituksen mukaan Harkinnan mukaan Harkinnan mukaan Harkinnan mukaan Harkinnan mukaan Harkinnan mukaan Harkinnan mukaan Harkinnan mukaan Harkinnan mukaan 1 30 vuotta täyttäneet lähetetään kolposkopiaan, joka pitää tehdä viimeistään 6 kuukauden kuluttua. Alle 30-vuotiaat taas lähetetään kolposkopiaan sytologin suosituksen mukaan tai jos löydös seurantanäytteessä 6 12 kuukauden kuluttua on ASC-US tai vahvempi. 2 Sytologin suosituksen mukaan tai jos seurantanäyte 4 6 kuukauden kuluttua ei ole normaali 12 irtosolunäytteessä todettu toistuva tulehduksellinen muutos hoidosta huolimatta tai toistuva vahva regeneraatio * Tällöin tehdään kolposkopia sytologin suosituksen mukaan [173, 174] C. emättimen ja ulkosynnyttimien pitkittyneet vaivat. Lisätietoa [148 154] A, [44 50] A, [175 177] B, [53, 61, 178, 179] A. Kolposkopian kiireellisyys Ks. myös TAULUKKO 5. Epäily syövästä: heti Korrelaatio irtosolunäytteen perusteella epäillyn invaasion ja histologisesti todetun invasiivisen syövän välillä on suuri Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kolposkopiayhdistyksen asettama työryhmä
TAULUKKO 6. Toimenpidesuositukset todettaessa papalöydöksiä, joissa ei ole selvää dysplasiaa Löydös Riittävä, lieriösolut puuttuvat Näytteen tulkinta epävarma Näyte ei ole tutkittavissa Muutokset, joissa ei ole epiteeliatypiaa: Tulehdus Regeneraatio Atrofinen vaginiitti Sädetyksen aiheuttama muutos Toimenpide Uusi näyte harkinnan perusteella Uusi näyte harkinnan perusteella Uusi näyte Tarvittaessa mikrobispesifinen hoito ja seuranta sytologin suosituksen mukaan Seurantanäyte sytologin suosituksen mukaan; kolposkopia, jos edelleen vahvaa regeneraatiota Paikallinen estrogeenihoito suotavaa, seurantanäyte sytologin suosituksen mukaan Seurantanäyte 4 12 kuukauden kuluttua; kolposkopia, jos muutos on vahva tai toistuva; sytologin suosituksen mukaan (positiivinen ennustearvo on selvästi yli 50 %) [180]. HSIL: * kolposkopia yhden kuukauden kuluessa lähettämisestä. Ks. kohta Syövän esiasteiden luonnollinen kulku. ASC-H: * kolposkopia yhden kuukauden kuluessa lähettämisestä LSIL: * kolposkopia viimeistään 6 kuukauden kuluttua lähettämisestä. Ks. indikaatiot [37, 44, 148, 181 183] A. toistuva ASC-US. Ks. indikaatiot. * kolposkopia 6 kuukauden kuluessa lähettämisestä [37, 44, 148, 181 183] A AGC-FN, epäily lieriöepiteelisolujen neoplasiasta: * kolposkopia yhden kuukauden kuluessa lähettämisestä [184 190] B AGC-NOS, lieriöepiteelin merkitykseltään epäselvä atypia * kolposkopia 2 kuukauden kuluessa lähettämisestä [184 190] B. Kolposkopian toteuttaminen Potilaskertomukseen tulee kirjata lähettämisen syy sytologisen muutoksen aste kuvaus kolposkopialöydöksistä IFCPC:n (International Federation of Cervical Pathology and Colposcopy) luokituksen mukaan käyttämällä apuna esimerkiksi Swedescorea kolposkooppinen diagnoosi, myös PADlähetteeseen mielellään (digitaalinen) kuva leesiosta. Kolposkopiassa tarkastelu kohdistuu ennen kaikkea kohdunnapukan muuntumisalueen (transformation zone, TZ) ja junktion huolelliseen tutkimiseen, mutta myös muut kohdunkaulan osat, kohdunkaulakanava, emätin ja ulkosynnyttimet tarkastetaan. Transformaatiovyöhyke jaetaan (IFCPC) luokittelun mukaan kolmeen tyyppiin. Tyyppi I, TZ 1. Muutosalue (suuri tai pieni) on täysin ektoservikaalinen. Junktio on kokonaan näkyvissä. Tyyppi II, TZ 2. Muutos sijaitsee osittain kohdun kaulakanavassa, mutta junktio saadaan kokonaan näkyviin. Joskus mukana on myös suuri tai pieni ektoservikaalinen osuus. Tyyppi III, TZ 3. Muutos sijaitsee osittain tai kokonaan kohdun kaulakanavassa ja junktiota ei saada kokonaan näkyviin. Joskus mukana on myös suuri tai pieni ektoservikaalinen osuus Rutiinimaisesta endokervix-näytteen otosta (kaavinta) ei ilmeisesti ole hyötyä [175 177] B. Histopatologinen tutkimus Kolposkopiassa otettujen näytteiden histologinen tutkimus kuvastaa kohdunsuun todellista tilannetta yleensä paremmin kuin sytologinen löydös, mutta leikkausnäytteistä (konus, kohtu) saatu diagnoosi voi jopa yli kolmasosassa tapauksista poiketa kolposkopianäytteen diagnoosista [193]. 13 Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 14 Sytologisessa ja histologisessa diagnostiikassa tutkimustuloksen toistettavuus on yleisesti kohtalaisen hyvä mutta lievien muutosten (histologinen LSIL) osalta huono [194] B. Kolposkopianäytteet tulee ottaa vahvimmalta vaikuttavan muutoksen alueelta (ks. Kolposkopialöydösten luokittelu TAULUKKO 7). Luotettava histopatologinen tutkimus edellyttää riittävän kokoisia (yli 3 mm:n) näytteitä. Myös stroomaa eli tukikudosta tulee olla mukana. PAD-lausunnossa tulee ilmoittaa (erityisesti sähkösilmukkanäytteen osalta) preparaatin mitat sisältyykö preparaattiin koko muuntumisalue (alkuperäisen ja uuden junktion välinen vyöhyke) levyepiteelin kypsymishäiriöt tai muut muutokset * kypsymishäiriön aste * sisältyykö muutosalue kokonaan preparaattiin * resektiomarginaalit mahdollisen invaasion suurin syvyys ja invasiivisen komponentin läpimitta. Lieriösolumuutosten arvioinnin kannalta on tärkeää, että lausunnossa ilmoitetaan preparaatissa olevan endoservikaalisen limakalvosegmentin korkeus (etäisyys junktiosta kraniaaliseen resektiopintaan) ulottuuko preparaatti syvyyssuunnassa kryptojen (rauhasten) pohjaan asti lieriömuutoksen vaikeusaste resektiomarginaalit tai muutoksen ulottuminen resektiopinnalle. Toimenpiteet kohdunkaulan solu- ja kudosmuutoksissa Hoitopäätös pitää tehdä sytologian, kolposkopian ja histologian yhteistuloksen perusteella. Taudin hyvä taipumus parantua itsestään tulee huomioida, joten hoitolinja voi usein olla konservatiivinen. Hoito tehdään aina kolposkopiaohjauksessa. Nuorten naisten hoito vaatii erityistä harkintaa. Yleensä histologisen diagnoosin tulee olla selvillä ennen hoitoa (poikkeuksena välitön hoito (select and treat)), ja hoito tehdään aina kolposkopiaohjauksessa. Välitön hoito saattaa etenkin synnyttämättömillä naisilla aiheuttaa turhia toimenpiteitä enemmän kuin biopsiatulosten jälkeen toteutettu hoito [195 198] C. Välitön hoito (select and treat) voidaan tehdä, jos * papa-testissä on vahva solumuutos (HSIL) ja kolposkooppinen löydös vastaa vahvaa muutosta (HSIL) * potilaalla on TZ type 3 (junktio ei kokonaan näy) ja HSIL- tai ASC-Hlöydös * papa-testissä on AGC-FN-muutos. Hoidon tarkoituksena on poistaa muutosalue kokonaan. Poistettu alue toimitetaan histologiseen arviointiin (ks. kohta Histopatologinen tutkimus) [199] A. Kudoksia tuhoavaa hoitoa (laservaporisaatio, jäädytyshoito) käytetään vain silloin, kun siihen on erityiset perusteet (ks. Hoitomenetelmän valinta). Potilaalla täytyy olla histologinen HSILdiagnoosi biopsiassa tai konuksessa > 85 %:ssa hoidoista. Poistetun konuksen reunojen täytyy olla vapaat histologisesta HSIL-muutoksesta yli 80 %:ssa. Hoito tehdään pääsääntöisesti paikallispuudutuksessa poliklinikassa. Leikkaussalioloja tai anestesiaa tarvitaan vain poikkeustapauksissa. Hoidon ja toimenpiteiden aiheet Hoidon aiheet esitetään KAAVIOISSA 2, 3 ja 4. Levyepiteelimuutokset Histologinen LSIL-muutos, (aiempi CIN 1, sisältää muutokset, condyloma planum/ atypia condylomatosa), ks. KAAVIO 4. Muutosta ei yleensä hoideta, sillä spontaanin paranemisen todennäköisyys on noin 90 % (ks. kohta HPV-infektion luonnollinen kulku). Lievät esiasteet Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kolposkopiayhdistyksen asettama työryhmä
TAULUKKO 7. Kolposkopialöydösten luokittelu Swede score -kolposkopiaindeksin mukaan. 0 pistettä 1 piste 2 pistettä Leesion reunat Litteä leesio, epäselvät tai hahtuvaiset reunat, satelliitit Säännöllinen muoto, symmetrinen leesio, Kulmikkaat, rosoiset reunat, karttamainen Terävät, tasaiset tai kuoriutuvat reunat Leesion sisäinen reuna Väri Läpinäkyvä vaaleus Puhdas vaaleus, pintaloisto Keskimääräinen vaaleus, valkoinen Vahva vaaleus, harmahtava, kellertävä Verisuonet Pieni läpimitta, yhtenäinen, epämääräinen, hento punktaatti tai mosaikismi Ei suonitusta Karkea punktaatti tai mosaikismi, epäsäännöllisyys Muutoksen koko < 5 mm 5 15 mm tai 2 neljännestä > 15 mm, 3 tai 4 neljännestä tai rajautuu endocervikaalisesti Jodivärjäys Ruskea Läiskäisesti tai hennosti keltainen Selvästi keltainen Tulkinta: 8 pistettä tai enemmän viittaa histologiseen HSIL:ään (aik. CIN 2 tai vaikeampaan muutokseen) (sensitiivisyys 38 %, spesifisyys 95 %, positiivinen ennustearvo 83 % ja negatiivinen ennustearvo 70) [191, 192]. paranevat yleensä hyvin erityisesti nuorilla naisilla (ks. kohta HPV-infektion luonnollinen kulku) [36, 37, 39, 40] A, [44 50] A, [34 37] B. Muutos voidaan hoitaa, jos histologinen LSIL persistoi yli 24 kuukautta. Ks. seuranta KAAVIOSTA 4. Jos histologista LSIL-muutosta edeltävä irtosolunäyte oli HSIL, tehdään 6 kuukauden kuluttua uusi kolposkopia ja otetaan hrhpv-testi ja papa-testi. Ks. KAAVIO 2. Jos kolposkopia on epätyydyttävä, TZ type 3 (junktio ei näy), histologien LSIL tulee hoitaa sähkösilmukkakonisaatiolla vahvemman muutoksen poissulkemiseksi. Histologinen HSIL-muutos (aiempi CIN 2 3, dysplasia moderata ja gravis, carcinoma in situ): Hoito on aiheellinen, koska spontaani paraneminen on harvinaisempaa ja eteneminen todennäköisempää. Ks. kohta Syövän esiasteiden luonnollinen kulku [50, 56 60] B, [44, 54, 55] B. Jos kolposkopia on epätyydyttävä (junktio ei näy TZ 3), ainoa hyväksyttävä hoitomenetelmä on ekskisio, mieluiten sähkösilmukkahoito (select and treat). Uusiutunut histologinen HSIL-muutos (CIN 2 3) hoidetaan ekskisiolla, mieluiten sähkösilmukkahoidolla. Nuorten, alle 30-vuotiaiden histologinen HSIL, joka vastaa aiempaa CIN 2 -muutosta ja on alaltaan korkeintaan kaksi neljännestä, voidaan jättää hoitamatta tarkasti harkiten, mutta niitä tulee seurata 6 kuukauden välein korkeintaan 2 vuoden ajan. Tällaisilla leesioilla on kohtalaisen suuri taipumus regressoitua. Histologinen HSIL-muutos jatkuu konuspreparaatin reunoihin. Potilasta seurataan sytologisesti, hrhpvtestillä ja kolposkopialla välittömän uuden hoidon sijasta [62 64, 200, 201] B. Ks. kohta Seuranta. Residuaalin tai residiivin riski on suurentunut (ektoservikaalisissa 5 %, endoservikaalisissa 12 %), tai dysplasia ulottuu kaikkiin marginaaleihin (22 %) [62 64, 200, 201] B. * hrhpv-testi on herkempi residiivin osoittaja kuin papa-testi [63 65, 95, 202, 203] A. Jos potilaalla ei ole enää raskaustoiveita ja histologinen HSIL-muutos ulottuu endokervikalisen leikkauspintaan tai kaikkiin leikkauspintoihin, voidaan harkita uutta sähkösilmukkahoitoa [62 64, 200, 201] B. 15 Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 16 Jos potilas on yli 50-vuotias ja toistuvissa sähkösilmukkanäytteissä histologinen HSIL-muutos ulottuu alueen reunaan asti, harkitaan kohdun poistoa [63, 64, 200, 204, 205] B. Lieriösolumuutokset Irtosolunäytteessä on AGC-NOS, kohdunkaulakanavan merkitykseltään epäselvä lieriösoluatypia eikä kolposkopiassa, hr- HPV-testissä ja koepaloissa ole löydöksiä. Suositellaan hrhpv-testiä ja papa-testiä 12 kuukauden kuluttua. Jos molemmat ovat negatiivisia, potilas voi siirtyä joukkoseulontaan [206], Jos kolposkopiassa on AIS, se hoidetaan sähkösilmukkahoidolla. Ks. KAAVIO 3. Irtosolunäytteessä on AGC-FN, kohdunkaulakanavan lieriösoluatypia, jonka perusteella epäillään neoplasiaa, mutta kolposkopiassa ei todeta spesifistä löydöstä. Hoitona on diagnostinen sähkösilmukkahoito [207] C, KAAVIO 3. Adenocarcinoma in situ (AIS) hoidetaan aina [66, 208] A, [66, 208 210] B, [66, 210, 209] A, [66, 208] B. Vaihtoehtoisia ja vasta-aiheisia hoitomenetelmiä Välitöntä hoitoa eli kolposkopiassa niin sanottua Katso ja hoida (see and treat) -menetelmää ei tule käyttää rutiinimaisesti, koska siitä seuraa liikaa turhia hoitoja [183, 211, 212] A. Kudoksia tuhoavaa hoitoa (laservaporisaatio, jäädytyshoito) käytetään vain silloin, kun siihen on erityiset perusteet. Podofylliiniä ja podofylliinitoksiinia ei tule käyttää emättimen ja kohdunkaulan hoidoissa. Kohdunpoistoa ei tule käyttää ensisijaisena hoitona (lukuun ottamatta AIS:ia), ellei siihen ole myös muita syitä [66, 208] B, [208, 213] B. Hoidon jälkeen uusiutuvien epiteelisolumuutosten hoito Hoidon tarpeen ratkaisee muutoksen vaikeusaste. Ks. kohta Hoidon aiheet. Uusiutuvan HSIL-taudin hoidossa ainoa hyväksyttävä menetelmä on eksisio, mieluiten sähkösilmukkahoito [214]. Hoidon komplikaatiot Kipu toimenpiteen aikana: Kohdunsuuhun kohdistuvien toimenpiteiden aikana 2 18 % potilaista kokee voimakasta kipua [199, 215 218]. Verenvuoto toimenpiteen aikana: Kaikkiin toimenpidetekniikoihin liittyy toimenpidettä häiritsevää verenvuotoa 2 12 %:lla potilaista [199, 215, 219 221]. Toimenpiteeseen liittyvää vuotoa voidaan vähentää hyvällä toimenpidetekniikalla ja puudutteeseen yhdistetyllä vasokonstriktorilla. * Vasopressiini vähentää verenvuotoa toimenpiteen aikana [222]. * Traneksaamihapon vaikutuksesta primaarivuotoon ei ole tarpeeksi näyttöä [222]. Verenvuoto toimenpiteen jälkeen: Pitkittynyttä vuotoa kohdunsuun hoidon jälkeen esiintyy < 1 15 %:lla potilaista. Eri toimenpiteet eivät todennäköisesti eroa toisistaan vuotoriskin osalta [199, 223]. Valkovuoto toimenpiteen jälkeen: Sisäsynnytintulehdus (pelvic inflammatory disease, PID) on harvinainen toimenpiteisiin liittyvä komplikaatio [223, 224]. Kohdunkaulan ahtautumista on tavattu 2 37 %:lla. Hoidon vaikutus lisääntymisterveyteen Hoidot eivät vaikuta hedelmällisyyteen [225 227] C. Vaikutus myöhempien raskauksien kulkuun: Hoidot voivat suurentaa ennenaikaisen synnytyksen riskiä [228 237] B. Hoidetun kudospalan tilavuus ja syvyys vaikuttavat ennenaikaisuuden riskiin [229, 234, 238 241] C. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kolposkopiayhdistyksen asettama työryhmä
Ennuste kohdunkaulan solu- ja kudosmuutoksissa Hoidon jälkeinen esiasteen tai syövän kehittymisen riski Kohdunkaulasyöpään sairastumisen riski on 2 5-kertainen väestön keskimääräiseen sairastuvuuteen verrattuna [53, 61, 178, 179] A. Noin 60 % persistenteistä tapauksista ja uusiutumista todetaan ensimmäisten 24 kuukauden kuluessa hoidosta [61 65] B. Riski suurenee iän mukana [63, 64, 200, 204, 205] B. hrhpv-testin käyttö on herkin hoidon jälkeisen residiivin osoittaja [63 65, 95, 202, 203] A. Ks. [63, 65, 242] B. Uusiutuminen on hieman todennäköisempi hoidetuissa lieriöatypioissa kuin vahvoissa levyepiteelimuutoksissa. Lisäksi lieriösolumuutokset voivat uusia varsin pitkän ajan kuluttuakin [64, 243]. Riski on merkitsevästi suurentunut vielä 20 vuotta hoidon jälkeen esiasteesta riippumatta [53, 61, 178, 179] A HPV 16/18-genotyypityksestä hoidon seurannassa ei ole riittävästi tietoa. HPV 16 -positiivisilla naisilla residiiviriski on 5 vuoden seurannassa 66 % Myös hr-hpv positiivisilla mutta HPV 16 -negatiivisilla naisilla residiiviriski on 29 % [65]. Myös emätin- ja vulvakarsinoomien riski on suurentunut naisilla, joilta on hoidettu esiastemuutos [61] ja [53, 61, 104, 178, 179] A, [61 65] B. Seuranta, kohdunkaula Seuranta sähkösilmukkahoidon jälkeen Kaikkia hoidettuja potilaita tulee seurata solumuutosten uusiutumisriskin vuoksi. Seurannan kesto ja tapa (papa-testi, hr- HPV-testi, kolposkopia) määräytyvät hoidetun muutoksen vaikeusasteen perusteella. Hoidettujen histologisten LSIL- ja HSIL-muutosten jälkeinen seuranta esitetään KAAVIOSSA 5. Hoidetun AIS-muutoksen jälkeinen seuranta esitetään KAAVIOSSA 6. Jatkossa papa-testien väli ei saa olla yli 5 vuotta, ja seurantaa tulisi jatkaa vähintään 20 vuoden ajan, vaikka se jatkuisi yli 65 vuoden iän [178]. Seurantayksikkö määräytyy alueellisten ohjeiden mukaan, mutta työryhmä suosittaa, että ensimmäinen seurantakäynti tehtäisiin kuitenkin hoidosta vastanneeseen yksikköön. Seuranta diagnostisen kolposkopian jälkeen (ei sähkösilmukkahoitoa) Diagnostisen kolposkopian jälkeinen seuranta esitetään kaavioissa: lievien levyepiteelimuutosten jälkeen (ks. KAAVIO 1A, KAAVIO1B) vahvojen levyepiteelimuutosten jälkeen (ks. KAAVIO 2) LSIL (CIN-1) -muutoksen jälkeen (ks. KAAVIO 4) Tilanteista, joissa selittämätön vaikea solumuutos (HSIL tai vahva lieriösoluatypia) toistuu, ei ole riittävää tutkimusnäyttöä. Yhteiskokoukset kolposkopistin ja patologin kanssa ovat tällöin tarpeen. Yleensä suositellaan diagnostista sähkösilmukkahoitoa ja lisänäytteitä. Erikoistilanteet, kohdunkaula Raskaus Ks. KAAVIO 7. Raskauden aikana esiintyy saman verran muutoksia irtosolunäytteessä kuin keskimäärin saman ikäisessä väestössä [244]. ASC-US irtosolunäytteessä: Otetaan seurantanäyte synnytyksen jälkeen. LSIL irtosolunäytteessä: Alle 30-vuotiailla uusi irtosolunäyte otetaan synnytyksen jälkeen. 30-vuotta täyttäneille (työryhmän suositus) tehdään kolposkopia raskauden aikana tai viimeistään 2 3 kuukautta synnytyksen jälkeen lääkärin harkinnan 17 Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 18 mukaan [245, 246] C ja [245 252] B. Seurantakolposkopia suositellaan tehtäväksi 2 3 kuukautta synnytyksestä, jos raskauden aikana on todettu kolposkopiaa edellyttävä muutos (LSIL > 30-vuotiailla tai ASC-H, HSIL). Jos kolposkopiassa todetaan histologinen LSIL, suositellaan kolposkopiaseurantaa 2 3 kuukautta synnytyksen jälkeen. LSIL kolposkooppisena diagnoosina: Biopsia ei ole suositeltava. HSIL tai lieriösolumuutos irtosolunäytteessä: Tehdään kolposkopia invaasion sulkemiseksi pois. HSIL histologisessa näytteessä: Seurantakolposkopia ja -irtosolunäyte otetaan raskausviikolla 30 32 ja hoito tehdään 2 3 kuukautta synnytyksen jälkeen. Spontaanin paranemisen todennäköisyys on suuri, 40 70 %, ja muutoksen eteneminen raskauden aikana on harvinaista [245 255] B. Konisaatio (sähkösilmukka) tulisi raskauden aikana rajoittaa vain tilanteisiin, joissa ei voida sulkea pois invasiivista muutosta [231, 245, 246, 256, 257] B Konisaatioihin liittyvien komplikaatioiden (vuoto, ennenaikainen synnytys) riski on raskauden aikana suurentunut [231]. Kohdunkaulan kaavintanäytettä ei tule ottaa raskauden aikana. HIV-positiivisuus HIV-positiivisilla naisilla kohdunsuun solumuutosten esiintyvyys on noin 3-kertainen HIV-negatiivisiin naisiin verrattuna [258 262] A. Riski saada histologinen HSIL-muutos 5 vuoden seurannassa ei kuitenkaan ole suurentunut HIV-negatiivisiin naisiin verrattuna, jos papa-testi ja hr-hpv-testi ovat negatiivisia lähtötilanteessa. Alle 30-vuotiaat naiset (ks. KAAVIOT 1A, 2, 3, 4): Papa-testi tehdään HIV-diagnoosin yhtey dessä. Jos sen tulos on normaali, papa-testi tehdään vuosittain 3 vuoden ajan, minkä jälkeen siirrytään 3 vuoden seulontaväliin. Naisilla jotka ovat olleet HIV-positiivisia lapsesta saakka, papa-testi tulisi tehdä vuoden kuluttua yhdyntöjen alkamisesta tai viimeistään 21-vuoden iässä. Jos papa on ASC-US ja hrhpv-testi on positiivinen, tehdään kolposkopia. Jos papa on ASC-US ja hrhpv-testiä ei tehdä, suositellaan uutta papa-testiä 6 12 kuukauden kuluttua, ja jos siinä on ASC-US tai vahvempi muutos, ohjelmoidaan kolposkopia. Jos irtosolukokeessa on LSIL tai vahvempi muutos, ohjelmoidaan kolposkopia. 30 vuotta täyttäneet naiset (ks. KAAVIOT 1B, 2, 3, 4): HIV-diagnoosin yhteydessä tehdään papa-testi ja sitten vuosittain 3 vuoden ajan. Jos tehdään myös hrhpv-testi ja se on negatiivinen, voidaan siirtyä suoraan 3 vuoden seulontaväliin. Jos HrHPVtesti on positiivinen ja papa-testi on negatiivinen, tehdään hrhpv-testi vuoden kuluttua. Irtosolukokeen ASC-US ilman HPV-testausta kontrolloidaan 6 12 kuukauden kuluttua. Jos irtosolukokeessa on LSIL tai vahvempi muutos, ohjelmoidaan kolposkopia. Eurooppalaisen suosituksen mukaan HIVpositiivisten naisten kolposkopiat tulisi keskittää HIV-infektioiden hoitoon erikoistuneisiin yksiköihin [71]. Kohdunkaulan solumuutokset hoidetaan kuten HIV-negatiivisilla naisilla. Lisätietoa, ks. myös näytönastekatsaus [263, 264] B. Emättimen esiastemuutokset Riskitekijät ja luonnollinen kulku Riskitekijät ovat samat kuin kohdunkaulan esiastemuutoksissa [265]. Ks. kohta Riski- Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kolposkopiayhdistyksen asettama työryhmä
tekijät. Korkean riskin HPV on vahvojen emättimen esiastemuutosten taustalla 96 %:ssa. Yleisimpiä ovat HPV 16 ja 18 [266]. Emättimen ja kohdunkaulan sekä ulkosynnyttimien esiastemuutokset esiintyvät usein samanaikaisesti. Ks. kohta Emättimen ja ulkosynnyttimien syövät. Hoidetun kohdunkaulan esiastemuutoksen jälkeen emättimen syövän riski on suurentunut [61]. Aiempi lantion alueen sädehoito suurentaa emättimen esiastemuutosten riskiä [267, 268]. Luonnollinen kulku tunnetaan huonosti [269 271] B. Yli puolet emättimen esiastemuutoksista paranee ilmeisesti itsestään. Todennäköisyys on suurempi lievissä muutoksissa [267, 272 277] C. Vajaalle 10 %:lle potilaista, joilla on vahva emättimen esiastemuutos (aiemmin VAIN 3), saattaa seurannassa kehittyä emättimen syöpä. Aiheesta tehtyjen tutkimusten aineistot ovat olleet pieniä ja seuranta-ajat lyhyitä [267, 268, 272, 278] C. Kliininen kuva ja diagnostiikka Esiasteet löytyvät yleensä irtosolukokeen poikkeavan tuloksen vuoksi tehdyssä kolposkopiassa. Noin puolet muutoksista on multifokaalisia [273, 279, 280]. Noin 80 % muutoksista sijaitsee emättimen pohjukassa [273, 279, 281]. Diagnoosi perustuu kolposkopian yhteydessä otettuihin kudosnäytteisiin. Kolposkopiassa muutosten väri ja verisuonikuvioitus kuvataan kuten kohdunsuun tarkastelussa. Mosaikismi on harvinaista [281]. Etikkavaaleat muutokset ovat litteitä tai vähän koholla ja tarkkarajaisia eivätkä värjäydy jodilla. Muutokset voivat olla poimuisia tai keratinisoituneita. Vahvoissa muutoksissa on useammin sekä etikkavaaleutta että punktaattia [281]. Emättimen levyepiteelimuutokset luokitellaan histologisen kuvan perusteella samoin perustein kuin kohdunkaulan esiastemuutokset [282]. Infektiiviset muutokset: * Low-grade squamous intraepithelial lesion LSIL (aiempi HPV/ VAIN 1) Esiastemuutokset: * High-grade squamous intraepithelial lesion HSIL (aiempi VAIN 2 3) Hoito Tavoitteena on estää emättimen syövän kehittyminen. Infektiivisiä muutoksia (histologinen LSIL, aiempi HPV/VAIN1) ei tarvitse hoitaa, koska niillä on hyvä taipumus parantua itsestään [267, 272 277] C, KAAVIO 8. Jos infektiivinen muutos säilyy pitkään (> 2 vuotta), hoitolinja valitaan yksilöllisesti [283]. Tavallisin hoitomuoto esiastemuutoksissa (histologinen HSIL) on laservaporisaatio. Sillä hoidetaan kokonaan näkyvissä olevat, laajat tai multifokaaliset muutokset [284]. Riittävä hoitosyvyys on noin 2 mm, ja hoito tulisi tehdä riittävin tervekudosmarginaalein (7 10 mm) [285]. Kaksi kolmasosaa tapauksista paranee kertahoidolla. Tarvittaessa hoito voidaan toistaa [267, 275, 286 288]. Hoidon harvinaisia komplikaatioita ovat verenvuoto, infektiot ja emättimen ahtautuminen. Jos laserhoitoa ei voida tehdä tai se ei ole tehonnut, imikimodivoidetta voidaan käyttää hoitona. Kun käytetään imikimodivoidetta emättimeen, täydellinen hoitovaste on saatu 57 86 %:ssa histologisissa LSIL-HSILmuutoksissa (aiempi VAIN 1 3) [289]. Imikimodivoiteen annostelu kuvataan lisätietoaineistossa. Eksisionaalinen hoito voidaan valita, kun syöpää ei voida sulkea pois ja tarvitaan histologinen varmistus tai kun kohdunpoiston jälkeen todetaan histologinen HSIL emättimen pohjukassa ja muutos jatkuu leikkaus- 19 Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset