Miten tehokkaasti tyypin 2 diabeetikon hyperglykemiaa tulisi hoitaa?

Johan Eriksson KATSAUS Miten tehokkaasti tyypin 2 diabeetikon hyperglykemiaa tulisi hoitaa? Monet epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että hyperglykemiaan liittyy lisääntynyt makro- ja mikrovaskulaarisairauksien riski. Vaikka epidemiologinen näyttö on vakuuttava, tutkimustulokset hyperglykemian hoidon vaikutuksesta kardiovaskulaaritapahtumiin ovat ristiriitaisia. Vuoden 2008 aikana julkaistut suurten hyperglykemian hoitotutkimusten tulokset ovat puhuttaneet. ACCORD-tutkimus viittasi siihen että hyperglykemian intensiivinen hoito saattaa jopa olla haitallista pitkään sairastaneille suuren riskin potilaille. UKPDS-tutkimuksen pitkä aikaistulokset puhuvat selvästi varhaisen vaiheen intensiivihoidon puolesta. Kokonaisvaltainen ja varhainen hoito tuottaa parhaat pitkäaikaistulokset tyypin 2 diabeteksen hoidossa. Tyypin 2 diabeetikoiden valtimotautiriski on jopa nelinkertainen diabetesta sairastamattomiin verrattuna, ja valtaosa heistä menehtyy kardiovaskulaarisairauksiin usein ennenaikaisesti (Haffner ym. 1998). Monet epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että hyperglykemiaan liittyy suuri makro- ja mikrovaskulaarisairauksien riski. Tyypin 2 diabeetikoilla yhden prosenttiyksikön muutos -arvossa lisää kardiovaskulaaritapahtumien vaaraa 18 %, kokonaiskuolleisuutta 14 % ja mikrovaskulaarikomplikaatioiden vaaraa yli kolmanneksen, vaikka muut riskitekijät on vakioitu (Stratton ym. 2000, Selvin ym. 2004, Gerstein ym. 2005). Vaikka epidemiologinen näyttö on vakuuttava, tutkimustulokset hyperglykemian hoidon vaikutuksesta kardiovaskulaaritapahtumiin ovat ristiriitaisia (Goldner ym. 1971, ADVANCE Collaborative Group 2008, Gerstein ym. 2008, Duckworth ym. 2009). UGDP-tutkimus viittasi siihen, että hyperglykemian tehostetulla hoidolla ei ole vaikutusta valtimotaudin esiintyvyyteen tyypin 2 diabeetikoilla. Jotkin hoitomuodot jopa lisäsivät kuolleisuutta (Goldner ym. 1971). Myös vuoden 2008 aikana julkaistut hyperglykemian hoitotutkimusten tulokset ovat puhuttaneet (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group 2008, ADVANCE Collaborative Group 2008, Gerstein ym. 2008, Duckworth ym. 2009). Tutkimuksissa pyrittiin selvittämään, kannattaako hyperglykemian tiukka hoito ja onko makrovaskulaarisairauksiin mahdollista vaikuttaa hyper glykemian tehostetulla hoidolla. Kuten usein käy, tutkimuksista saatiin muutamia vastauksia, mutta se herätti hämmennystä ja herätti runsaasti uusia kysymyksiä. Voiko hyper glykemian intensiivinen hoito todella olla jopa haitallista? ADVANCE-tutkimus Maailman suurimpaan hyperglykemian hoitotutkimukseen ADVANCE-tutkimukseen osallistui yli 11 000 iältään yli 55-vuotiasta tyypin 2 diabeetikkoa paristakymmenestä maasta (ADVANCE Collaborative Group 2008). Jokaisella potilaalla oli diabeteksen lisäksi ollut jokin sydän- tai verisuonitautitapahtuma tai niiden muu riskitekijä. Tutkittavat satunnaistettiin joko tehostetun tai tavanomaisen hoidon ryhmään. Peruslääkitys oli tehostetun 1387 Duodecim 2009;125:1387 94

KATSAUS 1388 hoidon ryhmässä sulfonyyliurea gliklatsidi, jota ei Suomessa myydä. Hoitoa tehostettiin tarvittaessa ensin metformiinilla tai akarboosilla, sen jälkeen insuliiniherkisteellä ja tämän jälkeen tarvittaessa insuliinilla. Hyperglykemian hoitotavoite oli -arvo alle 6,5 %. Hoito oli verrokkiryhmässä samankaltainen: se aloitettiin myös sulfonyyliurealla mutta ei gliklatsidilla ja sitä tehostettiin tarvittaessa. Muita kardiovaskulaarisia riskitekijöitä pyrittiin hoitamaan yhtä tehokkaasti molemmissa ryhmissä. Primaarinen päätemuuttuja sisälsi sekä makro- että mikrovaskulaarisia tapahtumia. -arvo oli lähtötilanteessa 7,5 %. Tutkimuksen lopussa se oli tehostetun hoidon ryhmässä 6,5 % ja verrokeilla 7,3 %. Noin viiden vuoden seurannan jälkeen päätemuuttujan suhteellinen vähenemä oli tehostetun hoidon ryhmässä 10 % (p = 0,01), mihin vaikutti ensi sijaisesti mikrovaskulaaritapahtumien ja erityisesti nefropatian väheneminen. Retinopatian tai makrovaskulaaritapahtumien suhteen ei havaittu eroja ryhmien välillä. Vakavia hypoglykemioita ja sairaalahoitojaksoja esiintyi kuitenkin enemmän tehostetun hoidon ryhmässä. ADVANCE-tutkimuksen valossa hyperglykemian tehokas hoito kannattaa nefropatian ehkäisyn kannalta. Pitkällä aikavälillä tämä voi olla merkittävä asia, sillä munuaisten vajaatoiminta korreloi kardiovaskulaaritapahtumien kanssa. ACCORD-tutkimus Yhdysvaltalais-kanadalaisen ACCORD-tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, voidaanko tiukalla glukoositasapainolla vähentää sydänja verisuonitapahtumia suuren riskin tyypin 2 diabeetikoilla (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group 2008). Tutkimukseen osallistui yli 10 000 henkilöä. Tehostetun hoidon ryhmässä tavoite oli -arvo alle 6 % ja tavanomaisen hoidon ryhmässä 7,0 7,9 %. Primaarisena päätemuuttujana oli ei-fataalien aivohalvausten tai sydäninfarktien ja kardiovaskulaarikuolleisuuden yhdistelmä. Tehostetun hoidon ryhmässä hyperglykemian hoito oli varsin voimaperäistä, ja jo neljässä kuukaudessa G -arvo oli pienentynyt 8,1 %:sta 6,7 %:iin. Kaikki käytettävissä olevat hoitokeinot (sulfonyyliureat, metformiini, insuliiniherkisteet, akarboosi, eksenatidi ja insuliinit) olivat hyväksyttyjä. Tulos saavutettiin melkoisella polyfarmasialla. Tavanomaisen hoidon ryhmässä -arvo oli vuoden kuluttua 7,5 %. Kolmen ja puolen vuoden seurannan jälkeen ryhmien välillä ei todettu eroja primaarisessa päätetapahtumassa, sillä 6,9 % tehostetun hoidon ryhmässä ja 7,2 % verrokeista täytti kriteerit (HR 0,90, p = 0,16). Valitettavaa oli, että tehostettu hoito jouduttiin keskeyttämään kolmen ja puolen vuoden kuluttua lisääntyneen kuolleisuuden takia (22 % suurempi verrattuna tavanomaiseen hoitoon). Tehostetun hoidon ryhmässä todettiin myös 35 % enemmän kardiovaskulaarikuolemia. Tämä tarkoittaa yhtä ylimääräistä kuolemaa 95:tä tyypin 2 diabeetikkoa kohti 3,5 vuoden aikana ACCORD-tutkimuksen mukaisessa hoidossa. Taustalla olevia syitä on luonnollisesti pohdittu, ja näyttää siltä että mitään yksittäistä lääkettä tai hoitomuotoa ei voida yhdistää kuolemantapauksiin. Hypoglykemioita esiintyi huomattavasti enemmän tehostetun hoidon ryhmässä (10,5 % vs 3,5 %, p < 0,001) kuten myös yli 10 kg:n painonnousuja. Alaryhmäanalyysi kuitenkin viittasi siihen, että niillä tehostetun hoidon ryhmään kuuluvilla, joilla ei ollut aikaisempia kardiovaskulaaritapahtumia tai joiden -arvo oli enintään 8,0 % esiintyi vähemmän fataaleja ja ei-fataaleja kardiovaskulaaritapahtumia. Toisin sanoen tälle ryhmälle tehostettu hoito näyttäisi olevan turvallinen ja hyödyllinen. VADT-tutkimus Yhdysvaltalaisessa Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) tutkimuksessa satunnaistettiin vajaat 2 000 potilasta, joiden glukoositasapaino ei ollut optimaalinen, joko tehostetun tai tavanomaisen hoidon ryhmään (Duckworth ym. 2009). Hyperglykemian hoitoon käy J. Eriksson

tettiin metformiinia ja rosiglitatsonia niillä, joilla painoindeksi oli yli 27 kg/m 2, ja muilla glimepiridiä ja rosiglitatsonia. Tehostetun hoidon ryhmäläiset saivat maksimiannokset, verrokit puolet siitä. Insuliini lisättiin hoitoon, jos -arvo oli yli 6 % tehoryhmässä ja yli 9 % verrokeilla. Tavoitteena oli saavuttaa tehoryhmässä 1,5 prosenttiyksikköä pienempi -arvo verrokkeihin nähden. Muut kardiovaskulaaririskitekijät hoidettiin yhtä tehokkaasti molemmissa ryhmissä. Keskimääräinen seuranta-aika oli 5,6 vuotta ja -arvo pieneni tehoryhmässä 8,4 %:sta 6,9 %:iin. Kysymyksenasettelu oli pitkälti sama kuin ADVANCE- ja ACCORD-tutkimuksissa, ja primaarinen päätetapahtuma oli aika ensimmäiseen kardiovaskulaaritapahtumaan. Makro- tai mikrovaskulaaripäätetapahtumissa ei todettu eroja ryhmien välillä, ei myöskään kokonaiskuolleisuudessa. Retinopatian ja nefropatian suhteen todettiin kuitenkin myönteinen suuntaus tehoryhmässä. Toisaalta tässä ryhmässä todettiin enemmän autonomista neuropatiaa (p = 0,07). Tutkijat päättelivät, että -arvon pieneneminen 8,4 %:sta 6,9 %:iin tuotti vain vähän hyötyä. Aina ajankohtainen UKPDS United Kingdom Prospective Diabetes Studyn eli UKPDS:n alusta on kulunut yli 20 vuotta. Tämä tutkimus on opettanut paljon tyypin 2 diabeteksen hoidosta ja taudinkulusta. Siihen osallistui yli 4 000 vasta diagnosoitua tyypin 2 diabeetikkoa, jotka satunnaistettiin joko tehostetun hoidon ryhmään (sulfonyyliurea, insuliini tai ylipainoisilla metformiini) tai vertailuryhmään (ruokavalio). Tehoryhmän saavuttama -arvo oli 7,0 % ja verrokkien 7,9 %. Seuranta-aika oli kymmenen vuotta. Tutkimus osoitti jo vuonna 1998 hyperglykemian tehostetun hoidon vähentävän mikrovaskulaarikomplikaatioiden vaaraa noin neljänneksellä (UKPDS 1998a). Myös sydäninfarktin vaara pieneni 16 %, mutta muutos ei ollut merkitsevä (p = 0,052). Tämä on varmasti diabetologian kuuluisin p-arvo. Monista positiivisista asioista kannattaa nostaa esille tutkimuksen tuottama tieto YDINASIAT 88Tutkimustulokset hyperglykemian hoidon vaikutuksesta kardiovaskulaaritapahtumiin ovat ristiriitaisia. 88Hyperglykemian intensiivinen hoito saattaa olla jopa haitallista pitkään sairastaneilla suuren kardio vaskulaaririskin potilailla. 88Kokonaisvaltainen ja varhainen tehokas hoito tuo parhaat pitkäaikaistulokset tyypin 2 diabeteksen hoidossa. 8 8 Suuria muutoksia hoitostrategioissamme ei tarvita yksilöllinen arviointi jokaisen potilaan kohdalla on edelleen ensiarvoista. metformiinin edullisesta vaikutuksesta päätetapahtumiin. Pitkälti tämän tutkimuksen ansiosta metformiinin asema ensisijaisena tablettilääkkeenä on vakiintunut tyypin 2 diabeteksessa (UKPDS 1998b). Kuten viini UKPDS-tutkimuksen anti paranee vanhetessaan. Varsinaisen tutkimuksen päätyttyä melkein 3 300:aa potilasta seurattiin toiset kymmenen vuotta (Holman ym. 2008). Vuoden kuluttua intervention jälkeen ei enää ollut todettavissa eroja ryhmien -arvoissa. Alkuvaiheen tehostetusta hoidosta oli kuitenkin hyötyä, sillä kuolleisuus ja sydäninfarktien esiintyvyys olivat pienemmät tehoryhmässä. Sekä mikrovaskulaarikomplikaatioita että sydäninfarkteja esiintyi 15 % vähemmän (p = 0,01), ja kokonaiskuolleisuus pieneni 13 % (p = 0,007). Tutkimus osoitti, että tehostetun hoidon hedelmät näkyvät vielä kymmenen vuotta intervention jälkeen. Ero ryhmien välillä ei kuitenkaan enää ollut todettavissa seurannan aikana. Onko kyseessä jonkinlaisesta metabolisesta muistista? Miten tutkimustuloksiin tulisi suhtautua? Päätelmiä tehdessä on pakko pohtia, millaisin keinoin tutkimuksissa pyrittiin tiukkaan 1389 Miten tehokkaasti tyypin 2 diabeetikon hyperglykemiaa tulisi hoitaa?

KATSAUS glukoositasapainoon ja voiko tutkimustuloksia yleistää. Taulukoissa 1 3 on yhteenveto ja vertailu suurimpien eli ADVANCE- ja ACCORD-tutkimusten tuloksista. ADVANCE- ja ACCORD-tutkimukset osoittivat, että valtimotautitapahtumat eivät vähene hyperglykemian tiukalla hoidolla tyypin 2 diabeetikoilla, joilla on ollut diabetes noin kymmenen vuoden ajan ja joilla tiedetään olevan valtimotauti tai sen riski tekijä. Tutkimusten vahvuudet olivat suuri osanottajamäärä ja se, että potilaat olivat melko tyypillisiä tyypin 2 diabeetikkoja iän, taudin keston ja hoitotasapainon suhteen. Molemmissa tutkimuksissa ilmeni odotettua vähemmän päätetapahtumia. Olisiko tämä merkki siitä, että diabeteksen hoito on tehostumassa? ADVANCE- ja ACCORD-tutkimusten primaariset päätetapahtumat erosivat toisistaan, kuten myös lähtötilanteen keskimääräiset -arvot ja tutkittavien painoindeksit. Hoito oli kiistatta varsin voimaperäistä ACCORD-tutkimuksessa: -arvo pieneni huomattavasti jo ensimmäisten neljän kuukauden aikana. Tästä oli kuitenkin maksettava kova hinta, sillä kokonaiskuolleisuus suureni, ja tehostetun hoidon ryhmässä joka neljäs lihoi yli kymmenen kiloa. ADVANCEtutkimuksessa ei todettu näin suuria muutoksia, sen sijaan joka viides diabeetikko sai erinomaisen munuaissuojan. ADVANCE-tutkimuksessa muita kardiovaskulaarisia riskitekijöitä ei hoidettu optimaalisella tavalla ja ainoastaan noin puolet käytti asetyylisalisyylihappoa ja puolet statiineja tutkimuksen loputtua. ACCORD-tutkimuksessa hoidettiin näitä asioita tehokkaammin ja 75 % käytti asetyylisalisyylihappoa ja 88 % statii neja. Elintapaintervention osuudesta ei ole kovin paljon tietoa; todennäköisesti se on ollut melko vähäinen. Vaikka ADVANCE-, ACCORD- ja VADTtutkimuksissa tutkittiin eri väestöjä, tulokset olivat samansuuntaisia. Hyperglykemian tehostettu hoito ei vähentänyt kardiovaskulaaritapahtumia mutta lisäsi hypoglykemioita ja painon nousua. VADT-tutkimuksessa vakavat hypoglykemiat ennakoivat kardiovaskulaaritapahtumia. Mielenkiintoinen havainto tässä tutkimuksessa oli se, että diabeetikot joiden taudin kesto oli lyhyehkö (alle 12 vuotta), hyötyivät tehostetusta hoidosta sydän- ja verisuonipäätetapahtumien suhteen eniten, kun taas pidempään poteneet eivät hyötyneet tehostetusta hoidosta tai siitä oli heille jopa haittaa. Miksi kuolleisuus lisääntyi ACCORDtutkimuksessa? Mitkä tekijät selittäisivät ACCORD-tutkimuksessa todetun lisääntyneen kuolleisuuden Taulukko 1. ADVANCE- ja ACCORD-tutkimusten vertailua. ADVANCE ACCORD Potilaita 11140 10251 Ikä lähtötilanteessa (v) 55 62 Naisia (%) 58 38 Tutkimuksen kesto (v) 5 3,5 Taudin kesto (v) 8 10 Lähtötilanteen painoindeksi (kg/m 2 ) 28 32 SVT lähtötilanteessa (%) 32 35 Lähtötilanteen (%) 7,5 8,1 Tehostetun hoidon ryhmässä saavutettu -arvo (%) 6,5 6,4 Systolinen verenpaine tutkimuksen lopussa (mmhg) 135 126 LDL-kolesterolipitoisuus tutkimuksen lopussa (mmol/l) 2,64 2,35 Tupakoijia tutkimuksen lopussa (%) 8 10 1390 SVT = sairastettu sydän- tai verisuonitauti J. Eriksson

(taulukko 4) (Cefalu 2008, Dluhy ja McMahon 2008, Hoogwerf 2008, Rönnemaa 2008)? ACCORD-tutkimuksessa rosiglitatsonin ja insuliinin yhdistelmä oli varsin yleinen ja paljon yleisempi kuin ADVANCE-tutkimuksessa. Tällainen yhdistelmä altistaa painon nousulle, ja lisäksi rosiglitatsonin vaikutus kardio vas kulaari tapahtumiin ei näyttäisi olevan kovinkaan suotuisa (Nissen ja Wolski 2007). Pioglitatsonia käytettiin vähän näissä tutkimuksissa. PROACTIVEn tulosten valossa se olisi voinut olla parempi vaihtoehto (Dormandy ym. 2005, Betteridge 2008). Polyfarmasian käyttö ACCORD-tutkimuksessa oli varsin runsasta, ja mahdolliset lääkeaineinteraktiot on pidettävä mielessä. Insuliinin samanaikainen käyttö insuliinineritystä lisäävien lääkkeiden kanssa oli myös runsasta. Tämä luonnollisesti altistaa niin painonnousulle kuin hypoglykemioille. Onkin arveltu, että hypoglykemiaan liittyvät rytmihäiriöt saattoivat osittain olla epäedullisten tulosten taustalla. Ehkäpä ACCORD-tutkimuksen tulos ei johdu saavutetusta -arvosta vaan keinoista, joita käytettiin sen saavuttamiseksi. ADVANCE-tutkimuksessa päästiin toisella hoitostrategialla samaan -arvoon ilman ylimääräisiä kuolemantapauksia. On pidettävä mielessä, että ACCORD-tutkimuksen lisääntynyt kardiovaskulaarikuolleisuus saattaa olla puhdas sattumalöydös. Ei-fataalit sydäninfarktit nimittäin vähenivät tehostetun hoidon ryhmässä. Voisiko jopa olla niin, että alussa intensiivihoitoon liittyy suurempi riski mutta jatkossa pidemmällä aika välillä tästä saattaa olla hyötyä? UKPDS puoltaa varhaista aktiivista hoitoa Miksi UKPDS-tutkimuksen tulokset olivat niin positiivisia verrattuna muihin kolmeen Taulukko 2. Tehostetun ja tavanomaisen hoidon ryhmien eroja ADVANCE- ja ACCORD-tutkimusten välillä tutkimusten lopussa. ADVANCE ACCORD Tehostettu Tavanomainen Tehostettu Tavanomainen (%) 6,4 7,0* 6,4 7,5* Kokonaiskuolleisuus (%) 8,9 9,6 5,0 4,0* Kardiovaskulaarikuolleisuus (%) 4,5 5,2 2,6 1,8* Ei-fataali sydäninfarkti (%) 2,7 2,8 3,6 4,6* Vakavat hypoglykemiat (%/v) 0,7 0,4 3,1 1,0* Painon nousu (kg) 0,0 1,0* 3,5 0,4 * Ero tilastollisesti merkitsevä Taulukko 3. Niiden potilaiden osuudet (%) ADVANCE- ja ACCORD-tutkimuksissa, jotka käyttivät eri lääkkeitä tutkimuksen lopussa tehostetun ja tavanomaisen hoidon ryhmissä. ADVANCE ACCORD Lääke Tehostettu Tavanomainen Tehostettu Tavanomainen Metformiini 74 67 95 87 SU/Glinidi 94 62 87 74 TZD 17 11 92 58 Insuliini 41 24 77 55 Insuliini ja 3 muuta diabeteslääkettä 3 0,4 62 18 ASA 57 55 76 76 Statiini 46 48 88 88 Verenpainelääke 89 88 91 92 SU = sulfonyyliurea, TZD = insuliiniherkiste, ASA = asetyylisalisyylihappo 1391 Miten tehokkaasti tyypin 2 diabeetikon hyperglykemiaa tulisi hoitaa?

KATSAUS 1392 Taulukko 4. Mahdolliset selitykset ACCORD-tutkimuksen tehostetun hoidon suurentuneelle kuolleisuudelle. Painon nousu Polyfarmasia Lääkeaineinteraktiot Lääkkeiden epäedulliset vaikutukset kardiovaskulaarisiin riskitekijöihin Hypoglykemia Hypoglykemioihin liittyvät rytmihäiriöt Hyperglykemian liian nopea tai tehokas hoito Tehostetun hoidon aiheuttama stressi Potilasaineisto (pitkäkestoinen diabetes, sydän- ja verisuonitautien suuri riski) Sattuma tutkimukseen? ADVANCE-, ACCORD- ja VADT-tutkimuksiin osallistui suuren riskin tyypin 2 diabeetikoita. He olivat myös iäkkäämpiä ja heillä oli pidempi sairaushistoria verrattuna UKPDS:n aineistoon. UKPDStutkimukseen otettiin vasta diagnosoituja diabeetikkoja, ja lisäksi kardiovaskulaarisairaus oli poissulkukriteeri. Toisin sanoen UKPDStutkimukseen osallistui terveitä ja tuoreita tyypin 2 diabeetikoita. Nämä seikat varmasti vaikuttivat lopputulokseen. Lisäksi seurantaaika ei ollut kovinkaan pitkä UKPDS-tutkimusta lukuun ottamatta. UKPDS-tutkimuksen pitkäaikaistulokset puhuvat selvästi varhaisen vaiheen intensiivihoidon puolesta. Metabolinen muisti Ajatus siitä, että tieto varhaisesta glykeemisestä ympäristöstä säilyy kohdekudoksissa (metabolinen muisti), on mielenkiintoinen. Ensimmäiset raportit metabolisesta muistista julkaistiin yli 20 vuotta sitten (Engerman ja Kern 1987). Aihe nousi esille tyypin 1 diabetesta koskevassa tutkimuksessa DCCT/ EDIC:ssä (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, 1993, Nathan ym. 2005). Hyperglykemian hyvästä hoidosta alkuvaiheessa oli pitkälle kantavia myönteisiä vaikutuksia siitä huolimatta, että tehostetun ja tavanomaisen hoidon ryhmien ero glukoositasapainossa tasaantui. Taustalla olevat mekanismit ovat epäselviä, mutta oksidatiivisen stressin ajatellaan olevan tärkeä tekijä (Nishikawa ym 2000). Jos oksidatiivinen stressi on merkittävä tekijä tässä palapelissä, antioksidanttihoito voisi teoriassa olla hyödyllinen. Antioksidanttitutkimuksia on tehty, mutta tavanomaisilla antioksidanteilla ei ole saavutettu kovinkaan lupaavia tuloksia (Willcox ym. 2008). Hyperglykemiaan liittyy valkuaisaineiden glykosylaatiota eli ns. AGE-muodostusta (advanced glycosylation endproducts) ja sitä kautta enemmän makro- ja mikrovaskulaarisia komplikaatioita. Käytössä olevista diabeteslääkkeistä metformiini ja pioglitatsoni estävät AGE-muodostuksen in vitro (Rahbar ym 2000), ja vaikutus on todettu myös ACE:n estäjillä ja ATR-salpaajilla (Miyata ym. 2002). Myös gliklatsidilla saattaa olla samankaltaisia vaikutuksia (Corgnali ym. 2007). Tulevaisuudessa kannattaa ehkä -tavoitteiden lisäksi pohtia vieläkin tarkemmin, mitä lääkkeitä käytetään tyypin 2 diabeteksen varhaisessa hoidossa. Tavoitehan ei ole pelkästään hyperglykemian tehokas hoito vaan lisäsairauksien ehkäisy. Miten tulokset vaikuttavat hoitokäytäntöön? Tutkimustulokset pakottavat miettimään uudestaan hyperglykemian merkitystä kardiovaskulaarisena riskitekijänä. Kohonnut verenpaine ja dyslipidemia ovat kiistatta merkittäviä kardiovaskulaarisairauksien riskitekijöitä. Tanskalainen monitekijäinen preventiotutkimus STENO 2 muistuttaa meitä siitä, että tyypin 2 diabeteksen kardiovaskulaaritapahtumien ehkäisyssä on kyse paljon muusta kuin hyperglykemian hoidosta (Gaede ym 2008). Toisin sanoen metabolisen oireyhtymän tehokas ja kokonaisvaltainen hoito on paras tapa ehkäistä kardiovaskulaaritapahtumia. Kannattaa edelleen pyrkiä mahdollisimman hyvään glukoositasapainoon tyypin 2 diabeetikkojen hoidossa, mutta yksilöllisyys ja turvallisuus ovat avainsanoja. Hoidossa tulisi välttää hypoglykemioita, painon nousua, monimutkaisia hoitomuotoja ja ylimääräistä J. Eriksson

Taulukko 5. Milloin hyperglykemian tehostetusta hoidosta tyypin 2 diabeteksessa saattaa olla haittaa. Sairauden kesto yli 10 12 vuotta Suurentunut hypoglykemia-alttius Sairastettu sydän- ja verisuonitapahtuma Elinaikaennuste lyhyt Potilas iäkäs ja monisairas stressiä, jota saattaa liittyä siihen, että yritetään pienentää glukoosiarvoja väkisin (taulukko 5). Luonnollisesti potilaan omat toivomukset on aina huomioitava. Turvalliseksi hyperglykemian yleiseksi hoitotavoitteeksi nykyisillä keinolla voisi asettaa arvon 7,0 %. Väkisin ei tulisi pyrkiä pieneen -arvoon iäkkäillä ja monisairailla tyypin 2 diabeetikoilla. Löysemmät tavoitteet ovat puolustettavissa diabeetikoilla, joilla elinaikaennuste on lyhyt ja joilla on pitkälle edenneitä makro- ja mikrovaskulaarikomplikaatioita. Vakuuttavaa tutkimustietoa -arvon pienentämisestä 6 %:n tasolle ei ole. Suuria muutoksia hoitostrategioissamme ei siis tarvita. Maalaisjärjen käyttö on suotavaa, ja yksilöllinen arviointi jokaisen potilaan ta pauk sessa on edelleen ensiarvoista. Uusia hoito tavoitteita ei tarvitse keksiä vaan pohtia, miten ja millä keinoilla saavuttaisimme turvallisesti nykyiset hoitotavoitteet. Kokonaistilanteeseen voimme vaikuttaa parhaiten taudin tehokkaalla ehkäisyllä, varhaisella toteamisella ja tehokkaalla varhaisella hoidolla. JOHAN ERIKSSON, professori, ylilääkäri Yleislääketieteen ja perusterveydenhuollon yksikkö PL 20, 00014 Helsingin yliopisto ja HUS, yleislääketieteen yksikkö Summary How effectively should hyperglycemia be treated in a type 2 diabetes patient? Hyperglycemia involves an increased risk of macrovascular and microvascular diseases. Despite convincing epidemiologic evidence, research results of the efficacy of treatment of hyperglycemia on cardiovascular events are conflicting. The results published in 2008 of large studies on the treatment of hyperglycemia have caused debate. According to the ACCORD study, intensive treatment of hyperglycemia can be deleterious in high-risk patients with a long history of the disease. Long-term results of the UKPDS study speak for intensive care at the early stage. A comprehensive and early medical care will yield the best long-term results in the treatment of type 2 diabetes. 1393 Miten tehokkaasti tyypin 2 diabeetikon hyperglykemiaa tulisi hoitaa?

KATSAUS Kirjallisuutta Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, ym. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545 59. ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, ym. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2560 72. Betteridge DJ, DeFronzo RA, Chilton RJ. PROactive: time for a critical appraisal. Eur Heart J 2008;29:969 83. Cefalu WT. Glycemic targets and cardiovascular disease. N Engl J Med 2008;358: 2633 5. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329:977 86. Dluhy RG, McMahon GT. Intensive glycemic control in the ACCORD and ADVANCE trials. N Engl J Med 2008;358:2630 3. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, ym. Intensive glucose control and complications in American veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009:360:2031 2. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, ym. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitazone Clinical Trial In macrovascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1279 89. Engerman RL, Kern TS. Progression of incipient diabetic retinopathy during good glycemic control. Diabetes 1987;36:808 12. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving H-H, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:580 91. Gerstein HC, Pogue J, Mann JF, ym. The relationship between dysglycaemia and cardiovascular and renal risk in diabetic and non-diabetic participants in the HOPE study: a prospective epidemiological analysis. Diabetologia 2005;48:1749 55. Goldner MG, Knatterud GL, Prout TE. Effects of hypoglycemic agents on vascular complications in patients withadult-onset diabetes. 3. Clinical implications of UGDP results. JAMA 1971;218:1400 10. Haffner SM, Lehto S, Rönnemaa T, Pyörälä K, Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998;339:229 34. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HAW. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1577 89. Hoogwerf BJ, Action to Control Cardiovascular Risk in; Diabetes Study Group. Does intensive therapy of type 2 diabetes help or harm? Seeking accord on ACCORD. Cleve Clin J Med 2008;75:729 37. Miyata T, van Ypersele de Strihou C, ym. Angiotensin II receptor antagonists and angiotensin-converting enzyme inhibitors lower in vitro the formation of advanced glycation end products: biochemical mechanisms. J Am Soc Nephrol 2002;13:2478 87. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, ym. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005;353:2643 53. Nishikawa T, Edelstein D, Du XL, ym. Normalizing mitochondrial superoxide production blocks three pathways of hyperglycaemic damage. Nature 2000;404: 787 90. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007;356:2457 71. Rahbar R, Narajan R, Yerneni K, ym. Evidence that pioglitazone, metformin and pentoxifylline are inhibitors of glycation. Clin Chim Acta 2000;301:65 77. Rönnemaa T. Kannattaako intensiivinen hyperglykemian hoito tyypin 2 diabeteksessa? Suom Lääkäril 2008;36: 2891 2. Selvin E, Marinopoulos S, Berkenblit G, ym. Meta-analysis: glycosylated hemoglobin and cardiovascular disease in diabetes mellitus. Ann Intern Med 2004;141:421 31. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, ym. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000;32:405 12. UKPDS. The UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998(a);352:837 53. UKPDS. The UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive bloodglucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998(b);352:854 65. Willcox BJ, Curb JD, Rodriguez BL. Antioxidants in cardiovascular health and disease: key lessons from epidemiologic studies. Am J Cardiol 2008;101:75D 86D. 1394