Perinnöllisyyden merkitys gynekologisissa syövissä miten riskihenkilöt löydetään?

Gynekologinen syöpä Arto Leminen Perinnöllisyyden merkitys gynekologisissa syövissä miten riskihenkilöt löydetään? Suomessa vuosittain todettavista gynekologisista syövistä puolet (noin 750) on kohdun limakalvon karsinoomia ja kolmasosa (noin 500) munasarjasyöpiä. Tunnettuihin geenimutaatioihin liittyvien perinnöllisten syöpien osuus on nykyarvioiden mukaan kohtusyövissä 1 5 % ja epiteliaalisissa munasarjasyövissä noin 10 %. Alttiutta kolorektaali- ja endometriumsyövälle lisäävät yleisimmin mutaatiot DNA mismatch repair geeneissä (periytyvä ei-polypoottinen koolonkarsinooma eli HNPCC, geenimuutokset MLH1- ja MSH2-lokuksissa). Näillä potilailla kohtu- ja munasarjasyövän elinikäinen riski on 32 60 % ja 12 %. Alttiutta rinta- ja munasarjasyöpään lisäävät mutaatiot BRCA1- ja BRCA2-geeneissä (kromosomit 17 ja 13), joihin liittyy 39 %:n ja 11 %:n riski saada munasarjasyöpä. Muiden gynekologisten syöpien osalta perinnöllisyyden rooli on suurelta osin selvittämättä. Viitteitä syövän periytymisestä voidaan saada selvittämällä potilaan sukutausta ja tekemällä geenitestaukset niille henkilöille, joilla on suuri geenivirheen mahdollisuus. P aksusuolen syöpään sairastuu Suomessa vuosittain noin 1400 ihmistä. Kummallakin sukupuolella se on kolmanneksi yleisin syöpä (www.cancerregistry.fi). Näistä potilaista 2 5 %:lla (Aaltonen ym. 1998, Fornasarig ym. 2002, Kerber ym. 2005) on perinnöllinen alttius paksusuolen syövälle. He kuuluvat HNPCCsukuihin, joita on Suomessa löydetty jo noin 200. HNPCC-geenivirheen kantajuus on todettu 0,05 %:lla suomalaisista (de la Chapelle 2005). Koko väestössä naisilla on 2,7 %:n riski sairastua elinaikanaan kolorektaalisyöpään (taulukko 1, kuva) (Pukkala ym. 2003). HNPCC-potilailla riski on 65 82 % eli 24 30-kertainen, (Aarnio ym. 1999, de Vos tot Nedeveen Cappel ym. 2002). Näillä potilailla tauti todetaan 15 20 vuotta aiemmin kuin väestössä yleensä (Lynch ym. 1988). HNPCC-oireyhtymään kuuluu myös suurentunut elinikäinen riski saada endometriumkarsinooma, sen suuruus eri aineistoissa on vaihdellut välillä 32 60 % (Dunlop ym. 1997, Aarnio ym. 1999, Quehenberger ym. 2005). Suomalaisilla naisilla, joilta kohtua ei ole poistettu, riski on 2,8 % (taulukko 1). HNPCC-potilaiden riski on siis 11 21-kertainen. Tämän huomattavasti suurentuneen riskin vuoksi HNPCC-termin sijasta on esitetty käytettäväksi nimitystä Lynchin syndrooma (Lu ja Broaddus 2005). Näillä potilailla on lisäksi 12 %:n elinikäinen munasarjasyövän riski (Aarnio ym. 1999). Endometriumsyövän suuren ja munasarjasyövän suurentuneen riskin vuoksi on suositeltu tehostettua seurantaa ja jopa kohdun ja sen sivuelinten ehkäisevää poistoa viimeistään menopaussi-iässä. Duodecim 2006;122:2394 400 A. Leminen

Taulukko 1. Suomalaisten naisten elinikäinen syöpäriski vuonna 2003 määriteltynä. Syöpätyyppi Tapauksia Kumulatiivinen Kumulatiivinen vuodessa riski (%)»crude probability» -riski (%) Rintasyöpä 3787 12,30 9,53 Kohdunrunkosyöpä 755 2,81 2,11 Kolorektaalikarsinooma 749 2,71 1,83 Munasarjasyöpä 487 1,70 1,31 Kohdunkaulasyöpä 163 0,55 0,43 Milloin Lynchin oireyhtymää tulee epäillä? Ne potilaat, joilla on vahva sukutaipumus kolorektaalikarsinoomiin, tulisi ohjata perinnöllisyyneuvontaan ja geenitesteihin. Sukualtiutta etsittäessä on käytetty yleisimmin Amsterdam I/II -kriteereitä (taulukko 2), (Vasen ym. 1991). Kriteereissä ei ole huomioitu endometrium- eikä munasarjasyöpää, mutta hyvään kliiniseen taitoon kuuluu kysyä kaikkien syöpien esiintymistä suvussa syöpäpotilasta haastateltaessa. Geenitestauksen käytännön toteutus on kuvattu tuonnempana perinnöllisen rinta-munasarjasyövän yhteydessä. Lynch-potilaiden tehostettu seuranta endometrium- ja munasarjasyövän varhaiseksi toteamiseksi Kliinisen tutkimuksen lisäksi on suositeltu vaginaalista kaikukuvausta ja endometriumnäytteen ottoa 30 35 vuoden iästä alkaen joka tai joka toinen vuosi (Vasen 2000, Mecklin ja Järvinen 2005, Lu ja Broaddus 2005). Seurannan tarkoituksena on löytää premalignit muutokset (kohdun limakalvon polyypit ja hyperplasiat) sekä endometrium- ja munasarjasyövät varhaisessa vaiheessa. Tällaisen seurannan tehosta ei kuitenkaan vielä ole näyttöä. Yhdessä prospektiivisessa tutkimuksessa, jonka aineiston 269 naisella oli Lynchin oireyhtymä / HNPCC- tai HNPCCgeenivirheeseen viittaava sukuanamneesi, kaikukuvauksesta ei näyttänyt olevan hyötyä: yhtään syöpää ei löydetty, mutta tutkimusten välillä ilmaantui kaksi syöpää (Dove-Edvin ym. 2002). Seurannan tehoa voidaankin merkittävästi parantaa ottamalla rutiinimaisesti endometriumnäytteitä (L. Renkonen-Sinisalo ym., julkaisematon havainto). Ehkäisevän kohdunpoiston jälkeen endometriumsyövän vaaraa ei enää ole (Schmeler ym. 2006), mutta toimenpiteen käytön laajuudesta ei ole tietoa. Tehostetun seurannan ja ehkäisevän leikkauksen tarpeellisuutta on jopa kritisoitu sillä perusteella, että endometriumkarsinooma löytyy muutenkin 80 %:ssa varhaisvaiheessa (levinneisyysasteet I ja II) tapauksista ja sen ennuste on hyvä. Tämä koskee myös HN- PCC-potilaita (Boks ym. 2002). Hoitosuositusten puuttuessa päätös ehkäisevästä leikkauksesta jääkin potilaan ja lääkärin yhdessä tehtäväksi sen jälkeen, kun riittävä ja ajantasainen tieto on annettu. Kohdun ja sen sivuelinten poistoa tulisi yhtä kaikki suositella perimenopaussissa oleville naisille etenkin huonoennusteisen munasarjasyövän riskin vuoksi. BRCA1- ja BRCA2-mutaatiot BRCA1- ja BRCA2-sukuanamneesin tiedetään olevan yksi munasarjasyövän suurimmista riskitekijöistä (Amos ja Struewing 1993). Naisella, jonka ensimmäisen asteen sukulaisella on ollut munasarjasyöpä, on kolminkertainen riski sairastua siihen (Stratton ym. 1998). Suvuittain esiintyvä lisääntynyt alttius saada rinta- ja munasarjasyöpä (periytyvä rinta-munasarjasyöpäoireyhtymä, HBOC), johtuu useimmiten mutaatioista BRCA1- tai BRCA2-geenissä (Miki ym. 1994, Wooster ym. 1995). BRCA1- tai BRCA2- mutaatioon liittyvä munasarjasyöpä, samoin kun HNPCC, voi periytyä Mendelin lakien mukaisesti. BRCA1- ja BRCA2-geenimutaatioiden Perinnöllisyyden merkitys gynekologisissa syövissä 2395

Taulukko 2. Tekijät, jotka viittaavat Amsterdam I/II kriteereiden mukaan suureen mahdollisuuteen kantaa periytyvän ei-polypoottisen koolonkarsinooman (HNPCC) geenivirhettä. Kolmella sukulaisella on histologisesti varmistettu HNPCC 1, ja heistä vähintään yksi on ensimmäisen asteen sukulainen Sairastuneita on vähintään kahdessa perättäisessä sukupolvessa Yhden sukulaisen HNPCC 1 on diagnosoitu alle 50 vuoden iässä 1 Amsterdam II esiintyvyys munasarjasyöpäpotilailla vaihtelee välillä 3 8 % (Dorum ym. 1999, Malander ym. 2004). Suomessa esiintyvyys on 6 % (Sarantaus ym. 2001). Tätä suurempia esiintymislukuja on todettu Puolassa (14 %) (Menkiszak ym. 2003) ja askenaasijuutalaisilla (64 %) (Frank ym. 2002). Viimeksi mainitussa väestössä suuren esiintyvyyden todennäköisin syy on se, että geenivirheen kantajia on noin 2 %; muissa väestöissä osuus on noin 0,3 % (Levy-Lahad ym. 1997, Antoniou ym. 2003). Alle 35-vuotiailla syöpäpotilailla geenivirheen löytyminen on selvästi todennäköisempää kuin vanhemmilla (Eerola ym. 2002). Rinta- ja munasarjasyövän riski BRCA1- ja BRCA2-geenivirheen kantajilla BRCA1- ja BRCA2-mutaatioihin liittyvä syöpäriski vaihtelee huomattavasti eri aineistoissa. Eroja selittävät erilaiset väestöpohjat, erilaiset kriteerit sukutaustalle, tutkimusajankohta ja geenivirheen sijainti. Aiempien havaintojen mukaan BRCA1-potilaiden rintasyöpä riski on ollut 85 87 % ja BRCA2-potilaiden 77 84 % (Ford ym. 1998). Vuonna 2003 ilmestyneen laajan meta-analyysin (22 tutkimusta, 8 139 potilasta) mukaan rintasyövän riski 70 ikävuoteen saakka on BRCA1-potilailla 65 % ja munasarjasyövän riski 39 % ja BRCA2-potilailla vastaavat luvut ovat 45 % ja 11 % (kuva) (Antoniou ym. 2003). On lisäksi huomattava, että heillä on myös suuri Normaaliväestö HNPCC BRCA1 BRCA 2 12,3 % 65 % 45 % 2,7 % 2,8 % 1,7 % 65 82 % 32 60 % 12 % 39 % 11 % 0,6 % Kuva. Elinikäinen syöpäriski normaaliväestössä, periytyvää ei-polypoottista koolonkarsinoomaa (HNPCC) potevilla sekä BRCA1- tai BRCA2-geenivirheen kantajilla. 2396 A. Leminen

vaara (noin 50 % 70 ikävuoteen saakka) sairastua rintasyövän jälkeiseen toiseen rintasyöpään. Suomalaisilla naisilla rintasyövän kumulatiivinen elinikäinen riski on 12,3 % ja munasarjasyövän 1,7 % (taulukko 1). BRCA1- ja BRCA2-geenimutaatioihin liittyvän munasarjasyövän kliininen kuva BRCA1-geenivirheen kantajan munasarjasyöpä kehittyy tyypillisesti 7 10 vuotta aiemmin kuin sporadiset syövät, mutta BRCA2-mutaatioiden osalta tätä eroa ei ole todettu (Rish ym. 2001). BRCA1-geenivirheen kantajilla esiintyy hieman enemmän seroosia histologista alatyyppiä ja hyvin erilaistuneita syöpiä kuin sporadisia syöpiä, ja nämä patologiset erot vaikuttavat olevan samanlaisia BRCA2-potilailla (Rish ym. 2001). Näyttää myös siltä, että BRCA1-potilaiden munasarjasyövät ovat ennusteeltaan hieman parempia kuin sporadiset syövät (Rubin ym. 1996). BRCA1/2-geenivirheisiin liittyy kohonnut riski useiden muiden syöpien mm. mahalaukun, kohdunkaulan, haiman ja eturauhasen syövän suhteen (Eerola ym. 2002). BRCA-geenimutaatioihin liittyy myös suurentunut munanjohdinsyövän riski Yhdessä melko pienessä tutkimuksessa (44 potilasta) munanjohdinsyöpään sairastuneista 16 %:lla todettiin BRCA-mutaatio (Azis ym. 2001). Osuus on siis jopa suurempi kuin munasarjasyöpäpotilailla. Tämä seikka on syytä muistaa potilaita informoitaessa. Sinänsä ilmiö ei ole yllättävä, onhan munanjohdin- ja munasarjasyövällä useita yhtäläisyyksia niin oireiden, taudin leviämisen, hoidon kuin ennusteenkin suhteen. Kenelle geenitestaukset, jos epäillään BRCA-mutaatiota? Perinnöllisyyden merkitys gynekologisissa syövissä Ennen kuin testauksia suoritetaan, potilas tulee ohjata perusteelliseen ja asiantuntevaan ohjaukseen sekä sukuselvitykseen. Suomessa tämän tekevät perinnöllisyyslääketieteen erikoislääkärit. Testaukset tulisi tehdä vain niille potilaille, joilla on vahva sukuanamneesi rinta- ja munasarjasyövän suhteen, sekä niille, joilla muut seikat antavat aihetta epäillä perinnöllistä syöpäalttiutta. Testisuosituksia on useita. Taulukossa 3 on esitetty American College of Medical Geneticsin (ACMG) ohjeisto vuodelta 1999 ja Suomessa käytetty Lundin kriteeristön sovellus. Kun sukualttius on riittävän selkeä, on kyetty luomaan erilaisia malleja ja tietokoneohjelmia, joilla kyetään ennakoimaan geenivirheen mahdollisuus. Testaus suoritetaan, kun mahdollisuus on riittävän suuri (Vahteristo ym. 2001). Testi on kaksivaiheinen ja tuloksen saaminen kestää noin kaksi kuukautta. Negatiivinen tulos ei sulje pois jonkin tuntemattoman suuren riskin mutaation periytymistä suvussa, sillä BRCA1- ja BRCA2-geenimutaatiot selittävät vain 30 % kaikista suvuittain esiintyvistä rintasyövistä. Munasarja- ja munajohdinsyövän ehkäisy BRCA1- tai BRCA2-geenivirheen kantajilla Selvää konsensusta tästä kysymyksestä ei ole. Periaatteessa kyseeseen tulevat lääkkeellinen ehkäisy, riskiä vähentävät tai sairastumista ehkäisevät leikkaukset ja tehostettu seuranta. Munasarjasyövän riskiä vähentävä lääkehoito. Useat synnytykset, pitkä imetys ja ehkäisytablettien käyttö vähentävät kohdunrunko- ja munasarjasyövän riskiä. Näihin kaikkiin liittyvät ovulaatioiden vähentyminen ja pienet gonadotropiinipitoisuudet. Väestöpohjaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että vähintään viiden vuoden kestoinen ehkäisytablettien käyttö vähentää munasarjasyövän riskiä 40 50 % (Rosenblatt ym. 1992). Tämä suojavaikutus on todettu myös BRCA1/2-potilailla (Modugno ym. 2003). Siitä, aiheuttaako ehkäisytablettien käyttö lisääntynyttä rintasyövän riskiä, on keskusteltu runsaastikin. Nykykäsitys on, että ainakaan alle viiden vuoden käyttö ei tuota lisäriskiä (Narod ja Boyd 2002). Vaihdevuosien hormonihoidon oletaan vaikuttavan BRCA1/2- potilaisiin samoin kuin normaaliväestöön, eli yli viiden vuoden yhdistelmähormonihoito lisäisi rintasyövän riskiä 26 35 %, mutta tarkempaa tietoa asiasta ei ole (Armstrong ym. 2004). Raloksifeenin ja tamoksifeenin tiedetään vähentävän rintasyövän vaaraa näillä potilailla 49 %, 2397

Taulukko 3. Suureen geenivirheen (BRCA1 tai 2) mahdollisuuteen viittaavat tekijät American College of Medical Geneticsin (ACMG) ja sovellettujen Lundin kriteereiden mukaan. ACMG:n kriteerit Kolme tai useampi sairastunutta ensimmäisen tai toisen asteen sukulaista (sairastumisikää ei huomioida) tai Vähemmän kuin kolme sairastunutta sukulaista, mutta potilas on sairastunut alle 45 vuoden iässä perheenjäsenellä on todettu geenivirhe yhdellä tai useammalla sukulaisella munasarjasyöpä tai vähintään yhdellä perheenjäsenellä rintasyöpä (sairastumisikää ei huomioida) potilaalla tai yhdellä perheenjäsenellä useampi primaarisyöpä tai molemminpuolinen rintasyöpä riski erityisen suuri potilaan etnisen taustan vuoksi (esim. askenaasijuutalaiset) ja hänen yhdellä tai useammalla sukulaisellaan on rinta- tai munasarjasyöpä (sairastumisikää ei huomioida) Sovelletut Lundin kriteerit Kolmella tai useammalla ensimmäisen asteen sukulaisella on rinta- tai munasarjasyöpä, ja yksi heistä on sairastunut alle 50 vuoden iässä Kahdella tai useammalla ensimmäisen asteen sukulaisella on rinta- tai munasarjasyöpä, ja yksi heistä on sairastunut alle 40 vuoden iässä Rinta- tai munasarjasyöpä on todettu alle 30 vuoden iässä Miehen rintasyöpä sukulaisuutta tarkasteltaessa miehiä ei lasketa mukaan samalla henkilöllä esiintyneet syövät lasketaan erikseen mutta ne eivät vaikuta munasarjasyöpäriskiin ja toisaalta tamoksifeeni lisää kohtusyövän vaaraa (Grann ym. 2000, Land ym. 2006). Sterilisaatio vähentää munasarjasyöpää. Perimmäista syytä siihen, että sterilisaatio vähentää munasarjasyövän riskiä, ei tiedetä. Syyksi epäillään kahta tekijää: munasarjan vähentynyttä verenkiertoa (etenkin Pomeroyn mukaisen sterilisaation jälkeen) ja sitä, että sterilisaatio tukkisi tien kohdun kautta tulevilta infektioilta tai tulehdusta aiheuttavilta tekijöiltä. Suojavaikutuksen tiedetään olevan 39 54 % luokkaa (Ylikorkala 2001). Yhdessä BRCA1-potilailla tehdyssä tutkimuksessa suojavaikutus oli selvä: sterilisoitujen suhteellinen riski (OR) oli 0,39 verrattuna sterilisoimattomiin, ja jos sterilisaatiota edelsi ehkäisytablettien käyttö, riski oli vain 0,28 (Narod ym. 2001). BRCA2-potilaita sterilisaatio ei suojannut. Näyttää siis siltä, että sterilisaatio vähentäisi merkittävästi riskiä etenkin niillä, jotka eivät syystä tai toisesta ole halukkaita munanjohtimien ja munasarjojen ehkäisevään poistoon. Kohdun sivuelinten ehkäisevä poisto. On luonnollista, että tehokkain ehkäisevä toimenpide on munasarjojen poisto. Asiasta ei ole kuitenkaan prospektiivisia tutkimuksia, ja toisaalta suoja ei ole aivan täydellinen: samaa kehitysbiologista kudosta on myös vatsakalvossa. Yhdessä 259:llä BRCA-geenivirheiden kantajalla tehdyssä tutkimuksessa suojavaikutus munasarja-, munanjohdin- ja vatsakalvosyöpää vastaan oli 96 % (Rebbeck ym. 2002). Tutkimus osoitti lisäksi, että leikkauksissa voi löytyä ns. piileviä karsinoomia, joita ei ole löydetty muilla keinoin (kaikukuvaus, CA 125 -määritykset ja tavanomainen histopatologinen tutkimus). Tässä tutkimuksessa niitä löytyi kuusi. Myös rintasyövän riski vähenee munasarjojen poiston jälkeen jopa 53 60 % (Rebbeck ym. 2002, 2005). Leikkauksessa on ehdottomasti poistettava myös molemmat munanjohtimet, koska BRCA1- ja BRCA2-potilailla on selvästi suurentunut munanjohdinsyövän riski. Analyyttisen päätöksentekomallin pohjalta tehty munasarjojen poisto antaa 3,34 4,65 vuotta lisäelinaikaa (Armstrong ym. 2004). Kun ehkäisevä teho on näinkin merkittävä, millaisen menettelyn potilaat valitsevat? Yhdessä hollantilaisessa tutkimuksessa geenivirheen kantajista 64 % valitsi kohdun sivuelinten poiston ja 51% molempien rintojen poiston (profylaktinen mastektomia) (Meijers-Heijboer ym. 2000). Suomalaisia tutkimuksia asiasta ei ole, mutta omakohtainen kokemukseni viittaa siihen, että suomalaisista naisista alle 50 % valitsee ehkäisevän leikkauksen. Jo vuonna 1995 Yhdysvaltojen National Institute of Health suositteli ehkäisevää leikkausta BRCA1/2-potilaan ollessa 35-vuotias tai heti, kun hän on saanut haluamansa määrän lapsia (NIH concensus conference 1995). Nykykäsityksen mukaan ikäraja koskee vain BRCA1- potilaita; BRCA2-geenivirheen kantajille suositellaan leikkausta vasta 45 50 vuoden iässä (Narod ja Boyd 2002, Sogaard ym. 2006). Kun munasarjojen poisto suoritetaan premenopausaaliselle naiselle, on tärkeää aloittaa hormonikorvaushoito, jota jatketaan 50-vuo- 2398 A. Leminen

tiaaksi saakka (luonnollinen menopaussi-ikä). Hoidon ei ole todettu lisäävän rintasyövän tai taudin uusiutumisen riskiä BRCA1-potilailla eikä lyhentävän lisäelinaikaa (Armstrong ym. 2004, Rebbeck ym. 2005). Tehostettu seuranta munasarjasyövän toteamiseksi varhaisvaiheessa. Munasarjasyövälle ei ole löytynyt tehokasta seulontamenetelmää. Niinpä valtaosa tapauksista on todettaessa jo levinnyt laajalle, mikä aiheuttaa hoito-ongelmia (Puistola, tässä numerossa) ja lisää kuolleisuutta. Meneillään on kaksi suurta satunnaistettua tutkimusta, joilla pyritään vastaamaan tähän haasteeseen. BRCA1- ja BRCA2-geenivirheen kantajille on suositeltu tehostettua seurantaa, joskaan tällaisen tehosta ei toistaiseksi on näyttöä. Tehostettuun seurantaan katsotaan kuuluvan jokavuotinen kliininen tutkimus, kaikukuvaus ja CA125-määritykset (Burke ym. 1997, Sogaard ym. 2006). Seuranta tulisi aloittaa 30 35 vuoden iässä tai viisi vuotta ennen sitä ikää, jolloin nuorin sukulainen sairastui munasarjasyöpään. Seurannassa oleville on korostettava, että tällaisella seurannalla on rajoituksensa: kaikki käytetyt menetelmät ovat suhteellisen heikkotehoisia etsittäessä varhaisvaiheen tautia. Tehostettua seurantaa on yhtä kaikki suositeltu suomalaisissa katsausartikkeleissa viime vuosina (Eerola ym. 2002, Oivanen ja Holli 2005). Suomen yliopistollisissa sairaaloissa KYS:aa lukuun ottamatta onkin järjestetty systemaattinen seuranta näille potilaille. 6,5) sekä kohdun leiomyosarkoomaan (SIR 71) (Lehtonen ym. 2006). Lopuksi Yleisimmät ja hyvin tunnetut perinnöllisen gynekologisen syövän esiintymiselle altistavat tekijät ovat HNPCC (Lynchin oireyhtymä) ja BRCA1/2-geenin virhe. Kun sukuhistoriassa on vahvat viitteet periytyvn syövän mahdollisuudesta, tulee potilas ohjata yliopistollisen sairaalan perinnöllisyyslääketieteen erikoislääkäreiden selvityksiin geenivirheen löytämiseksi. Geenivirheen kantajien tehostettu seuranta vaatii kirurgien ja gynekologien yhteistoimintaa. Lynchin oireyhtymää potevilla on suuri riski sairastua kolorektaalisyövän lisäksi kohdunrungon syöpään ja suurentunut munasarjasyövän riski. BRCA1/2-geenivirheen kantajilla on huomattava rintasyövän tai sen uusiutumisen sekä munasarjasyövän vaara. Näille potilaille tulee tarjota seurannan lisäksi mahdollisuus ehkäiseviin leikkauksiin, joiden tiedetään vähentävän merkitsevästi syöpäriskiä ja siten pidentävän elämää useimmiten sen laadusta tinkimättä. y d i n a s i a t Perinnöllisten syöpien osuus gynekologisista syövistä on 5 10 %. Periytyvä leiomyomatoosi ja munuaissyöpä Edellä kuvattujen lisäksi tunnetaan alttius periytyvälle leimyomatoosille ja munuaissyövälle (hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer, HLRCC). Näillä potilailla on mutaatio fumaraattihydrataasi- eli FH-geenissä ja heillä on suurentunut riski sairastua ihon ja kohdun leiomyomatoosiin (ei koske tavallisia kohdun myoomia), munuaissyöpään (standardized indicidence ratio Perinnöllisyyden merkitys gynekologisissa syövissä Lynchin oireyhtymää potevilla on suurentunut endometrium ja munasarjasyövän riski. BRCA1- ja BRCA2-geenin mutaatioiden kantajilla on suuri vaara sairastua munasarjasyöpään. Riskiryhmiin kuuluville tulee tarjota mahdollisuutta geenivirheen etsimiseen. Sairastumisvaaraa voidaan pienentää ehkäisytoimin ja parantaa taudin varhaisen toteamisen mahdollisuutta tehostamalla seurantaa. 2399

Kirjallisuutta Aaltonen La, Salovaara R, Kristo P, ym. Incidence of hereditary nonpolyposis colorectal cancer and the feasibility of molecular screening for the disease. N Engl J Med 1998;338:1481 7. Aarnio M, Sankila R, Pukkala E, ym. Cancer risk in mutation carriers of DNA-mismatch-repair genes. In J Cancer 1999;81:214 8. Amos CI, Struewing JP. Genetic epidemiology of epithelial ovarian cancer. Cancer 1993;71 Suppl 2: 566 72. Antoniou A, Pharoah PD, Narod S, ym. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case series unselected for family history: a combined analysis on 22 studies. Am J Hum Genet 2003;72:1117 30. Armstrong K, Schwartz JS, Randall T, Rubin SC, Weber B. Hormone replacement therapy and life expectancy after prophylactic oophorectomy in women with BRCA1/2 mutation: a desicion analysis. JCO 2004;22:1045 54. Azis S, Kuperstein G, Rosen B, ym. A genetic epidemiological study of carcinoma of the fallopian tube. Gynecol Oncol 2001;80:341 5. Boks DE, Trujillo AP, Voogd AC, ym. Survival analysis of endometrial carcinoma associated with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Int J Cancer 2002;103:198 200. Burke W, Daly M, Garber J, ym. Recommendations for follow-up care of individuals with an inherited preposition to cancer. II. BRCA1 and BRCA2. Cancer Genetics Studies Consortium. JAMA 1997;277:997 1003. de la Chapelle A. The incidence of Lynch syndrome. Fam Cancer 2005;4:23 7. de Vos tot Nedeveen Cappel WH, Nagenstat FM, Griffioen G, ym. Surveillance for hereditary non-polyposis colorectal cancer; a long term study on 114 families. Dis Colon Rectum 2002;1588 94. Dorum A, Hovig E, Trope C, Inganas M, Moller P. Three percent of Norwegian ovarian cancers are caused by BRCA11675delA or 1135insA. Eur J Cancer 1999;35:779 81. Dove-Edwin I, Boks D, Goff S, ym. The outcome of endometrial carcinoma surveillance by ultrasound scan in women at risk of hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma and familial colorectal carcinoma. Cancer 2002;94:1708 12. Dunlop MG, Farrington SM, Carothes AD. Cancer risk associated with germline DNA mismatch repair gene mutations. Hum Mol Genet 1997;6:105 10. Eerola H, Aittomäki K, Nevanlinna H. Perinnöllinen alittius rintasyöpään. Suom Lääkäril 2002;46:4695 700. Ford D, Easton DF, Stratton M, ym. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. Am J Hum Genet 1998;62:676 89. Fornasarig M, Viel A, Bidoli E, ym. Amsterdam criteria II and endometrial cancer index cases for an accurate selection of HNPCC families. Tumori 2002;88:18 20. Frank TS, Deffenbaugh AM, Reid JE, ym. Clinical characteristics of individuals with germline mutations in BRCA1 and BRCA2: analysis of 10,000 individuals. J Clin Oncol 2002;20:1480 90. Grann VR, Jacobson Js, Whang W, ym. Prevention with tamoxifen or other hormones versus prophylactic surgery in BRCA1/2-positive women: a desicion analysis. Cancer J Sci Am 2000;6:13 20. Kerber RA, Naklason DW, Samowitz WS, Burt RW. Frequency of familial colon cancer and hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) in a large population database. Fam Cancer 2005;4:239 44. Land SR, Wickerham DL, Constantino JP, ym. Patient-reported symptoms and quality of life during treatment with tamoxifen or raloxifene for breast cancer prevention: the NSABP Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 trial. JAMA 2006;295:272 51. Lehtonen HJ, Kiuru M, Ylisaukko-Oja SK, ym. Increased risk of cancer in patients with fumarate hydrase germline mutation. J Med Genet 2006;43:523 6. Levy-Lahad E, Catane R, Eisenberg S, ym. Founder BRCA1 and BRCA2 mutations in Aschkenazi Jewish breast cancer families. Nat Med 1996;2:1179 83. Lu HK, Broaddus RR. Gynecologic cancers in Lynch Syndrome/HNPCC. Fam Cancer 2005;4:249 54. Lynch HT, Lanspa SJ, Boman BM, ym. Hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma Lynch syndrome I and II. Gastroenterology Clinics of North America. 1988;17:679 712. Malander S, Ridderheim M, Masback A, ym. One in 10 ovarian cancer patients carry line BRCA1 or BRCA2 mutations: results of a prospective study in Southern Sweden. Eur J Cancer 2004;40:422 9. Mecklin JP, Järvinen HJ. Surveillance in Lynch syndrome. Fam Cancer 2005;4:267 71. Meijers-Heijboer EJ, Verhoog LC, Brekelmans CT, ym. Presymptomatic DNA testing and prophylactic surgery in families with BRCA1 or BRCA2 mutation. Lancet 2000;355:2015 20. Menkiszak J, Gronwald J, Gorski B, ym. Heredity of ovarian cancer in Poland. Int J Cancer 2003;106:942 5. Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, ym. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science 1994;266:66 71. Modugno F, Moslehi R, Ness RB, ym. Reproductive factors and ovarian cacer risk in Jewish BRCA1 and BRCA2 mutation carriers (United States). Cancer Causes Control 2003;14:439 46. Narod SA, Sun P, Ghadirian P, ym. Tubal ligation and risk of ovarian cancer in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations: a case-control study. Lancet 2001;357:1467 70. Narod SA, Boyd J. Current understanding of the epidemiological and clinical implications of BRCA1 and BRCA2 mutations for ovarian cancer. Curr Opin Obstet Gynecol 2002;14:19 26. NIH consensus conference. Ovarian cancer. Screening, treatment, and follow-up. NIH Consensus Development Panel on Ovarian Cancer. JAMA 1995;273:491 7. Oivanen T, Holli K. Periytyvä rintasyöpäalttius voidaanko riskiryhmien ennustetta parantaa? Suom Lääkäril 2005;30 32:2997 3001. Pukkala E, Sankila R, Rautakorpi R, toim. Suomalainen Syöpä 2003. Suomen Syöpäyhdistyksen julkaisu 64, Helsinki 2003. Quehenberger F, Stormorken A, Menko FH, ym. Risk on colorectal and endometrial cancer for carriers of mutation of the hmlh1 and hmsh2 gene: correction for ascertaintment. J Med Genet 2005;42:491 6. Rebbeck TR, Lynch HT, Neuhausen SL, ym. Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations. N Engl J Med 2002;346;1616 22. Rebbeck TR, Friebel T, Wagner T, ym. Effect of short-term hormone replacement therapy on breast cancer risk reduction after bilateral prophylctic oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: the PROSE Study Group. J CLin Oncol 2005;23:7772 4. Rish HA, McLaughin JR, Cole DE, ym. Prevalence and penetrance of germline BRCA1 and BRCA2 mutations in a population series of 649 women with ovarian cancer. Am J Hum Genet 2001;68:700 10. Rosenblatt KA, Thomas DB, Noonan EA. High-dose and low-dose combined oral contraceptives: protection against epithelial ovarian cancer and the lenght of the protective effect. The WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives. Eur J Cancer 1992;28A;1872 6. Rubin SC, Benjamin I, Behbakaht, ym. Clinical and pathological features of ovarian cancer in women with germ-line mutations of BRCA1. N Engl J Med 1996;335:1413 6. Sarantaus L, Vahteristo P, Bloom E, ym. BRCA1 and BRCA2 mutations among 233 unselected Finnish ovarian carcinoma patients. Eur J Hum Genet 2001;9:424 30. Schmeler KM, Lynch HT, Chen LM, ym. Prophylactic surgery to reduce the risk of gynecologic cancers in the Lynch syndrome. N Engl J Med 2006;354;261 9. Sogaard M, Kruger Kjaer S. Gayther S. Ovarian cancer and genetic susceptibility in relation to the BRCA1 and BRCA2 genes. Occurence, clinical importance and intervention. Acta Obstet Gynecol 2006;85:93 105. Stratton JF, Pharoah P, Smith SK, Easton D, Ponder BA. A systematic review and meta-analysis of family history and risk of ovarian cancer. Br J Obstet Gynaecol 1998;105:493 9. Vahteristo P. Eerola H, Tamminen A, Blomqvist C, Nevanlinna H. A probability model for predicting BRCA1 and BRCA2 mutations in breast and breast-ovarian cancer families. Cancer Causes Control 2001;12:739 46. Vasen HF, Mecklin JP, Khan PM, Lynch HT. The International Collaborative Group on Hereditary Non-Polyposis Colon Cancer (ICG-HNPCC). Dis Colon Rectum 1991;34:424 5. Vasen HF. Clinical diagnosis and management of hereditary colorectal cancer syndromes. J Clin Oncol 2000;18S;81 925. Wooster R, Rignell G, Lancaster J, ym. Identification of the breast cancer suspectibility gene BRCA2. Nature 1995;378:789 92. Ylikorkala O. Tubal ligation reduces the risk of ovarian cancer. Acta obstet Gynecol Scand 2001;80:875 7. ARTO LEMINEN, dosentti, osastonylilääkäri arto.leminen@hus.fi HYKS:n naistenklinikka PL 140, 00029 HUS 2400