Rokotusturvallisuusseuranta uuden tartuntatautilain hengessä Hanna Nohynek Tartuntatautikurssi 6.4.2017 20170330 HUS / Nohynek 1
Omat sidonnaisuudet Valtion virkanainen, THL:n ylilääkäri kansanterveys, rokotukset Ammatinharjoittaja Aava, Pikkujätti - matkalääketiede THL tekee yhteisrahoitteista tutkimusta lääketeollisuuden kanssa 20170330 HUS / Nohynek 2
Rokotteiden turvallisuuden valvonta Ennen myyntilupaa kliiniset kokeet Myyntiluvan jälkeen Aktiivinen tai passiivinen seuranta Epidemiologiset tutkimukset, adhoc, ekologiset tutkimukset
Uuden rokotteen kehityksen vaiheet Prekliininen Faasi I Faasi II Faasi III Turvallisuus Immunog. Turvallisuus Immunog. Annosvaihtelu 100-999 20-80 tutkittavaa tutkittavaa Varhainen vaihe Myöhempi vaihe Turvallisuus Teho Immunog. 1000 60 000 tutkittavaa 42015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek
Miten tutkimuksen otoskoko, voima ja kyky löytää (haitta)tapahtuman kaksinkertaistuminen liittyvät toisiinsa? Tarvittava tutkittavien määrä Kun halutaan nähdä ilmiön / haitan 2- kertainen lisääntyminen ja ilmiön yleisyys on 5->10 % 1->2 % 0.1 >0.2 % 1 000 0.82 0.17 0.05 5 000 0.99+ 0.80 0.07 10 000 0.99+ 0.98+ 0.17 50 000 0.99+ 0.99+ 0.79 S.Ellenberg 2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 5
1.3.2017 lähtien 20170330 HUS / Nohynek 6
20170330 HUS / Nohynek 7
Heureka! 2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 8
Turvallisuussignaalin havaitsemisen taustalla olevat tietolähteet Signaali voi tulla hyvinkin erilaisista tietolähteistä, jossa raportoidaan ilmiö tai odotettua korkeampi haittavaikutusilmaantuvuus, jonka epäillään liittyvä rokotteeseen Esimerkiksi Kansalainen Ammattilainen Rokotusten haittavaikutusrekisteri Lääketurvaviranomaiset (Fimea, EMA) Kirjallisuus, tieteelliset julkaisut Media Aktiivinen seurantajärjestelmä
Passiivisen haittaseurantajärjestelmän perusongelma Haittatapaus Terve Rokotettu a b Rokottamaton c d 10
Passiivinen turvallisuusseuranta Perinteinen passiivinen seuranta perustuu terveydenhuollon ammattilaisen tai kansalaisen raportoimaan mahdolliseen haittavaikutukseen Perimmäinen tarkoitus on tuoda esiin signaaleja, jotka varmistetaan epidemiologisilla tutkimuksilla Ilmoittamiseen vaikuttaa rokotettujen ja heitä hoitavan henkilökunnan aktiivisuus Passiivinen järjestelmä on altis harhalle johtuen ilmoitusaktiivisuudesta, jota ohjaa tietoisuus haitan mahdollisuudesta
Esimerkki 1 2016-05-30 Vacc&Narcolepsy / HNohynek 12
Esimerkki 2 Tanskan POTS CRPS signaali HPV rokottamiseen liittyen Kåre 2016-08-25 Mölbak SSI NorVac2016 HPV turvallisuus / Nohynek
Signaali Validaatio Hypoteesin testaus
Turvallisuussignaalin havaitseminen, validointi ja testaus käyttäen kansallisia, väestön kattavia rekistereitä Passiivista seurantaa kattavampi lähestymistapa signaalin havaitsemiseen ja vahvistamiseen Suomessa laajat terveysrekisterit mm. hoitoilmoitusrekisteri Yksilökohtaisen henkilötunnuksen käyttö mahdollistaa rekisteritietojen yhdistämisen Menetelmien kehittäminen mahdollistaa entistä toimivamman selvitysketjun mukaanlukien yksityiskohtaiset riskianalyysit
Rokotteiden aktiivisen turvallisuusseurannan 3 vaihetta Turvallisuussignaalin havaitseminen: Epäily rokotteen haittavaikutuksesta; hypoteesin muodostus Signaalin validointi/arviointi: nopea arviointi signaalin vahvuudesta/heikkoudesta Hypoteesin testaus: epidemiologinen tutkimus => Selvitys voidaan aloittaa/päättää missä vaiheessa tahansa
Narkolepsia Pandemrixin jälkeen Onko tämä signaali? Sairaaloiden hoitoilmoitusrekisteri HILMO Year of diagnosis 2007 2008 2009 2010 Ilmaantuvuus 4-19 vuotiailla Odotettu = 1 / 100 000 Havaittu = 8 / 100 000 2015-09-08 Ikäryhmät ROKOKO_2015/ H.Nohynek 17
Aktiivinen haittaseurantajärjestelmä Haittatapaus Terve Rokotettu a b Rokottamaton c d 18
Aktiivisen turvallisuusseurannan tiedonlähteet Taustatiedot: Väestörekisteri: väestötilastot Altistumisaineisto: rokotteet Perustuu avohoidon tietoihin Sisältää perusterveydenhuollon hoitokäynnit (2012-) Vastetapahtumat: terveys, sairaudet, kuolema Hoitoilmoitusrekisteri (ICD-10 diagnoosit) Kelan tietokannat: Erityiskorvattavat sairaudet Lääkeostot Syntyneiden lasten rekisteri, epämuodostumat Kuolemansyyrekisteri Sekoittavat tekijät: kattavasti rekistereistä
Miten hypoteesi testataan ts. miten syy-seuraussuhdetta voi tutkia? Kokeelliset asetelmat Kohorttitutkimukset Prospektiivinen Retrospektiivinen Tapaus-verrokkitutkimukset Tapaustutkimukset Rokottujen tutkimukset 2016-03-18 TLP / Nohynek
ESIMERKKEJÄ TEHDYISTÄ AD HOC- EPIDEMIOLOGISISTA TUTKIMUKSISTA hypoteesin testauksessa / varmistamisessa 1. Aiheuttaako Pandemrix narkolepsiaa? 2. Aiheuttaako rotavirusrokote suolentuppeumaa? 3. Onko Pandemrix rokotetun äidin vastasyntynyt terve?
Influenssarokotteen AH1N1 yhteys narkolepsiaan Nohynek et al. PLOS One 2012;7:1-9. Retrospektiivinen kohorttitutkimus Vuosina 1991-2005 syntyneet lapset Pandemrix rokotusaineisto koko väestöstä perusterveydenhuollon hoitoilmoitusrekisteristä vuosilta 2009-2010 Kohortin rokotuskattavuus 75% Narkolepsiatapaukset hoitoilmoitusrekisteristä: ensimmäinen yhteydenotto terveydenhuoltoon päiväväsymyksen vuoksi 2 asiantuntijalääkäriä arvioi sairauskertomukset 67 vahvistettua narkolepsiatapausta Rokotetut (v) n=46 Rokottamattomat (un-v) n=7 Narkolepsian ilmaantuvuus 4-19 - vuotiailla 9.0/100 000 (v) 0.7/100 000 (un-v) Esiintyvyyssuhde (rate ratio) 12.7, 95% CI 6.1-30.8
Rotavirusrokotuksen jälkeinen riski suolentuppeumaan suomalaisilla imeväisikäisillä lapsilla Leino et al. PLOS One 2016; DOI:10.1371 Rotavirusrokotuksen jälkeinen riski suolentuppeumaan suomalaisilla imeväisikäisillä lapsilla Self-controlled case-series metodi (potilas itsensä kontrolli) Rotavirusrokote- ja suolentuppeumatiedot hoitoilmoitusrekisteristä (HILMO/AvoHILMO) Suolentuppeuman riskin arviointi 1-21 vs. 22-42 päivää rokottamisen jälkeen 22 varmistettua tapausta <43 päivää minkä tahansa rokoteannoksen jälkeen (1-3) Suolentuppeuman ilmaantuvuus ensimmäisen rokotteen saamisen jälkeen suhteessa vertailuaikaan 2.0 95% CI 0.5-8.4 Toiseen ja kolmanteen rokoteannokseen ei liittynyt kohonnutta riskiä
Baum et al. Vaccine 2015;33:4850-4857. Äidin raskaudenaikainen influenssarokote (AH1N1) ja syntyneen lapsen perinataaliterveys Koko maan kattava retrospektiivinen kohorttitutkimus, (n=43 600, rokotuskattavuus 78.5%) Syntymärekisteristä elävänä/kuolleena syntyneet lapset >22 raskausviikkoa Kaikki yksisikiöiset raskaudet 1.11.2009 Seuranta trimestereittäin synnytykseen Tiedot Raskaudenkeskeyttämisrekisteristä Äidin rokotustiedot perusterveydenhuollon hoitoilmoitusrekisteristä vuosilta 2009-2010 Suuri määrä perinataaliterveyden mittareita, esim. ennenaikaisuus, pienipainoisuus, raskauden kestoon suhteutettu paino Runsaasti taustatietoja/potentiaalisia sekoittavia tekijöitä, mm.: äidin ikä, aiemmat synnytykset, BMI, tupakointi, sosioekonominen asema, siviilisääty, sairaalahoidot, lääkitystiedot Pandemrixille altistuminen raskauden aikana ei ollut yhteydessä syntyneen lapsen perinataaliterveyteen Eri trimesterien välisillä altistumisilla ei ollut eroa
Epäiltyjä / toteen näytettyjä rokotteiden aiheuttamia haittoja Pertussisrokote vs. kuolema MPR-rokote vs. autismi Hepatiitti B-rokote vs. MS-tauti Hib-rokote vs. tyypin 1 diabetes Rotavirusrokote vs. Kawasakin tauti Rokotteet ylipäänsä vs. allergiat Rotavirusrokote vs. suolentuppeuma BCG rokote ja kuolema Pandemrix ja narkolepsia 2016-03-18 TLP / Nohynek
Haittaepäilyihin varautuminen tunne odotettavissa olevien tapahtumien taustailmaantuvuus! Mahdollistaa vertailun = Odotettu vs. Havaittu 1. Esimerkki rotavirusrokote vs. 2 kk ikäisen lapsen kuolema 2. Esimerkki vuodelta 2013, kun valmistauduttiin HPV rokotusten aloittamiseen 2016-03-18 TLP / Nohynek
2016-03-18 TLP / Nohynek
Odotetut 1-11 kk ikäisten kuolemantapaukset Suomessa yhden vuoden aikana Kuolinsyytilastot vv. 1998-2012 2016-03-18 TLP / Nohynek
Odotettavissa olevat erilaiset terveystapahtumat 11-15v tyttöjen keskuudessa yhden vuoden aikana Vuosien 2000 2011 HILMO aineiston perusteella Diagnoosi Määrän mediaani Nivelreuma 73,5 Autoimmuuni tyreoidiitti 19 Chronin tauti 21 Haavainen paksunsuolen tulehdus 31,5 Tyypin 1 diabetes 76,5 Idiopaattinen trombosytopeeninen purpura 4,5 MS tauti 2,5 Narkolepsia ennen pandemiaa 1,5 Diagnoosi Määrän mediaani Kuumekouristus 9,5 Epilepsia 110 Enkefaliitti /E-myeliitti ei-infektioperäinen Guillain-Barré 2 Atooppinen ekseema 230 Astma 385 Anafylaktinen shokki 10,5 Allerginen urtikaria 26 5 2016-03-18 TLP / Nohynek
Viimeisin haaste 2016-03-18 TLP / Nohynek
Rekisteritietoihin perustuvan rokoteturvallisuustutkimuksen vahvuudet ja heikkoudet Vahvuudet Väestötiedot mahdollistavat ilmaantuvuuksien arvioinnin väestötasolla ja pienemmissä ryhmissä Kattavat tiedot koko maan sairaaloista Laajat altistumista ja vastetapahtumia koskevat tiedot yksilötasolla Laajat tiedot mahdollisista sekoittavista tekijöistä Tiedot saatavilla pitkältä ajalta taaksepäin (lukuun ottamatta rokotustietoja) Yksinkertainen ja edullinen (vs. kliiniset tutkimukset) Heikkoudet Vastetapahtumien tapausmääritelmiä ei ole standardisoitu, erityisesti oireyhtymissä Harhan mahdollisuus: ajalliset trendit, muutokset diagnostiikassa, luokituksissa, hoitokäytännöissä, hoitoonpääsyn mahdollisuuksissa.. Ajalliset viiveet rekisteritietojen saamisessa
2016-03-18 TLP / Nohynek
Kysymyksiä?