Vasta-aineiden merkitys elinsiirroissa

Transkriptio

1 Vasta-aineiden merkitys elinsiirroissa Jouni Lauronen Elinsiirtojen perusteet kurssi

2 Vasta-aineiden merkitys elinsiirroissa Vasta-aineet voivat johtaa elinsiirtotarpeeseen Autoimmuunitaudit jotka vaurioittavat munuaisia, maksaa, haimaa, sydäntä Tautien uusiutuminen siirron jälkeen voi johtaa uusintasiirtotarpeeseen Vasta-aineista on haittaa elinsiirtoa tarvitseville potilaille Autoimmuunitaudit aiheuttavat morbiditeettiä ABO-veriryhmävasta-aineet rajaavat luovuttajien määrää HLA-vasta-aineet heikentävät mahdollisuuksia saada siirre Vasta-aineista on haittaa elinsiirtojen ennusteelle Luovuttaspesifiset vasta-aineet voivat johtaa humoraaliseen hyljintään Autovasta-aineet voivat aiheuttaa taudin uusimisen tai uusia tauteja siirteeseen

3 Vasta-aineiden merkitys elinsiirroissa Vasta-aineista on hyötyä elinsiirtopotilaiden hoidossa

4 Vasta-aineiden merkitys elinsiirroissa Usein kun puhutaan vasta-aineista elinsiirtotilanteessa tarkoitetaan HLA vasta-aineita Loppuluennon aiheina ovat: HLA ja HLA immunisaatio HLA vasta-aineiden: tutkimusmenetelmät esiintyvyys elinsiirtoa odottavilla kliininen merkitys tutkiminen Suomessa 4 4 4

5 HLA antigeenejä on kaksi luokkaa Luokka I: A, B ja C ja luokka II: DP, DQ ja DR Luokan I molekyylejä on kaikissa tumallisissa soluissa ja trombosyyteissä, luokan II vain tietyissä immuunijärjestelmän soluissa

6 HLA osallistuu vieraiden antigeenien esittelemiseen immuunisoluille 6 6 6

7 HLA 7 7 7

8 HLA periytyy haplotyypeittäin 8 8 8

9 Alleeleja nyt liki

10 Elinsiirroissa tutkittavia antigeenejä

11 HLA matching elinsiirroissa Tehdään vain munuaissiirroissa Vain HLA-A, B ja DR huomioidaan 0/0 mismatch voi olla DQ/DP erollinen Tehdään serologisella pääryhmätasolla DSA mahdollinen vaikka olisi 0/0 mismatch!

12 HLA-immunisaatio Allovasta-aineita luokan I/II HLA-molekyylejä vastaan IgG luokka tärkein, myös IgM ja IgA Vain osa vasta-aineista on sytotoksisia Syynä raskaus, verensiirrot, aiempi elinsiirto 14 %:lla 1-2 raskauden jälkeen, 26 %:lla 3 raskauden jälkeen 50% veritautipotilaista va jos saanut suodattamattomia veriä Elinsiirroissa riski immunisaatioon kasvaa ajan myötä ja mitä enemmän on mismatch antigeenejä, etenkin luokka II Jotkut herkkiä immunisoitumaan, jotkut eivät immunisoidu millään?

13 PRA Mittarina panel reactive antibody eli PRA % Potilaat jaetaan immunisaatioryhmiin PRA % perusteella Scandiatransplant Eurotransplant Immunized PRA 10% - <80% PRA 6% - 85% Highly immunized PRA 80% PRA > 85%

14 Calculated PRA Population reactive antibody Todettujen HLA-vastaaineiden kohdeantigeenien esiintyvyysfrekvenssi väestössä

15 HLA-immunisaatio PRA% kertoo kuinka suurta väestönosaa kohtaan potilaalla on vasta-aineita PRA% ei kerro potilaan vasta-aineiden pitoisuuksia tai voimakkuuksia Sytotoksisessa testissä reaktion voimakkuus arvioitavissa Luminexissa MFI arvo liittyy vasta-ainemääriin, ei kuitenkaan vaikutukseen

16 58% 56% % 16

17 HLA vasta-aineiden tutkimusmenetelmät Luminex xmap teknologiaan perustuva HLA IgG vastaaineiden tunnistusmenetelmä on tällä hetkellä selvästi yleisimmin käytetty Muita menetelmiä mm. sytotoksinen, ELISA, Flowsytometria, Luminex C1q ja C4d PRA % on riippuvainen tutkimusmenetelmästä Sytotoksien epäherkin eli antaa matalimman PRA % Solid phase tutkimukset herkempiä, ELISA < Luminex

18 HLA vasta-aineiden tutkimusmenetelmät Sytotoksinen menetelmä Pakastettu solupaneeli jossa HLAtyypiltään tunnettuja lymfosyyttejä Selvittää sytotoksiset vasta-aineet Auttaa selvittämään IgM vasta-aineet Ei ole HLA-vasta-aine spesifinen Vasta-ainespesifiteettiä ei voi määrittää tarkasti Vanhanaikainen ja työläs käsityövoittoinen menetelmä Ei ole kovin herkkä

19 HLA vasta-aineiden tutkimusmenetelmät Luminex Nk. solid phase menetelmä Tunnistaa IgG luokan HLA vasta-aineet Herkkä ja hyvin toistettavissa oleva menetelmä Mahdollistaa HLA-vasta-aineiden spesifioinnin Kallis Raja-arvojen yhdenmukaistaminen hankalaa Tunnistaa myös kliinisesti merkityksettömiä vasta-aineita

20 Vasta-aineiden seulonta Luminexilla

21 Vasta-aineiden tunnistus Luminexilla

22 HLA vasta-aineiden tutkimusmenetelmät C1q ja Cd4 menetelmät Luminex tekniikoita, jotka tunnistvat komplementtia sitovat HLA-vasta-aineet

23 Eri immunisaatioryhmään kuuluvien munuaistx potilaiden osuus Suomessa

24 I ja HI potilaiden lkm ensimmäistä/ uusinta munuaissiirtoa odottavilla

25 I ja HI potilaiden osuus ensimmäistä/ uusinta munuaissiirtoa odottavilla

26 Eri immunisaatioryhmään kuuluvien sydän/keuhkotx potilaiden osuus Suomessa

27 HLA vasta-aineiden kliininen merkitys HLA vasta-aineet ovat haitaksi trombosyyttisiirroissa Trombosyteissä on HLA-A ja B molekyylejä Vasta-aineet heikentävät siirtovasteita jos PRA luokassa I on korkea Potilas voi tarvita HLA-tyypitettyjä trombosyyttejä Elinsiirroissa HLA-vasta-aineet aiheuttavat useita ongelmia Aiheuttaa ristikoepositiivisuutta ja jonotusajat kasvaa Voi aiheuttaa hyperakuutin hyljinnän Voi aiheuttaa munuaissiirteen hidasta käynnistymistä Voi aiheuttaa akuutin vasta-ainevälitteisen hyljinnän Voi johtaa krooniseen vasta-ainevälitteiseen siirteen tuhoutumiseen Heikentää siirteiden ennustetta

28 Terasakin havainto ristikokeista

29 Hyperakuutti rejektio Siirtohetkellä potilaalla on anti-hla-, anti-a/b ja/tai muita donorspesifisiä vasta-aineita Seuraa nopea/välitön siirteen tuho Hoito vaikeaa, parempi ehkäistä ABO sopivissa siirroissa nykyään harvinainen kun tehdään x-koe negatiivisia siirtoja ABO erollisetkin elinsiirrot onnistuu immunomodulaation kanssa ABO tittereiden seuranta A/B vasta-aineiden poisto pretx 29 Janeway s Immunobiology, 7th edition 29 29

30 Keskimääräinen jonossaoloaika eri immunisaatioryhmissä

31

32 HLA vasta-aineet lisää DGF 32 Peräsaari et al. ATC

33 Humoraalinen hyljintä

34 Wiebe C et al. Am J Transplant 12:1157, 2012

35 Munuaissiirteiden ennuste heikkenee jos de novo DSA 35 Wiebe C et al. Am J Transplant 12:1157,

36 C1q menetellä todetut DSA:t pahimpia 36 Loupy A et al. NEJM 2013;369:

37 DSA heikentää myös sydäntx potilaiden ennustetta Smith JD et al. Am J Transplant 11:313,

38 38 Morales-Buenrostro LE et al. Transplantation; :478, 2008

39 HLA vasta-aineiden tutkiminen Suomessa Keskitetty SPR Veripalvelun kudossopeutuvuuslaboratorioon HLA-vasta-aineet tutkitaan munuaisensiirtopotilaista 3 kk välein jonotusajan. Muilta ryhmiltä ainakin kertaalleen Seerumit tallennetaan päivystysristikokeita varten Tutkimus tehdään yleensä Luminex menetelmällä Seulonta ensin ja spesifiteettimääritys jos seulonta pos Toinen seerumi munuaispotilailta tutkitaan sytotoksisesti Jos sydän/keuhkotx potilaalla todetaan luokan I va (PRA>10%) tutkitaan va myös sytotoksisesti PreTX va tietoja ei toistaiseksi juurikaan hyödynnetä allokoinnissa PostTX seurantaprotokollissa vaihtelua

40 ?