ESTO Eturauhassyövältä Suojaavien lääkkeellisten Tekijöiden Osoittaminen LT Teemu Murtola Tampereen yliopisto, lääketieteen yksikkö TAYS, urologian vastuualue Lääke-epidemiologia Suomessa-seminaari Huhtikuu 2012
Eturauhassyöpä Miesten yleisin syöpä länsimaissa N. 4000 uutta diagnoosia Suomessa vuosittain Toiseksi yleisin syöpäkuoleman aiheuttaja N. 800 kuolemaa vuosittain
Riskitekijät Tunnetut riskitekijät ikä, rotu ja perimä Ympäristötekijöillä huomattava merkitys Yksittäisten riskitekijöiden merkityksestä kiistellään
Lääkkeet ja eturauhassyöpä Lupaava uusi tutkimusalue Kaksi kliinistä satunnaistettua tutkimusta Finasteridi ja dudasteridi PCPT ja REDUCE Yleinen eturauhassyöpäriski n 24% alhaisempi Huonosti erilaistuneiden kasvainten osuus kuitenkin suurempi lääkkeitä käyttäneillä
Muut lääkeaineet Statiinit osoittautuneet lupaaviksi Diabeteslääkkeet, NSAID:t, verenpainelääkkeet yms.
Tutkimusprojektin tavoite Lääkkeiden käytön ja eturauhassyövän välisen yhteyden arviointi väestötasolla Ilmaantuvuus, taudin uusiutumisnopeus, mortaliteetti Suomalaiset rekisteriaineistot
Aineistot Valtakunnallinen tapaus-verrokkiaineisto Kaikki uudet eturauhassyöpätapaukset Suomessa 1995-2002 Syöpärekisteri Iän ja asuinpaikkakunnan mukaan kaltaistetut verrokit Väestörekisteri Reilu 23 000 tapaus-verrokkiparia Lääkekäyttötiedot KELA:n reseptitietokannasta
Seulontatutkimuskohortti Suomalaiseen eturauhassyövän seulontatutkimukseen vuosina 1996-2009 osallistuneet miehet N. 79 000 miestä (28 000 seulontahaarassa, loput kontrollliryhmässä) KELA:n reseptitietokanta
Prostatektomiakohortti 1 315 miestä, joille tehty eturauhassyövän vuoksi radikaali prostatektomia TAYS:ssa vuosina 1995-2009 PSA mitattu vuosittain leikkauksen jälkeen KELA:n reseptitietokanta
Aineistot toisiaan täydentäviä Vastaavat eri kysymyksenasetteluihin Väestöpohjaisen tapaus-verrokkiväestön avulla mahdollista arvioida väestötason yhteyksiä PSA-testausaktiivisuus voi kuitenkin vaikuttaa tuloksiin Seulontatutkimuskohortin seulontahaaran avulla voidaan arvioida lääkkeiden vaikutusta silloin, kun kaikille tehty PSA testi Vähentää testausaktiivisuuden erojen vaikutusta
Seulontatutkimuskohortin koko väestöllä mahdollisuus tutkia lääkkeiden käytön yhteyttä syöpäkuolleisuuteen Prostatektomiakohortin väestöllä voi tutkia lääkkeiden käytön yhteyttä eturauhassyövän uusimisnopeuteen
Finasteridi, dudasteridi ja eturauhassyöpä Vähentävät androgeenien vaikutusta eturauhasessa Johtaa eturauhasen pienenemiseen Eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun aiheuttamat virtsaamisoireet lievittyvät Voisivatko vaikuttaa myös eturauhassyövän kehittymiseen?
Väestöpohjainen tapausverrokkiaineisto Eturauhassyövän ilmaantuvuus korkeampi finasteridin käyttäjillä kuin ei-käyttäjillä Koski vain paikallista syöpää, ei levinnyttä syöpää Ilmaantuvuus koholla kaikissa ikäryhmissä Murtola, Eur J Cancer 2007
OR 95%CI P-value Localized disease Finasteride usage 1.98 1.78-2.21 <0.001 Age group 59 years 3.56 2.65-4.77 <0.001 60-65 years 2.43 1.95-3.02 <0.001 66-70 years 1.60 1.29-1.98 <0.001 71-76 years 1.55 1.23-1.96 <0.001 77 years 1.51 1.14-2.00 0.004 Advanced disease Finasteride usage 1.00 0.83-1.22 0.968 Age group 59 years 1.47 0.76-2.83 0.253 60-65 years 1.39 0.89-2.18 0.145 66-70 years 0.76 0.51-1.15 0.194 71-76 years 0.90 0.62-1.33 0.602 77 years 0.96 0.65-1.42 0.843
Tulos selittynee PSA testausaktiivisuuden eroilla Finasteridia käytetään alavirtsatieoireiden hoidossa Todennäköisesti kaikki käyttäjät PSA testattu, merkittävä osa myös biopsoitu Ei väestötason suojavaikutusta
Seulontatutkimuskohortti Vain seulontahaaraan satunnaistetut miehet
Overall CaP n of cases HR (95% CI) Low-grade tumors (Gleason 6 or less) n of cases HR (95% CI) High-grade tumors (Gleason 7-10) n of cases HR (95% CI) Finasteride: Non-users 1,507 Reference 1,139 Reference 338 Reference All users 87 0.87 (0.63-1.19) Years of finasteride use 55 0.59 (0.38-0.91) 26 1.33 (0.77-2.30) 1 41 0.89 (0.5-1.48) 2 19 0.96 (0.50-1.85) 3-4 11 0.72 (0.39-1.35) > 4 16 1.00 (0.47-2.11) 30 0.62 (0.31-1.24) 13 0.84 (0.38-1.88) 7 0.48 (0.20-1.16) 5 0.40 (0.10-1.61) 7 0.57 (0.14-2.32) 5 1.02 (0.25-4.13) 4 1.60 (0.66-3.91) 10 2.61 (1.06-6.45) Ptrend 0.411 0.019 0.057
Seulontakohortin tulos hyvin samanlainen kuin satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa Hyvin erilaistuneita kasvaimia vähemmän lääkkeen käyttäjillä Pitkäaikaiskäyttäjillä enemmän huonosti erilaistunutta syöpää Ero tutkimusväestössä: finasteridi ollut käytössä eturauhasen liikakasvun hoitona Murtola, Br J Cancer 2009
Finasteridin käyttö johtaa hyvin erilaistuneiden kasvainten taantumiseen Luo samalla suotuisat olosuhteet aggressiivisen syövän kehittymiselle? Vaikuttaako taudin ennusteeseen ja uusimiseen?
Prostatektomiakohortti Finasteridin käytön yhteys PSA relapsiin ja kuolleisuuteen leikkaushoidon jälkeen
Never-users Ever-use of 5-ARIs Long-term 5-ARI usage* n of patients 901 115 24 n of biochemical relapse 169 20 11 n of deaths 92 7 1 Median pre-diagnostic PSA (ng/ml) 5.90 5.60 4.60 Symptomatic n (%) 118 (13.2%) 24 (20.5%) 4 (16.7%) p-value Reference N.S. N.S. pt1 n(%) 8 (0.9%) 2 (1.7%) 0 pt2 n(%) 647 (71.8%) 85 (73.9%) 17 (70.8%) pt3 n(%) 237 (26.3%) 26 (22.6%) 7 (29.2%) pt4 n(%) 1 (0.1%) 0 0 Gleason-score 6 n(%) 410 (45.5%) 49 (42.6%) 4 (16.7%) 7-10 n(%) 480 (53.3%) 64 (55.6%) 20 (83.3%) p-value Reference N.S. 0.001 upgrades n(%) 383 (48.7%) 36 (30.8%) 8 (33.3%) p-value Reference 0.033 N.S. downgrades n(%) 115 (12.8%) 23 (19.7%) 4 (16.7%) p-value Reference 0.049 N.S.
Age-adjusted PSA relapse-free survival among 5-ARI users and non-users
Multivariable-adjusted PSA relapse-free survival among 5-ARI users and nonusers
Mortality among users and nonusers of 5-ARIs
Myös prostatektomiakohortissa finasteridin ja dudasteridin pitkäaikaiskäyttäjillä enemmän huonosti erilaistuneita kasvaimia Enemmän PSA-relapseja
Löydökselle kaksi mahdollista selitystä: 1) Pitkäaikainen finasteridin käyttö laskee PSA:ta -> niillä miehuillä, joilla PSA kuitenkin nousee on useammin aggressiivinen kasvain Eräänlainen valikoitumisharha 2) Pitkäaikainen finasteridin käyttö todella lisää aggressiivisten kasvainten muodostumista Yhteys mortaliteettiin pidemmällä seurantaajalla?
Lääke-epidemiologisten tulosten jatkohyödyntäminen ESTO-projektissa Epidemiologisissa tutkimuksissa havaittuja lääkeainevaikutuksia tutkitaan tarkemmin soluviljelmillä: Yleisin statiini, simvastatiini hidastaa eturauhassyöpäsolujen kasvua jo kliinisesti relevanteilla pitoisuuksilla (Murtola, Eur J Pharmacol 2011) Vaikutus riippuvainen saatavilla olevasta LDL tasosta
Niitä lääkeainevaikutuksia jotka osoittautuvat lupaaviksi sekä epidemiologisissa tutkimuksissa että solututkimuksissa testataan lopulta kliinisissä tutkimuksissa PSHP:n eettisellä toimikunnalla käsiteltävän lupahakemus tutkimukseen, jossa prostatektomiaan meneviä miehiä satunnaistetaan saamaan joko atorvastatiinia tai placeboa 4-5 viikon ajan ennen leikkausta Seurataan kudoksen kasvuaktiivisuudessa sekä tulehdussoluissa tapahtuvia muutoksia
Tutkimusryhmä Liisa Määttänen Teuvo Tammela Anssi Auvinen Yhteistyökumppanit ERSPC ja TPCRCP ryhmistä Ohjattavat: Thea Veitonmäki Janne Ahti Jukka Salminen
Kiitos tarkkaavaisuudesta! Kysymyksiä?