Katsaus Matteus Salonen, Marjaleena Koskiniemi, Esko Kinnunen, Marjo-Riitta Aine, Outi Junttila, Kimmo Linnavuori ja Antti Vaheri Ihmisen herpesvirus 6 eristettiin 20 vuotta sitten. Se on lymfotrooppinen ja tunnetuista viruksista kaikkein neurotrooppisin. Tieto sen merkityksestä tautien aiheuttajana tai myötävaikuttavana tekijänä lisääntyy jatkuvasti. Virus jää elimistöön ensikontaktin jälkeen ja voi aktivoitua eri syistä, erityisesti immunologisen vastustuskyvyn heiketessä. I hmisen herpesvirus 6 (HHV 6) eristettiin vuonna 1986 (Salahuddin ym. 1986) HIVpositiivisten ja erilaisten luuytimen tautitiloista kärsivien potilaiden veren valkosoluista. Aluksi sitä nimitettiinkin ihmisen B lymfotrooppiseksi virukseksi. HHV 6 on maailmanlaajuisesti levinnyt. Se kuuluu beeta herpesvirusten ryhmään, mutta eroaa genomiltaan selvästi muista herpesryhmän viruksista. Läheisimmin HHV 6 muistuttaa myöhemmin löydettyä herpesvirus 7:ää (HHV 7) ja sytomegalovirusta (CMV), jonka kanssa sillä on 66 %:n DNAhomologia. HHV 6:tta on kahta päätyyppiä, A ja B. HHV 6B on vauvarokon (exanthema subitum) aiheuttaja, kun taas variantti A:n merkitys sairauksien aiheuttajana on epäselvä (Yamanishi ym. 1988). Yli 90 %:lla kaksi vuotta täyttäneistä lapsista on vasta aineita HHV 6:lle. HHV 6 on todennäköisesti tunnetuista viruksista kaikkein neurotrooppisin. infektoi monentyyppisiä ihmisen soluja. Soluviljelmissä se aiheuttaa solutuhoa (Yamanishi 2001). Muutamassa päivässä voidaan nähdä morfologialtaan muuttuneita, laajentuneita ja pyöristyneitä soluja. HHV 6 kasvaa hyvin luuydinperäisissä T lymfosyyttilinjan HSB 2 ja Molt 3 suspensiosoluissa sekä napaveren mononukleaarisissa leukosyyteissä. Perifeerisessä veressä se infektoi T ja B soluja, samoin luonnollisia tappajasoluja ja lymfosyyttejä (Ablashi ym. 1987). HHV 6:n antigeenia esiintyy laajalti elimistön eri kudoksissa ja eri solutyypeissä, imusolmukkeissa, sylkirauhasissa, keskushermostossa, polymorfisissa ja mononukleaarisissa soluissa, endoteeli ja tubulaarisoluissa, neuroneissa ja oligodendrosyyteissä (Aberle ym. 1996). Ihminen näyttäisi olevan HHV 6:n ainoa isäntä, joskin virus pystyy infektoimaan viljeltyjä simpanssin veren soluja. Genomi ja kasvuominaisuudet HHV 6 on kaksisäikeinen DNA virus, jonka läpimitta vaipallisena on 160 200 nm. Sen DNA sekvenssien vaihtelu on vähäisempää kuin esimerkiksi herpes simplex virusten. HHV 6 Duodecim 2006;122:1607 11 Infektion kulku HHV 6:n infektioreittejä ei tunneta tarkoin. Se leviää ihmisestä toiseen, ilmeisesti hengitysteiden kautta (de Bolle ym. 2005). Se ei yleensä aiheuta epidemioita, mutta laitoksissa ja lasten hoitopaikoissa voi esiintyä tapausrypäitä. 1607
Viruksen DNA:ta on eristetty verestä, syljestä ja nielunäytteistä jopa yli 70 %:lla tutkituista. Virus DNA:ta on löydetty myös raskaana olevien kohdunkaulasta, ja on mahdollista, että vastasyntynyt saa infektion synnytyskanavasta (Okuno ym. 1995). Myös kohdunsisäinen infektio on mahdollinen. Sikiöistä ja vastasyntyneiden verestä on osoitettu virusta (Aubin ym. 1992, Hall ym. 1994). HHV 6 voi siirtyä myös elinsiirtojen yhteydessä. Serologia ja persistenssi HHV 6:n infektoimien solujen tuottamia spesifisiä proteiineja ja glykoproteiineja tunnetaan jo yli 20. Niistä 101 kda:n proteiini näyttää olevan spesifinen serologinen markkeri HHV 6 infektiolle (Yamanishi 2001). Vasta aineet ilmaantuvat jo muutaman päivän kuluttua sairauden alusta. IgM vaste on todettu viiden päivän ja IgG vaste seitsemän päivän kuluttua. IgM vastetta ei ilmene enää kuukauden kuluttua, mutta IgG vasta aineet säilyvät pitkään. Koska HHV 6 infektoi monia immuunisoluja, se voi aiheuttaa monenlaisia ongelmia ja erityisesti luuytimen toiminnan suppression. Merkittäviä seikkoja HHV 6 infektiossa ovat myös persistenssi ja reaktivaatio. Virus persistoi ilmeisesti perifeerisen veren soluissa, sylkirauhasissa ja keskushermoston soluissa (Caserta ym. 1994). Se reaktivoituu paitsi immunosuppressiivisissa tiloissa myös tavanomaistenkin virusinfektioiden yhteydessä (Suga ym. 1992). Primaari infektio HHV 6:n primaari-infektio on vauvarokko, joka on tunnettu jo lähes 100 vuotta (Zahorsky 1910). Virusta voidaan viljellä vauvarokkopotilaiden polymorfonukleaarisista soluista. Noin kymmenen päivän kuluttua todetaan sytopaattinen vaikutus. Tyypillisiä herpesviruspartikkeleita näkyy sekä tumassa että solulimassa. Yleensä vauvarokko on hyvänlaatuinen sairaus, jossa kuumeen ja ihottuman lisäksi voi esiintyä ripulia, yskää, imusolmukkeiden suurentumista ja pullottava aukile (Dockrell 2003). Arvioidaan, että jopa kahdessa kolmasosassa tapauksista ei esiinny iho oireita. Aikuisilla primaari infektio voi muistuttaa mononukleoosia (Stoeckle 2000). Yleensä aiheuttaja on HHV 6B, tuskin koskaan HHV 6A. Erityinen piirre HHV 6 infektioissa on kouristusten yleisyys. Niitä ilmenee jopa 10 15 %:ssa primaari infektioista, ja lastenpäivystyksen kouristustapauksista kolmasosa voi liittyä HHV 6 infektioon, mutta löydöksissä esiintyy vaihtelua (Hall ym. 1994, Ward 2005a ja b, Zerr ym. 2005). Kouristukset ovat usein pitkittyneitä ja niillä on taipumus toistua (Suga ym. 2000). Primaari infektio voi ilmetä myös enkefaliittina, fataalina hepatiittina, idiopaattisena trombosytopeenisena purppurana, suolen tuppeutumisena, fataalina myokardiittina ja myelomonosyyttileukemiaa muistuttavana sairautena (Yoshikowa ym. 2001, Lorenzana ym. 2002). HHV 6 infektion yhteydessä on kuvattu myös tyvitumakkeiden infarktaatio kuusivuotiaalla (Webb ym. 1997) ja akuutti disseminoitunut demyelinaatio (ADEM) 19 kuukauden ikäisellä (Kamei ym. 1997). Molemmissa em. artikkeleissa on mainittu myös tapaukset, joissa HHV 6:n yhteydessä on todettu enkefaliitti tai enkefalomyeliitti eri ikäisillä potilailla. ADEM potilaalla HHV 6 PCR testi likvorista antoi positiivisen tuloksen akuuttivaiheessa kaksi kertaa. Maksa arvot olivat suurentuneet ja trombosytopenia oli selvä. Aivojen magneettikuvauksessa näkyi signaalintehostuma vasemman talamuksen alueella ja syvällä vasemmassa parieto oksipitaalisessa valkeassa aineessa samalla tavoin kuin ADEM:ssä on kuvattu. Kuolemaan johtaneessa enkefaliitissa on osoitettu HHV 6:n DNA:ta aivosoluissa (Ahtiluoto ym. 2000). Eräässä tapauksessa kehittyi akuuttivaiheen jälkeen infantiilispasmioireyhtymä ja kahdeksan kuukauden kuluttua astrosytooma (Rantala ym. 2000). Diffuusissa leptomeningeaalisessa oligodendrogliomatoosissa on löydetty HHV-6A variantti (Stodberg ym. 2002). Myös HHV 6:ta koskee herpesvirusten yleinen ongelma eli mitä viruslöydös merkitsee, kun kyse on persistoivasta viruksesta (Zerr ym. 2005). 1608 M. Salonen ym.
Kuva. Immunohistokemiallinen kaksoisvärjäys herpesvirus 6:sta (HHV-6) ja tpa:sta (kudoksen plasminogeenin aktivaattori). HHV-6 värjäytyy kuvassa ruskeana ja tpa punertavana. MS-potilaiden aivoleikkeiden verisuonten seinämissä näkyy vahva tpa-ekspressio (kaksoisnuoli). Nuolet näyttävät joidenkin aivosolujen ekspressoivan HHV-6:n antigeenia. Kuvassa tpa ja HHV-6 esiintyvät myös samassa solussa, ensin mainittu solulimassa ja jälkimmäinen tumassa. (Kuva: O. Virtanen 2005). Reaktivaatio Koska HHV 6 persistoi elimistössä primaarin infektion jälkeen, se voi aktivoitua erityisesti immunosuppressiivisissa tiloissa. Näin käy paitsi luuytimen siirroissa myös maksan, munuaisen ja sydämen siirroissa (Drobyski ym. 1993, de Bolle ym. 2005). Infektio voi aiheuttaa kuumetaudin, pneumoniitin, enkefaliitin tai käänteishyljinnän. Samalla saattaa esiintyä myös ihottumaa. Siirretyn elimen HHV 6 voi myös aktivoitua siirron saaneella potilaalla ja johtaa elimen hyljintään. Reaktivaatio ja hylkiminen tapahtuvat yleensä kahden kuukauden kuluessa siirrosta. Infektio voi aiheuttaa kuumereaktion, henkeä uhkaavan trombosytopenian tai etenevän enkefalopatian (Yoshikawa 2003). Samanaikaisesti saattaa aktivoitua useita herpesryhmän viruksia. AIDS potilailla HHV 6 aiheuttaa pneumoniittia, enkefaliittia ja retinopatiaa. HHV 6:ta pidetään HIV infektion mahdollisena kofaktorina ja se voi olla osallisena AIDSiin liittyvän enkefalopatian syntyyn. Krooniset sairaudet HHV 6:ta pidetään transformoivien ominaisuuksiensa takia kasvainten mahdollisena aiheuttajana tai osatekijänä (Yamanishi 2001). Näitä ovat non Hodgkin lymfooma, Hodgkinin tauti sekä ruoansulatuskanavan, hengitysteiden, rintarauhasen ja kohdunkaulan kasvaimet (Torelli ym. 1991). Leukemiaa potevilla lapsilla on todettu taudin diagnoosivaiheessa merkitsevästi enemmän HHV 6 IgM vasteita kuin verrokeilla (Salonen ym. 2002). Krooninen väsymysoireyhtymä (chronic fatigue syndrome, CFS) liitetään HHV 6 infektioon varsinkin, jos oireyhtymässä esiintyy kuumetta, lihaskipuja, suurentuneita imusolmukkeita, unihäiriöitä tai masennusta. Toisen suuren ryhmän muodostavat multippeliskleroosi (MS) ja progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML). MS potilailla on todettu useammin HHV 6 IgM vasta aineita seerumissa ja likvorissa kuin verrokeilla ja lisäksi oligodendrosyyteissä ja neuroneissa HHV 6 spesifistä antigeenia (Friedman ym. 1609
1999, Virtanen ym. 2005). Löydökset eivät kuitenkaan ole pysyviä ja niitä todetaan terveilläkin, joskin harvemmin. HHV 6B on liitetty myös hypersensitiivisyysoireyhtymiin (Fujino ym. 2002). Ohimolohkoepilepsiapotilailta HHV 6:n DNA:ta on löydetty hippokampuksesta ja ohimolohkoista (Donati ym. 2003). HHV 6:een liittyvien kroonisten neurologisten tautien määrä on lisääntynyt tasaisesti vuosien mittaan. Diagnostiikka Vauvarokon diagnoosi on kliininen. Virusviljely on ollut diagnostiikan kulmakivi myös HHV 6 infektioissa ja onnistuu vauvarokkopotilaan perifeerisen veren polymorfonukleaarisista soluista. Arkikäytännön tarpeisiin se ei sovellu työläytensä takia. Virus DNA:n osoitus soluista tai seerumista, plasmasta, likvorista tai syljestä voi vahvistaa diagnoosin akuuteissa tapauksissa, mutta virus DNA:ta voidaan osoittaa myös reaktivaatioissa, joten se ei erottele primaari infektiota ja reaktivaatiota. Niinpä likvorin PCR tutkimuksen merkitys voi olla kyseenalainen (Dewhurst 2004). Vähintäänkin pidetään edellytyksenä, että PCR tutkimukset tehdään usealle virukselle samasta näytteestä (Yamamoto ja Nakamura 2000). Samasta näytteestä saattaa löytyä usean herpesryhmän viruksen DNA:ta (Studahl ym. 2000). Serologia on usein paras diagnostinen menetelmä. IgG testillä osoitetaan immuniteetti HHV 6A tai HHV 6B infektiolle ja aviditeettitestillä infektion ajoittuminen. Nyt korostetaankin A ja B tyypin erottamista serologisin keinoin (Ward 2005b). IgM testi on ongelmallinen, koska herpesvirusten tapaan se ei aina välttämättä merkitse primaari infektiota ja tulos voi jäädä negatiiviseksi primaari infektioissa. Omia kokemuksia diagnostiikasta Omassa tutkimuksessamme totesimme IgG:n aviditeetin toimivan hyvin, kun tutkimme 23 serokonversionäytettä. Vähäinen aviditeetti sopii primaari infektioon. Verrokeilta löytyi harvoin pienen aviditeetin vasta aineita. Primaari infektio voidaan siis todeta varsin luotettavasti jo yhden näytteen perusteella kuten monissa infektioissa. Uutena haasteena on A ja B tyypin virusten erottaminen (Ward 2005b). Olemme havainneet vasta aineita kummallekin tyypille erikseen, ja kummallekin voidaan mitata IgG:n aviditeetti. Olemme todenneet joillakin neurologisesti oireilevilla lapsilla sekä A että B tyyppiin kohdistuvia IgG vasta aineita siten, että edellinen on viitannut aiempaan ja jälkimmäinen primaariin infektioon. Koska HHV 6 voi ilmetä myös synnynnäisesti, olemme tämän viruksen aiheuttamien tautien tutkimuksessa vasta alkutaipaleella (Hall ym. 2004). Lopuksi Ihmisen herpesvirus 6 eristettiin 20 vuotta sitten. Siihen kohdistuva tutkimus on vilkasta. Kyse ei ole vain vauvarokon aiheuttajasta vaan merkittävästä mikrobista, joka on ehkä neurotrooppisin kaikista tunnetuista viruksista ja joka voi liittyä moniin kroonisiin tauteihin. y d i n a s i a t Ihmisen herpesvirus 6 (HHV 6) eristettiin 20 vuotta sitten. Se on lymfotrooppinen ja neurotrooppisin kaikista tunnetuista viruksista. Tieto HHV 6:n merkityksestä tautien aiheuttajana tai myötävaikuttavana tekijänä lisääntyy jatkuvasti. HHV 6 jää elimistöön ensikontaktin jälkeen ja voi aktivoitua eri syistä, erityisesti immunologisen vastustuskyvyn heiketessä. 1610 M. Salonen ym.
Kirjallisuutta Aberle SW, Mandl CW, Kunz C, Popow-Kraupp T. Presence of human herpesvirus 6 variants A and B in saliva and peripheral blood mononuclear cells of healthy adults. J Clin Microbiol 1996;34:3223 5. Ablashi DV, Salahuddin SZ, Josephs SF, ym. HBLV (or HHV-6) in human cell lines. Nature 1987;329:207. Ahtiluoto S, Mannonen L, Paetau A, Muttilainen M, Vaheri A, Koskiniemi M. In situ hybridization of HHV-6 in brain of a child with fatal encephalitis. Pediatrics 2000;105:431 3. Aubin JT, Poirel L, Agut H, ym. Intrauterine transmission of human herpesvirus 6. Lancet 1992;340:482 3. De Bolle L, Naesens L, de Clercq E. Update on human herpesvirus 6 biology, clinical features, and therapy. Clin Microbiol Rev 2005; 18:217 45. Caserta MT, Hall CB, Schnabel K, ym. Neuroinvasion and persistence of human herpesvirus 6 in children. J Infect Dis 1994;170:1586 9. Dewhurst S. Human herpesvirus type 6 and human herpesvirus type 7 infections of the central nervous system. Herpes 2004;11 Suppl 2:105A 111A. Dockrell DH. Human herpesvirus 6: molecular biology and clinical features. J Med Microbiol 2003;52:5 18. Donati D, Akhyani N, Fogdell-Hahn A, ym. Detection of human herpesvirus-6 in mesial temporal lobe epilepsy surgical brain resections. Neurology 2003;61:1405 11. Drobyski WR, Dunne WM, Burd EM, ym. Human herpesvirus-6 (HHV-6) infection in allogeneic bone marrow transplant recipients: evidence of a marrow-suppressive role for HHV-6 in vivo. J Infect Dis 1993;167:735 9. Friedman JE, Lyons MJ, Cu G, ym. The association of the human herpesvirus-6 and MS. Mult Scler 1999;5:355 62. Fujino Y, Nakajima M, Inoue H, Kusuhara T, Yamada T. Human herpesvirus 6 encephalitis with hypersensitivity syndrome. Ann Neurol 2002;51:771 4. Hall CB, Long CE, Schnabel KC, ym. Human herpesvirus-6 infection in children: a prospective study of complications and reactivation. N Engl J Med 1994;331:432 8. Hall CB, Caserta MT, Schnabel KC, ym. Congenital infections with human herpesvirus 6 (HHV6) and human herpesvirus 7 (HHV7). J Pediatr 2004;145:472 7. Kamei A, Ichinohe S, Onuma R, Hiraga S, Fujiwara T. Acute disseminated demyelination due to primary human herpesvirus-6 infection. Eur J Pediatr 1997;156:709 12. Lorenzana A, Lyons H, Sawaf H, Higgins M, Carrigan D, Emanuel PD. Human herpesvirus infection mimicking juvenile myelomonocytic leukemia in an infant. J Pediatr Hematol Oncol 2002;24:136 41. Okuno T, Oishi H, Hayashi K, Nonogaki M, Tanaka K, Yamanishi K. human herpesviruses 6 and 7 in cervixes of pregnant women. J Clin Microbiol 1995;33:1968 70. Rantala H, Mannonen L, Ahtiluoto S, ym. Human herpesvirus-6 associated encephalitis with subsequent infantile spasms and cerebellar astrocytoma. Dev Med Child Neurol 2000;42:418 21. Salahuddin SZ, Ablashi DV, Markham PD, ym. Isolation of a new virus, HBLV, in patients with lymphoproliferative disorders. Science 1986;234:596 601. Salonen M, Siimes M, Salonen E-M, Vaheri A, Koskiniemi M. Antibody status to HHV-6 in children with leukaemia. Leukemia 2002;16:716 9. Stodberg T, Deniz Y, Esteitie N, ym. A case of diffuse leptomeningeal oligodendrogliomatosis associated with HHV-6 variant A. Neuropaediatr 2002;33:266 70. Stoeckle MY. The spectrum of human herpesvirus 6 infection: from roseola infantum to adult disease. Ann Rev Med 2000;51:423 30. Studahl M, Hagberg L, Rekabdar E, Bergström T. Herpesvirus DNA detection in cerebral spinal fluid: differences in clinical presentation between alpha, beta, and gamma-herpesviruses. Scand J Infect Dis 2000;32:237 48. Suga S, Yoshikawa T, Asano Y, Nakashima T, Kobayashi I, Yazaki T. Activation of human herpesvirus-6 in children with acute measles. J Med Virol 1992;38:278 82. Suga S, Suzuki K, Ihira M, ym. Clinical characteristics of febrile convulsions during primary HHV-6 infection. Arch Dis Child 2000;82:62 6. Torelli G, Marasca R, Luppi M, ym. Human herpesvirus-6 in human lymphomas: identification of specific sequences in Hodgkin s lymphomas by polymerase chain reaction. Blood 1991;77:2251 8. Ward KN. Human herpesviruses 6 and 7 infections. Curr Opin Infect Dis 2005(a);18:247 52. Ward KN. The natural history and laboratory diagnosis of human herpesviruses-6 and 7 infections in the immunocompetent. J Clin Virol 2005(b);32:183 93. Webb DW, Bjornson BH, Sargent MA, Hugin J, Thomas EE. Basal ganglia infarction associated with HHV-6 infection. Arch Dis Child 1997; 76:362 4. Virtanen JO, Zabriskie JB, Siren V, ym. Co-localization of human herpes virus 6 and tissue plasminogen activator in multiple selerosis brain tissue. Med Sci Monit 2005;11:BR84 7. Zahorsky J. Roseola infantilis. Pediatrics 1910;22:60 4. Zerr DM, Meier AS, Stelke SS, ym. A population-based study of primary human herpesvirus 6 infection. N Engl J Med 2005;352:768 76. Yamamoto T, Nakamura Y. A single tube PCR assay for simultaneous amplification of HSV-1/2, VZV, CMV, HHV-6A/6B, and EBV DNAs in cerebrospinal fluid from patients with virus-related neurological diseases. J Neurovirol 2000;6:410 7. Yamanishi K, Okuno T, Shiraki K, ym. Identification of human herpesvirus-6 as a causal agent for exanthem subitum. Lancet 1988; 1:1065 7. Yamanishi K. Human herpesvirus 6 and human herpesvirus 7. Kirjassa: Knipe DM, Howley PM, toim. Fields Virology. 4. painos. Philadelphia, New York: Lippincott-Raven, 2001, s. 2785 801. Yoshikawa T. Significance of human herpesviruses to transplant recipients. Curr Opin Infect Dis 2003;16:601 6. Yoshikawa T, Ihira M, Suzuki K, ym. Fatal acute myocarditis in an infant with human herpesvirus 6 infection. J Clin Pathol 2001;54:792 5. Matteus Salonen, HLL Haartman-instituutti, virologian osasto ja Helsingin yliopisto, hammaslääketieteen laitos Marjaleena Koskiniemi, dosentti, tutkija Antti Vaheri, professori Haartman-instituutti, virologian osasto Marjo-Riitta Aine, LL, ylilääkäri Lapin keskussairaala, lastenneurologian yksikkö PL 8041, 96101 Rovaniemi Kimmo Linnavuori, LKT, ylilääkäri Lääkelaitos PL 55, 00301 Helsinki ja HusLAB, virologian osasto Esko Kinnunen, dosentti, ylilääkäri Outi Junttila, LL, erikoislääkäri HUS, Hyvinkään sairaala, neurologian yksikkö Sairaalankatu 1 05850 Hyvinkää 1611