katsaus tieteessä Kristiina Tertti LT, naistentautien ja synnytysten erikoislääkäri, perinatologian erityispätevyys TYKS, naistentautien toimialue kristiina.tertti@tyks.fi Tapani Rönnemaa professori TYKS, medisiininen toimialue, endokrinologian vastuualue Turun yliopisto, kliininen laitos, sisätautioppi Raskausdiabeteksen ruokavalio- ja lääkehoito Raskausdiabetes on sokeriaineenvaihdunnan häiriö, joka todetaan ensimmäisen kerran raskausaikana. Hoitamaton tai huonosti hoidettu raskausdiabetes aiheuttaa riskejä lapselle ja äidille. Raskausdiabetesta hoidetaan ruokavaliolla ja perinteisesti tarvittaessa insuliinilla. Metformiini näyttää olevan turvallinen ja suhteellisen tehokas lievempien raskausdiabeetikoiden hoidossa. Metformiinia ei kuitenkaan toistaiseksi suositella ensisijaiseksi lääkkeeksi raskausdiabeetikoiden hoidossa. Vertaisarvioitu VV Normaali raskaus vaikuttaa diabeteksen kaltaisesti raskaana olevan naisen sokeriaineenvaihduntaan. Tämä ilmenee heikentyneenä insuliinin vaikutuksena, insuliiniresistenssinä. Se voimistuu jyrkästi raskauden edetessä, erityisesti toisella puoliskolla hormonaalisista syistä ja rasva kudoksen lisääntymisestä johtuen, mutta häviää raskauden jälkeen. Yleensä haima kykenee raskauden aikana lisäämään insuliinin eritystä, jolloin verensokeritasapaino pysyy hyvänä. Raskausdiabeteksella tarkoitetaan sokeriaineenvaihdunnan häiriötä, joka todetaan ensimmäisen kerran raskauden aikana. Raskausdiabetes todetaan kahden tunnin sokerirasituskokeella, jonka yksikin poikkeava arvo riittää diagnoosiin. Suomessa käytetään Käypä hoito -työryhmän (1) suosittamia raskausdiabeteksen raja-arvoja, jotka ovat 5,3 mmol/l (paastoarvo), 10,0 mmol/l (1 tunti aterian jälkeen) ja 8,6 mmol/l (2 tuntia aterian jälkeen). Nämä raja-arvot perustuvat erityisesti raskausviikoilla 24 28 tehtävään 75 g:n sokerirasituskokeeseen. Toistaiseksi samoja sokeri rasituskokeen raja-arvoja käytetään myös alkuraskaudessa, vaikka näitä matalammatkin arvot saattavat ennakoida raskausdiabetesta, koska raskauden alkuvaiheessa insuliiniherkkyys on usein hyvä. Yleisin raskausdiabeteksen syy on lisääntyneeseen insuliiniresistenssiin nähden riittämätön insuliinituotanto. Tämä johtuu tyypillisesti jo raskautta edeltävästä insuliiniresistenssistä, jolle altistavat ylipaino ja lihavuus, munasarjojen monirakkulaoireyhtymä (PCOS) ja sukurasitus (taulukko 1). Sokeri aineenvaihduntahäiriön syyksi voi joskus paljastua myös tyypin 1 tai tyypin 2 diabetes. Raskausdiabeteksen esiintyvyys on lisääntymässä Suomessa ja maailmanlaajuisesti. Suomessa poikkeava sokerirasituskoe todettiin 9,5 %:lla kaikista synnyttäjistä vuonna 2007 ja 12,7 %:lla vuonna 2012 (2). Raskausdiabeteksen esiintyvyyden on arvioitu nousevan jopa 18 %:iin (3) synnyttäjistä diagnoosikriteerien ja -rajojen muuttumisesta sekä ylipainon ja lihavuuden lisääntymisestä johtuen. Äitiyshuollossa tulisikin kiinnittää erityistä huomiota raskausdiabeteksen ehkäisyyn elämäntapamuutoksin. Suomessa raskausdiabeteksen seulontatutkimus, eli sokerirasituskoe, suositellaan nykyisin tehtäväksi pääsääntöisesti kaikille raskaana oleville tavallisimmin raskausviikoilla 24 28 ja jo alkuraskaudessa, jos sairastumisriskin ajatellaan olevan erityisen suuri (1). Raskausdiabeteksen seulontaa ei enää kohdenneta vain äiteihin, joilla on raskausdiabeteksen riskitekijöitä (esim. ylipaino, raskausdiabetes aiemmassa raskaudessa, ikä > 40 v, aiemmin syntynyt suurikokoinen lapsi), koska lähes puolella raskausdiabeetikoista ei ole todettu riskitekijöitä (4). Raskausdiabetes vaikuttaa sikiön, vastasyntyneen ja äidin hyvinvointiin (taulukko 1). Kun äidin verensokeripitoisuus on koholla, sikiöön siirtyy tavanomaista enemmän glukoosia, mikä puolestaan lisää sikiön insuliinieritystä 20. raskausviikon jälkeen. Sikiön korkeat glukoosi- ja insuliinipitoisuudet aiheuttavat sikiössä anabolisen tilan, mikä johtaa sikiön suurikokoisuuteen, makrosomiaan (5). Makrosomian esiintyvyys on yhteydessä raskausdiabeteksen vaikeusasteeseen, mutta yksistään lihavuudenkin on todettu olevan makrosomiaa lisäävä tekijä (6). Äidin verensokerin korkea paastoarvo (7,8) ja 3077
Katsaus Kirjallisuutta 1 Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Suomen Diabetesliiton lääkärineuvoston ja Suomen Gynekologiyhdistys ry:n asettama työryhmä. Raskausdiabetes. Käypä hoito -suositus (päivitetty 26.6.2013). Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2008. www.kaypahoito.fi 2 THL. Syntyneiden lasten rekisteri, www.thl.fi 3 Metzger BE, Gabbe SG, Persson B, ym. International association of diabetes and pregnancy study groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy. Diabetes Care 2010;33:676 82. 4 Pöyhönen-Alho MK, Teramo KA, Kaaja RJ, Hiilesmaa VK. 50 gram oral glucose challenge test combined with risk factor-based screening for gestational diabetes. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005;121:34 7. 5 Catalano PM, Hauguel-De Mouzon S. Is it time to revisit the Pedersen hypothesis in the face of the obesity epidemic? Am J Obstet Gynecol 2011;204:479 87. 6 Ouzounian JG, Hernandez GD, Korst LM ym. Pre-pregnancy weight and excess weight gain are risk factors for macrosomia in women with gestational diabetes. J Perinatol 2011;31:717 21. 7 Suhonen L, Hiilesmaa V, Kaaja R, Teramo K. Detection of pregnancies with high risk of fetal macrosomia among women with gestational diabetes mellitus. Acta Obstet Gynecol Scand 2008;87:940 5. 8 Durnwald CP, Mele L, Spong CY ym. Glycemic characteristics and neonatal outcomes of women treated for mild gestational diabetes. Obstet Gynecol 2011;117:819 27. 9 de Veciana M, Major CA, Morgan MA ym. Postprandial versus preprandial blood glucose monitoring in women with gestational diabetes mellitus requiring insulin therapy. N Engl J Med 1995;333:1237 41. 10 Teramo K. Sikiön makrosomia on yhä äidin diabeteksen suuri ongelma. Duodecim 1998;114:2253 9. 11 Nold JL, Georgieff MK. Infants of diabetic mothers. Pediatr Clin North Am 2004;51:619 37. 12 Suhonen L, Teramo K. Hypertension and pre-eclampsia in women with gestational glucose intolerance. Acta Obstet Gynecol Scand 1993;72:269 72. 13 Kim C, Berger DK, Chamany S. Recurrence of gestational diabetes mellitus: a systematic review. Diabetes Care 2007;30:1314 9. 14 Pirkola J, Pouta A, Bloigu A, ym. Pre- pregnancy overweight and gestational diabetes as determinants of subsequent diabetes and hypertension after 20-year follow-up. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:772 8. 15 Bellamy L, Casas JP, Hingorani AD, Williams D. Type 2 diabetes mellitus after gestational diabetes: a systematic review and metaanalysis. Lancet 2009;373:1773 9. Taulukko 1. Raskausdiabeteksen riskitekijöitä ja seurauksia. Riskitekijöitä Mahdollisia seurauksia äidille Mahdollisia seurauksia jälkeläiselle BMI 25 kg/m 2 raskauden alussa Ikä 40 v Aiempi makrosominen lapsi Aiempi raskausdiabetes Glukosuria raskauden alussa Tyypin 2 diabetes lähisukulaisilla Oraalinen kortikosteroidilääkitys Munasarjojen monirakkulaoireyhtymä (PCOS) Raskausaikaiset hypertensiiviset ongelmat Synnytyksen käynnistämisen tarve Suurentunut todennäköisyys keisarileikkaukseen Riski tyypin 2 diabetekseen ja metaboliseen oireyhtymään Makrosomia Sikiön krooninen hapenpuute Sikiön ulosautto-ongelmat synnytyksen yhteydessä Vastasyntyneen olkapunosvaurio Vastasyntyneen hengitysvaikeudet Vastasyntyneen hypoglykemia Vastasyntyneen hyperbilirubinemia ja valohoidon tarve Vastasyntyneen hoidon tarve vastasyntyneiden osastolla tai keskolassa Riski lapsen ylipainoon, glukoosiaineenvaihdunnan häiriöön ja metaboliseen oireyhtymään 1 tunti aterian jälkeen mitattu arvo (9) lisäävät sikiön makrosomian esiintyvyyttä. Makrosomia altistaa synnytyksessä sikiön ulosautto-ongelmille, koska sikiön vartalon ympärysmitta on suuri suhteessa pään ympärysmittaan. Sikiön kroonisen hapenpuutteen riski on suurentunut erityisesti lääkehoitoa vaativien äitien makrosomisilla sikiöillä (10). Raskaus diabetes lisää vastasyntyneen hoidon tarvetta vastasyntyneiden osastolla, hyperbilirubinemiasta johtuvaa kellastumisriskiä, hengitysvaikeuksia ja äidin hyperglykemiasta aiheutuvaa si kiön hyperinsulinemiaa ja siitä johtuvaa vastasyntyneen matalan verensokerin, hypoglykemian (< 2,6 mmol/l) esiintyvyyttä (1,11). Raskauden aikaiset verenpaineongelmat ovat tavallisia raskausdiabeetikoilla, joista raskaushypertensiota ja pre-eklampsiaa esiintyy Suomessa on noin joka viidennellä (12). Raskausdiabeteksella on myös myöhäisvaikutuksia erityisesti äidille. Raskausdiabetes uusiutuu herkästi, jopa 30 84 %:lla raskausdiabeetikoista (13). Äidin myöhemmän sairastuvuuden riski on lisääntynyt erityisesti ylipainoisilla raskausdiabeetikoilla (14). Raskausdiabetes lisää äidin metabolisen oireyhtymän riskiä ja tyypin 2 diabeteksen ilmaantumisen todennäköisyyttä jopa 7-kertaisesti verrattuna ei-raskausdiabeetikoihin (15). Lisäksi raskausdiabeetikkoäitien lasten riski ylipainoon, glukoosiaineenvaihdunnan häiriöön ja metaboliseen oireyhtymään on lisääntynyt (16,17,18). Raskausdiabeteksen hoito on hyödyllistä Raskausdiabeteksen hoito vähentää sen aiheuttamia haittoja. Ensisijaisena hoidon vaikutuksen arvioinnin kohteena on suurimmassa osassa tutkimuksia ollut vastasyntyneen makrosomian (syntymäpaino > 4 500/4 000 g tai > 2 SD-yksikköä) tai LGA:n (Large for Gestational Age, vastasyntyneen suhteellinen syntymäpaino > 90 persentiiliä) esiintyvyys. Vastikään julkaistussa, 10 tutkimusta ja 3 881 raskausdiabeetikkoa sisältävässä meta-analyysissa todettiin, että raskausdiabeteksen aktiivinen hoito vähentää merkitsevästi makrosomian (RR 0,47, 95 %:n LV 0,38 0,57), LGA:n (RR 0,55, 95 %:n LV 0,45 0,67), hartioiden vaikeutuneen ulosauton (RR 0,42, 95 %:n LV 0,23 0,77) ja raskaushypertension (RR 0,68, 95 %:n LV 0,53 0,87) esiintyvyyttä (19). Raskausdiabeteksen hoidon tavoitteena on saada äidin verensokeritaso pysymään normaalina koko raskauden ajan. Kun raskausdiabetes on todettu, äideille neuvotaan verensokerin oma- eli kotiseuranta (1). Mittauksia sormenpäästä tehdään ennen aamiaista (paasto) ja tun 3078
tieteessä 16 Burguet A. Long-term outcome in children of mothers with gestational diabetes. Diabetes Metab 2010;36:682 94. 17 Pirkola J, Pouta A, Bloigu A ym. Risks of overweight and abdominal obesity at age 16 years associated with prenatal exposures to maternal prepregnancy overweight and gestational diabetes mellitus. Diabetes Care 2010;33:1115 21. 18 Vääräsmäki M, Pouta A, Elliot P ym. Adolescent manifestations of metabolic syndrome among children born to women with gestational diabetes in a general-population birth cohort. Am J Epidemiol 2009;169:1209 15. 19 Poolsup N, Suksomboon N, Amin M. Effect of treatment of gestational diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2014;9:e92485. 20 Pöyhönen-Alho M, Rönnemaa T, Saltevo J, Ekblad U, Kaaja R. Use of insulin glargine during pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 2007;86:1171 4. 21 Mathiesen ER, Hod M, Ivanisevic M ym. Detemir in Pregnancy Study Group. Maternal efficacy and safety outcomes in a randomized, controlled trial comparing insulin detemir with NPH insulin in 310 pregnant women with type 1 diabetes. Diabetes Care 2012;35:2012 7. 22 Di Cianni G, Volpe L, Ghio A ym. Maternal metabolic control and perinatal outcome in women with gestational diabetes mellitus treated with lispro or aspart insulin: comparison with regular insulin. Diabetes Care 2007;30:e11. 23 Kirpichnikov D, McFarlane SI, Sowers JR. Metformin: an update. Ann Intern Med 2002;137:25 33. 24 Coetzee E, Jackson W. Metformin in management of pregnant insulin dependent diabetics. Diabetologia 1979;16:241 5. Taulukko 2. Raskausdiabeteksen hoito. nin kuluttua aterioiden lopettamisesta yhteensä 4 7 mittausta vuorokaudessa (1). Verensokeripitoisuuden tavoitearvot ovat < 5,5 mmol/l (paasto) ja < 7,8 mmol/l (1 tunti aterian jälkeen) (1). Sokeritasapainoa voidaan tarvittaessa arvioida myös glukoosisensorilla, joka asetetaan ihon alle muutamaksi vuorokaudeksi. Aina ravitsemushoito ja verensokerin omaseuranta koko raskauden ajan Tavoitearvot < 5,5 mmol/l (paasto), < 7,8 mmol/l (1 tunti aterian jälkeen) Jos ravitsemushoidon aikana aamuinen paastoarvo on toistuvasti 5,5 mmol/l, aloitetaan NPH-, detemir- tai glargiini-insuliini, esim. NPH-insuliini 8 yksikköä iltaisin Jos ravitsemushoidon aikana tunti aterian jälkeen mitattu arvo on toistuvasti 7,8 mmol/l, aloitetaan pikavaikutteinen aspart- tai lisproinsuliini, esim. 2 4 yksikköä aterian yhteydessä Metformiinihoitoa voidaan käyttää harkinnanvaraisesti, aloitusannos 500 mg x 2/vrk, enintään 1 g x 2/vrk. Lääkityksen aikana annostuksia nostetaan yksilöllisesti verensokeriarvojen mukaan. Metformiinihoitoon liitetään viivyttelemättä insuliini, jos maksimiannostuksella ei saavuteta tavoitearvoja. Ravitsemushoito ja elämäntapaohjaus Raskausdiabeetikon ensisijainen hoito on ruoka valiohoito (taulukko 2). Toistaiseksi on vain vähän tutkimusnäyttöä siitä, millainen raskausdiabeetikon ruokavaliohoito on paras. Ruoka valiossa noudatetaan yleisiä raskausajan ja diabeetikon ravitsemussuosituksia (1). Neuvolakäyntien yhteydessä annetaan opastusta säännölliseen ateriarytmiin, kiinnitetään huomiota raskauden aikaiseen energian saantiin ja painonnousuun, sekä kannustetaan kohtuukuormitteiseen liikuntaharjoitteluun. Säännölliseen ateriarytmiin kuuluu neljä ateriaa päivittäin (aamu pala, lounas, päivällinen ja iltapala) ja tarvittaessa muutama välipala (1). Raskausdiabeetikoiden optimaalisesta painonnoususta on toistaiseksi vain vähän tietoa. Käypä hoito -työryhmä suosittaa kuitenkin, että lihavien (BMI 30 kg/m 2 ) raskausdiabeetikoiden painon ei tulisi nousta juuri lainkaan raskauden aikana (1). Hiili hydraattien saannissa suositaan runsaskuituisia valmisteita ja hiilihydraattilähteet tulisi jakaa tasaisesti usealle aterialle. Usein aamiaisen hiilihydraattimäärää joudutaan pienentämään. Rasvavalmisteissa kiinnitetään huomiota pehmeiden rasvojen saantiin ja kovan eläinrasvan saanti vähennetään mahdollisimman pieneksi (1). Raskausajan liikuntasuositus on sama kuin koko väestön liikuntasuositus (1). Jos raskausdiabeetikon verensokeripitoisuuden tavoitearvot ylittyvät toistuvasti ruokavaliohoidon aikana, aloitetaan lääkitys. Valtaosalle raskausdiabeetikoista ruokavaliohoito on riittävä, mutta noin 10 20 % tarvitsee lääkityksen hyvän sokeritasapainon saavuttamiseksi. Vuonna 2012 lääkehoito aloitettiin Suomessa 1,8 %:lle synnyttäjistä, eli noin 15 20 %:lle raskausdiabeetikoista (2). Insuliini Raskausdiabeteksen lääkehoitona on ensisijaisesti ja perinteisesti käytetty insuliinia, koska se on tehokas ja turvallinen sikiölle; se ei läpäise istukkaa merkittävästi. Insuliinihoito suunnitellaan yksilöllisesti potilaan omien verensokerimittausten perusteella ja se aloitetaan synnytyssairaalan äitiyspoliklinikalla (taulukko 2). Jos paastoverensokeri on koholla, aloitetaan pitkävaikutteinen NPH-insuliini tai hidasvaikutteinen insuliinianalogi detemir tai glargiini-insuliini, jotka ovat turvallisia käyttää raskauden aikana (20,21). Insuliinianalogien hyöty verrattaessa niitä vanhempaan NPH-insuliiniin on niiden avulla saavutettava tasaisempi insuliinipitoisuus. Edelleen NPH-insuliinia käytetään kuitenkin laajasti ensisijaisena pitkävaikutteisena insuliinina. Jos aterian jälkeiset verensokeriarvot ovat koholla, aloitetaan tehokas pikavaikutteinen insuliinianalogi lispro tai aspart (22), joiden verensokeripitoisuutta madaltava vaikutus on huipussaan 1 2 tunnin kuluttua ja kokonaisvaikutusaika on lyhyt, noin 3 4 tuntia. Glulisinsuliinin käytöstä raskauden aikana ei ole tietoa. Kun insuliinihoito on aloitettu, äiti jatkaa päivittäisiä verensokerin omamittauksia, joiden perusteella insuliiniannoksia tarvittaessa nostetaan. Voimistuva insuliiniresistenssi raskauden edetessä yleensä lisää myös insuliinin tarvetta. Lääkehoitoisen raskausdiabeetikon seuranta toteutetaan äitiyspoliklinikalla. Oraaliset diabeteslääkkeet ovat tyypin 2 diabeteksen ja lihavuuden yleistyttyä nousseet vaihtoehdoksi mietittäessä myös raskausdiabeetikoiden lääkehoitoa. Niiden aloittaminen on yleensä helppoa, kun taas insuliinin käyttäminen vaatii alussa pistosopetuksen. Insuliini voi lisäksi aiheuttaa äidin hypoglykemiaa ja lisätä raskauden aikaista ei-toivottua painonnousua. Olennaista 3079
Katsaus Taulukko 3. Metformiinin ja insuliinin erot vaikutuksessa vastasyntyneeseen. Taulukossa mainitut tutkimukset ovat satunnaistettuja. Metformiinia on verrattu insuliiniin raskausdiabeetikoiden hoidossa. Tutkimus, maa n, Syntymäpaino, g, LGA, %, Vastasyntyneen hypoglykemia,%, Hoito vastasyntyneiden osastolla, %, Rowan ym. 2008 (30), Uusi-Seelanti ja Australia 363/370 3 372/3 413 19,3/18,6 15,2/18,6, vaikea hypoglykemia: 3,3/8,1 (p < 0.01) 18,7/21,1 Moore ym. 2007 (31), USA 32/31 3 452/3 500 ei raportoitu 0/6,5 6,3/12,9 Ijäs ym. 2011 (32), Suomi 47/50 3 712/3 558 8,5/10,0 8,5/14,0 14,9/22,0 Niromanesh ym. 2012 (33), Iran 80/80 3 300/3 400 17,5/35,0 3,8/2,5 6,3/2,5 (p < 0,01) (p = 0,012) Mesdaghinia ym. 2013 (34), Iran 100/100 3 512/3 528 16,0/24,0 10,0/15,0 14,0/33,0 (p < 0,01) Spaulonci ym. 2013 (35), Brasilia 47/47 3 144/3 238 4,3/6,5 6,5/22,2 ei raportoitu (p = 0,03) Tertti ym. 2013 (36), Suomi 110/107 3 604/3 589 14,5/15,9 16,5/16,8 31,2/36,5 LGA: vastasyntyneen syntymäpaino > 90. persentiilin kasvukäyrä tai > 2 SD väestön syntymäpainon keskiarvosta. Vastasyntyneen hypoglykemia: P-gluk < 2,6 mmol/l tai suonensisäisen glukoosin tarve. Jos p-arvoa ei ole mainittu, metformiini- ja insuliiniryhmien välillä ei todettu merkitsevää eroa. Metformiiniryhmän lukuihin sisältyvät myös tapaukset, joissa käytettiin metformiinin lisänä insuliinia. 25 Ghazeeri G, Nassar A, Younes Z, Awwad JT. Pregnancy outcomes and the effect of metformin treatment in women with polycystic ovary syndrome: an overview. Acta Obst Gyn Scand 2012;91:658 78. 26 Nanovskaya T, Nekhayeva I, Patrikeeva S, Hankins GD, Ahmed MS. Transfer of metformin across the dually perfused human placental lobule. Am J Obstet Gynecol 2006;195:1081 5. 27 Tertti K, Ekblad U, Heikkinen T, Rahi M, Rönnemaa T, Laine K. The role of organic cation transporters (OCTs) in the transfer of metformin in the dually perfused human placenta. Eur J Pharm Sci 2010;39:76 81. 28 Vanky E, Zahlsen K, Spigset O, Carlsen SM. Placental passage of metformin in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2005;83:1575 8. 29 Tertti K, Laine K, Ekblad U, Rinne V, Rönnemaa T. The degree of fetal metformin exposure does not influence fetal outcome in gestational diabetes mellitus. Acta Diabetol 2014; 51:731 8. 30 Rowan JA, Hague WM, Gao W, Battin MR, Moore MP. MiG Trial Investigators. Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes. N Engl J Med 2008;358:2003 15. 31 Moore LE, Briery CM, Clokey D ym. Metformin and insulin in the management of gestational diabetes mellitus: preliminary results of a comparison. J Reprod Med 2007;52:1011 5. lääkityksen aikana on sen ohjeiden mukainen käyttö, mutta pistoksina annosteltava insuliini vähentää toisinaan hoitomyöntyvyyttä. Lisäksi insuliinin käyttöä voi rajoittaa myös sen hinta, joka on usein kalliimpi kuin oraalisilla diabeteslääkkeillä. Metformiini Metformiini on biguanideihin kuuluva oraalinen diabeteslääke. Verensokeria alentavana lääkkeenä se on otettu käyttöön 1950-luvulla. Nykyisin metformiini on laajasti käytössä tyypin 2 diabeteksen hoidossa. Metformiini vaikuttaa pääasiallisesti pienentämällä maksan glukoosituotantoa vähentämällä glukoosin uudismuodostusta eli glukoneogeneesiä. Se lisää myös ohutsuolesta aterioiden yhteydessä erittyvän glukagonin kaltaisen peptidi (GLP) -1 -hormonin pitoisuutta, mikä puolestaan lisää glukoosiriippuvaisesti haiman insuliinieritystä. Toden näköisesti metformiini myös lisää insuliinin vaikutusta elimistössä ja hidastaa sokerin imeytymistä suolistosta (23). Raskausdiabeetikolle hyödyllistä on erityisesti metformiinin insu liiniresistenssiä vähentävä vaikutus ja se, että metformiini ei lisää painonnousua. Lisäksi metformiinin aiheuttama hypoglykemian riski on hyvin pieni. Jotta metformiinia voidaan käyttää insuliinin korvaavana lääkkeenä raskausdiabeetikoiden hoidossa, täytyy sen olla turvallinen sikiön ja vastasyntyneen kannalta ja tehokas pitä mään äidin verensokeritasapaino hyvänä. Ensimmäisissä julkaisuissa raskauden aikaisesta metformiinin käytöstä Etelä-Afrikassa 1970-luvulla todettiin, että sitä voidaan käyttää insuliinin rinnalla raskauden aikana erityisesti tyypin 2 diabeetikoiden hoidossa (24). Sittemmin metformiinia on käytetty yleisesti PCOSpotilaiden hoidossa. Metformiinin ei ole todettu aiheuttavan sikiön kehityshäiriöitä tutkimuksissa, joissa PCOS-potilaat ovat saaneet lääkitystä koko raskauden ajan (25), vaikka metformiinin on todettu siirtyvän istukan läpi. Istukan lääkeaineiden läpäisykykyä ja -mekanismia voidaan tutkia kokeellisesti nk. istukkaperfuusiomallilla laboratorio-olosuhteissa. Synny tyksen jälkeen istukasta otetaan pieni pala, jonka verenkiertoa pidetään keinotekoisesti yllä fysiologisia olosuhteita jäljitellen. Näin voidaan tutkia lääkeaineiden siirtymistä istukan läpi sikiön puolelle. Ihmisen istukan perfuusiotutkimuksissa on todettu, että alle 20 % metformiinista siirtyy istukan läpi sikiön puolelle (26,27). Omassa tutkimuksessamme metformiinipitoisuus sikiön puolella oli vain 4 % äidin vastaavasta (27). Lääkeaineen siirtymistä 3080
tieteessä 32 Ijäs H, Vääräsmäki M, Morin-Papunen L, ym. Metformin should be considered in the treatment of gestational diabetes: a prospective randomized study. BJOG 2011;118:880 5. 33 Niromanesh S, Alavi A, Sharbaf F, Amjadi N, Moosavi S, Akbari S. Metformin compared with insulin in the management of gestational diabetes mellitus: A randomized clinical trial. Diabetes Res clin Pract 2012;98:422 9. 34 Mesdaghinia E, Samimi M, Homaei Z, Saberi F, Moosavi SG, Yaribakht M. Comparison of newborn outcomes in women with gestational diabetes mellitus treated with metformin of insulin: a randomized blinded trial. Int J Prev Med 2013;4:327 33. 35 Spaulonci C, Bernardes L, Trindade T, Zugaib M, Francisco RP. Randomized trial of metformin vs insulin in the management of gestational diabetes. Am J Obst Gynecol 2013;208:S0002-9378(13)00296-2. 36 Tertti K, Ekblad U, Koskinen P, Vahlberg T, Rönnemaa T. Metformin vs. insulin in gestational diabetes. A randomized study characterizing metformin patients needing additional insulin. Diabetes Obes Metab 2013;15:246 51. 37 Gui J, Liu Q, Feng L. Metformin vs insulin in the management of gestational diabetes. A meta-analysis. PLoS One 2013;8:e64585. 38 Glueck CJ, Goldenberg N, Pranikoff J, Loftspring M, Sieve L, Wang P. Height, weight, and motor-social development during the first 18 months of life in 126 infants born to 109 mothers with polycystic ovary syndrome who conceived on and continued metformin through pregnancy. Hum Reprod 2004b;19:1323 30. 39 Rø TB, Ludvigsen HV, Carlsen SM, Vanky E. Growth, body composition and metabolic profile of 8-year-old children exposed to metformin in utero. Scand J Clin Lab Invest 2012;72:570 5. 40 Carlsen S, Martinussen M, Vanky E. Metformin s effect on first-year weight gain: a follow-up study. Pediatrics 2012;130:e1222 6. 41 Rowan JA, Rush EC, Obolonkin V, Battin M, Wouldes T, Hague WM. Metformin in gestational diabetes: the offspring follow-up (MiG TOFU): body composition at 2 years of age. Diabetes Care 2011;34:2279 84. 42 Hong YC, O Boyle CP, Chen IC, Hsiao CT, Kuan JT. Metforminassociated lactic acidosis in a pregnant patient. Gynecol Obstet Invest 2008;66:138 41. 43 Gatford KL, Houda CM, Lu ZX ym. Vitamin B12 and homocysteine status during pregnancy in the metformin in gestational diabetes trial: responses to maternal metformin compared with insulin treatment. Diabetes Obes Metab 2013;15:660 7. 44 Holt RI, Lambert KD. The use of oral hypoglycaemic agents in pregnancy. Diabet Med 2014;31:282 91. sikiöön voidaan arvioida myös mittaamalla sen pitoisuus synnytyksen yhteydessä äidin ja napanuoran verestä, jolloin napasuonten lääkeainepitoisuus kuvastaa sikiön lääkepitoisuutta. Metformiinin pitoisuuden napasuonissa on todettu olevan vähintään noin 50 % äidin metformiinipitoisuudesta, mutta äidin pitoisuutta suurempiakin pitoisuuksia on raportoitu (28). Omassa aineistossamme 58 sikiön napasuonen metformiinipitoisuuden mediaani oli 73 % äidin metformiinipitoisuudesta (29). Napasuonista mitattuja pitoisuuksia voidaan pitää luotettavampina kuin perfuusiotutkimusten tuloksia, ajatellen sikiön käytännön altistumista metformiinille. Metformiinin turvallisuus raskausdiabeetikoilla Metformiinia käytetään lisääntyvästi raskausdiabeteksen hoidossa. Sen käyttöä on verrattu raskausdiabeetikoilla insuliiniin seitsemässä satunnaistetussa tutkimuksessa (30 36), joissa sen vaikutuksia sikiöille ja vastasyntyneille on raportoitu (taulukko 3). Yhdessä näistä vastasyntyneen syntymäpaino oli metformiiniryhmässä merkitsevästi pienempi (p < 0,01) kuin insuliiniryhmässä (33). Muissa eroa ei todettu. Samassa tutkimuksessa (33) ryhmien välillä todettiin merkitsevä ero (p = 0,012) myös vastasyntyneiden LGA:n esiintyvyydessä siten, että se oli suurempi insuliinihoitoisessa ryhmässä. Muissa tutkimuksissa ei eroa ryhmien välillä todettu. Metformiini ei lisännyt sikiö- tai vastasyntyneisyyskauden sairastavuutta tai ongelmia, kuten teho-osastohoidon tarvetta tai hypoglykemiaa verrattaessa sitä insuliinihoitoon. Ensimmäisessä ja suurimmassa nk. MiG-tutkimuksessa (30) vastasyntyneen vaikeaa hypoglykemiaa (B-gluk < 1,6 mmol/l) esiintyi insuliiniryhmässä merkitsevästi enemmän (p < 0,01) kuin metformiiniryhmässä. Omassa satunnaistetussa tutkimuksessamme vastasyntyneiden syntymäpainoissa, LGA:n tai vastasyntyneen hypoglykemian esiintyvyydessä ei ollut merkitseviä eroja metformiini- ja insuliiniryhmien välillä (36) (taulukko 3). Viime vuonna ilmestyneessä, viiteen satunnaistettuun tutkimukseen (30,31,32,33,36) perus tuvassa meta-analyysissa (37) todettiin, että raskauden kesto oli merkitsevästi lyhyempi (p = 0,02) ja ennenaikaisen synnytyksen riski merkitsevästi suurempi (p = 0,01) metformiiniryhmässä kuin insuliiniryhmässä. Jälkimmäinen tulos perustuu suurelta osin MiG-tutkimukseen (30), jossa ennenaikaisuutta esiintyi merkitsevästi enemmän metformiiniryhmässä kuin insuliiniryhmässä (12,1 vs. 7,6 %, p = 0,04). Tulos ei kuitenkaan vaikuttanut vastasyntyneiden hyvinvointiin ryhmien välillä. Muissa satunnaistetuissa tutkimuksissa ennenaikaisuuden esiintyvyydessä ei todettu merkitseviä eroja ryhmien välillä. Omassa tutkimuksessamme raskauden keston keskiarvo oli 39,2 viikkoa metformiiniryhmässä ja 39,3 insuliiniryhmässä, synnytys tapahtui ennenaikaisesti kuudella äidillä metformiiniryhmässä ja neljällä insuliiniryhmässä (36). Metformiinihoito ei näytä lisäävän keisarileikkausriskiä, mutta toisessa suomalaisessa tutkimuksessa (32) keisarileikkausten esiintyvyys oli merkitsevästi suurempi metformiinikuin insuliiniryhmässä (p = 0,047) (taulukko 4). Omassa tutkimuksessamme keisarileikkaukseen päätyi vain 13,6 % metformiinilla ja 16,8 % insuliinilla hoidetuista äideistä (36). Metformiinin pitkäaikaisturvallisuus lapsen kannalta Kohdussa metformiinille altistuneiden lasten kasvua ja kehitystä on tutkittu toistaiseksi melko vähän. Tutkimustiedot perustuvat osin metformiinia raskauden aikana käyttäneiden PCOS-äitien lasten tutkimuksiin. Niissä on todettu, ettei metformiinilla ole vaikutusta 18 kuukauden iässä tutkittujen lasten kasvuun tai motoriseen kehitykseen (38), eikä 7 9 vuoden iässä tutkittujen lasten pituuteen, painoon tai rasvakudoksen jakautumiseen (39). Sen sijaan paastoverensokerin todettiin olevan korkeampi (p = 0,04) lapsilla, joiden äidit olivat käyttäneet metformiinia, kuin lapsilla, joiden äideillä lääkitystä ei ollut (39). Aineiston vähäisen potilasmäärän (n = 23) vuoksi asiasta on vaikea tehdä lopullisia johtopäätöksiä. Eräässä tutkimuksessa (40) todettiin, että yksivuotiaiden lasten paino oli merkitsevästi suurempi (p < 0,01) raskauden aikana metformiinia saaneiden äitien lapsilla kuin lumelääkettä käyttäneillä PCOS-potilailla. Rasvakudoksen jakautumisesta ei kuitenkaan ole tietoa. Raskausdiabeteksen hoitoon metformiinia saaneiden äitien lapsia on tutkittu MiG-tutkimuksen (30) seurantatutkimuksessa (41), jossa on selvitetty metformiinin vaikutusta lapsen rasvakudoksen jakautumiseen. Kokonaisrasvapitoisuuden määrä ei eronnut metformiinia tai insuliinia saaneiden äitien lasten välillä kahden 3081
Katsaus Taulukko 4. Metformiinin ja insuliinin erot vaikutuksessa äitiin. Taulukossa mainitut tutkimukset ovat satunnaistettuja. Metformiinia on verrattu insuliiniin raskausdiabeetikoiden hoidossa. Tutkimus, maa n, Lisäinsuliinin tarve metformiinin käyttäjillä, % Keskimääräinen painon nousu lääkityksen aikana, kg, Keisarileikkaus, %, Rowan ym. 2008 (30), 363/370 46,3 0,4/2,0 36,1/38,4 Uusi-Seelanti ja Australia Moore ym. 2007 (31), USA 32/31 0 ei raportoitu 21,9/32,3 Ijäs ym. 2011 (32), Suomi 47/50 31,9 8,6/9,2 (kokonaispainonnousu raskauden aikana) 38,3/20,0 (p = 0,047) Niromanesh ym. 2012 (33), Iran 80/80 13,8 3,3/4,5 42,5/46,3 Mesdaghinia ym. 2013 (34), Iran 100/100 22,0 ei raportoitu ei raportoitu Spaulonci ym. 2013 (35), Brasilia 47/47 26,1 0,53/2,3 71,7/65,2 Tertti ym. 2013 (36), Suomi 110/107 20,9 1,8/2,2 13,6/16,8 Metformiinin tehokkuus raskausdiabeetikoilla Kaikille raskausdiabeetikoille metformiini ei yksin tuota hyvän sokeritasapainon tavoitearvoja. Tällöin metformiinihoitoon lisätään insuliini yksilöllisin annostuksin. Satunnaistetuissa tutkimuksissa lisäinsuliinin tarve on ollut 14 46 %:lla potilaista (30 36) (taulukko 4). Omassa tutkimuksessamme (36) 21 % potilaista tarvitsi insuliinia metformiinin lisäksi, ja toisessa suomalaisessa tutkimuksessa (32) insuliinin tarve ilmeni 32 %:lla metformiinin käyttäjistä. Lisäinsuliinin tarpeen vaihtelu eri tutkimuksissa johtunee tutkimusten sisäänottokriteerien eroista ja verensokerin erilaisista tavoitearvoista. Meta-analyysin (37) perusteella metformiini vähentää raskausdiabeetikkoäidin raskauden aikaista painonnousua merkitsevästi (p < 0,01) verrattuna insuliiniin. Raskaushypertension riski on merkitsevästi pienempi (p = 0,02) metforsidonnaisuudet Kirjoittajat ovat ilmoittaneet sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Ei sidonnaisuuksia. vuoden iässä tutkittuna (41). Sen sijaan metformiinille altistuneilla lapsilla ihonalaisen rasvan määrä oli suurempi kuin insuliinille altistuneilla. Tutkijat tulkitsivat löydöksen positiivisena elimistön rasvakudoksen jakautumisen kannalta (41). Lapsen löydöksiä arvioitaessa ja vertailtaessa eri tutkimusten tuloksia on syytä huomioida, että altisteina raskausdiabetes ja PCOS ovat erilaiset, ja että myös äidin tila itsessään voi vaikuttaa lapsen löydöksiin metformiinin lisäksi. miiniryhmässä kuin insuliiniryhmässä. Omassa tutkimuksessamme (36) metformiinin käyttäjien paino nousi lääkityksen aloittamisen jälkeen 1,8 kg, kun taas insuliinin käyttäjien 2,2 kg; ero ei ollut merkitsevä (taulukko 4). Tote simme kuitenkin, että niiden äitien, joiden metformiinipitoisuus oli keskimääräistä suurempi, paino nousi muita vähemmän (29). Veren paineongelmien suhteen eroja tutkimuksessamme ei ryhmien välillä myöskään todettu (36). Arvioimme tutkimuksessamme lisäksi tekijöitä, jotka ennustavat metformiinihoitoa saaneiden raskausdiabeetikoiden lisäinsuliinin tarvetta. Totesimme, että mitä iäkkäämpi äiti oli, mitä varhaisemmassa raskauden vaiheessa soke rirasituskoe oli tehty ja lääkitys aloitettu, ja mitä korkeampi pitkäaikaisverensokerin (HbA 1c ) taso oli, sitä suuremmalla todennäköisyydellä tarvittiin lisäinsuliinia (36). Muissa tutki muksissa on lisäinsuliinin tarve on ollut yhteydessä potilaan lihavuuteen ja korkeaan paastoverensokeripitoisuuteen (30,32). Metformiinihoito näyttäisi yksistään riittävän parhaiten lievähkössä raskausdiabeteksessa, mutta vaikea-asteisessa taudissa, esim. varhaisessa raskauden vaiheessa ilmaantuneessa raskausdiabeteksessa metformiinin lisänä vaaditaan usein insuliinia (30,32,36). Metformiinin käyttö raskausdiabeetikoilla Metformiini aloitetaan äitiyspoliklinikalla ja yleensä annoksella 500 mg kahdesti vuorokau 3082
tieteessä Raskausdiabeetikon ensisijainen hoito on ruokavalio. dessa. Enimmäisannostuksena raskauden aikana käytetään yleisesti 2 g vuorokaudessa (1). Jos verensokerin tavoitearvoja ei saavuteta yksistään metformiinilla, aloitetaan viivyttelemättä insuliini metformiinin jatkuessa sen rinnalla. Metformiini pienentää veren sokeripitoisuutta sekä paaston aikana että aterian jälkeen. Metformiinin aiheuttamat suolisto-oireet ovat suhteellisen yleisiä, mutta vaarallinen komplikaatio maitohappoasidoosi, laktaatin kertyminen elimistöön, on erittäin harvinainen. Raskauden aikaisesta maitohappoasidoosista on julkaistu yksi tapausselostus, jossa raskaana oleva otti tarkoituksella yliannostuksen, yhteensä 40 g metformiinia raskausviikolla 28. Asidoosi korjattiin ja potilas synnytti raskausviikolla 38 terveen lapsen (42). Metformiinia ei suositella juuri laktaattiasidoosivaaran takia käytettäväksi raskauden aikana, jos S-Krea on > 90 µmol/l (1). Hypovoleeminen tila lisää laktaattiasidoosin riskiä, ja metformiini tulisikin tauottaa esim. kuumeisessa gastroenteriitissä ja lopettaa ennen synnytystä mahdollisen synnytysvuodon aiheuttaman hypovolemian takia. Metformiinin pitkäaikaiskäyttö saattaa alentaa B12-vitamiinin pitoisuutta, mutta lyhytaikaisemmassa käytössä, raskauden aikana, vaikutusta ei ole todettu (43). Metformiinin raskauden aikaisesta käytöstä on annettu suosituksia. ACOG (American College of Obstetrics and Gynecology) ja NICE (UK National Institute of Health and Care Excellence) toteavat, että metformiinia voidaan käyttää raskausdiabeetikoiden hoidossa, kun taas ADA (American Diabetes Association) rajaa metformiinin käytön kliinisiin tutkimuksiin (44). Metformiinin ei ole todettu lisäävän sikiön tai vastasyntyneen ongelmia, mutta tiedot lapsiin kohdistuvista pitkäaikaisvaikutuksista ja turvallisuudesta pitkän ajan kuluessa puuttuvat. Käypä hoito -työryhmä (1) ei suosittelekaan metformiinia ensisijaiseksi lääkkeeksi juuri edellä mainitun seikan takia ja siksi, että osa potilaista tarvitsee metformiinin lisäksi insuliinia. Metformiinilla hoidettu raskausdiabeetikko on samassa asemassa insuliinihoitoisen kanssa myös hoidon seurannassa. Sikiön hyvinvointia ja raskauden kulkua tulee seurata samaan tapaan molemmissa ryhmissä. Muiden oraalisten diabeteslääkkeiden käyttö raskausdiabeetikoilla Metformiinin lisäksi raskausdiabeetikoilla on erityisesti Pohjois-Amerikassa käytetty glibenklamidia (44), toisen polven sulfonyyliureaa, joka lisää haiman insuliinin eritystä. Sen raskauden aikainen käyttö näyttäisi olevan turvallista ja teho kasta (44). Suomessa glibenklamidia ei ole juuri lainkaan käytetty raskausdiabeteksen hoidossa, eikä sitä enää ole maassamme saatavilla. Insuliiniherkistäjinä toimivista glitatsoneista ja insuliinin eritystä lisäävistä metiglinideistä on vain rajallista tietoa raskauden aikaisessa käytössä, eikä toistaiseksi niiden käyttöä suositellakaan raskauden aikana (44). Raskauden aikaisia tutkimuksia ei ole inkretiinijärjestelmään vaikuttavista dipeptidyylipeptidaasi-4:n (DPP-4) estäjistä tai GLP-analogeista, eikä glukoosin erittymistä virtsaan lisäävästä natriumriippuvaisen glukoosinkuljettaja-2:n (SGLT-2) estäjistä. Yhteenveto Raskausdiabeteksen hyvä hoito on tärkeää, koska hoitamaton raskausdiabetes ja korkea äidin verensokeripitoisuus aiheuttavat haittoja lapselle ja äidille. Ensisijainen hoito on ruokavalio, jolla suurin osa raskausdiabeetikoista saavuttaa normoglykemian, hoidon tavoitteen. Jos lääkitystä tarvitaan, on insuliini ensisijainen ja tehokkain lääkemuoto. Vaikka tutkimusten perusteella metformiinipitoisuus sikiön verenkierrossa on lähes samankaltainen kuin äidin, näyttää metformiini olevan nykytiedon perusteella turvallinen ja kohtalaisen tehokas lääke raskausdiabeetikoiden hoidossa, kunhan muistetaan viivyttelemättä lisätä insuliini hoidon tueksi, jos verensokerin tavoitearvoja ei saavuteta. Metformiinilla näyttää olevan insuliiniin verrattuna ainakin yksi merkittävä hyöty sen helpon annosteltavuuden lisäksi: äidin vähäisempi painon nousu raskauden aikana. Koska metformiinin raskauden aikaisen käytön vaikutuksen lasten terveyteen pitkällä tähtäimellä tunnetaan puutteellisesti, metformiinia ei Suomessa toistaiseksi suositella raskausdiabeteksen ensisijaislääkkeeksi. n English summary www.laakarilehti.fi > in english Treatment of gestational diabetes mellitus 3083
english summary Kristiina Tertti M.D., Ph.D. Turku University Hospital, Department of Obstetrics and Gynaecology kristiina.tertti@tyks.fi Tapani Rönnemaa M.D., Professor Turku University and Turku University Hospital, Department of Medicine Treatment of gestational diabetes mellitus Gestational diabetes mellitus (GDM) is defined as glucose intolerance with onset or first recognition during pregnancy. Diagnosis is based on an oral glucose tolerance test (OGTT) with cut-off values of... 5,3 mmol/l (fasting),...10.0 mmol/l (1 h) and...8.6 mmol/l (2-h). Adequate treatment reduces maternal, fetal and neonatal adverse effects associated with GDM. Nutritional therapy is the primary treatment for GDM. If maternal normoglycaemia based on target values (...5.5 mmol/l (fasting) and...7.8 mmol/l (1 h post prandial)) is not met by dietary therapy alone insulin is added. Medication for GDM is started at the maternal outpatient clinic of the central hospital. Insulin treatment is planned individually, and intermediate-acting NPH-insulin and/or rapid acting insulin lispro or aspart are the most commonly used insulins. Metformin crosses the placenta, but it has not been associated with fetal anomalies when used during pregnancy. Studies comparing metformin to insulin in the treatment of GDM patients have reported no increased neonatal morbidity with metformin. Maternal weight gain seems to be lower with metformin than with insulin treatment. There is a lack of long-term studies of children exposed to metformin in utero. Metformin treatment alone is not always effective to meet glycaemic targets, and additional insulin is often needed. Based on the studies to date metformin has been shown to be a safe drug for use during pregnancy, and can be used as medication in GDM patients. However, insulin must be added promptly if glycaemic targets are not met with metformin alone. Because the long term effects of metformin in children are not known insulin is still recommended as the primary drug for treatment of GDM patients. 3083a