ANTIBIOOTTIEN OIKEA KÄYTTÖ JA TÄMÄN HETKEN HAASTEET. Asko Järvinen HYKS Infektiosairauksien klinikka

Transkriptio

1 ANTIBIOOTTIEN OIKEA KÄYTTÖ JA TÄMÄN HETKEN HAASTEET Asko Järvinen HYKS Infektiosairauksien klinikka

2 ANTIBIOOTTIEN OIKEA KÄYTTÖ JA TÄMÄN HETKEN HAASTEET Influenssa A/H1N1v 2009, sikainfluenssa Antibioottien oikea käyttö resistenssin kehittyminen oikea annostus kuinka pitkä kuuri profylaktinen mikrobilääkehoito ongelmamikrobit Ongelmallisia mikrobeja / resistenssiongelmia ESBL Gonokokki

3 Influenssapandemia pan demos = kaikki ihmiset Aivan uudentyyppinen influenssa A- virus, jota kohtaan väestössä ei ole immuniteettia Virus leviää helposti ihmisestä toiseen ja yhteisöstä toiseen Kuolemat Sairaalahoitoon joutuvat Kuolemat Sairaalahoitoon joutuvat Kliininen infektio Kliininen infektio Oireettomat Kausi-influenssa Oireettomat infektiot Pandemia

4 Influenssapandemiat Dokumentoidut influenssapandemiat (varhaisimmista alatyypeistä epäsuora näyttö) H2N2 H1N1 H2N2 H1N1 H3N8 H3N2 H1N1v Venäläinen influenssa H2N Vanha Hong Kong-influenssa H3N Espanjan tauti H1N Aasialainen influenssa H2N Hong Konginfluenssa H3N Uusi influenssa H1N1v Dokumentoidut uudet lintuinfluenssatyypit H H9 * H Reproduced and adapted (2009) by ECDC with permission of Dr Masato Tashiro, Director, National Institute of Infectious Diseases (NIID), Japan. Animated slide: Press space ba

5 Pneumonia ja hengityksen vajaatoiminta H1N1v-tapauksissa Meksikossa Perez-Padilla et al. NEJM virologisesti verifioitua H1N1v-pneumoniaa noin kuukauden aikana keväällä 2009 National Institute of Respiratory Diseases-yksikössä Mexico City:ssä 98 sairaalapotilaalla 29 % alle 15-vuotiaita, 61 % eli suurin ryhmä vuotiaita, ja vain 11 % yli 50-vuotiaita 89 %:lla elämänsä ensimmäinen sairaalahoito 67 % tarvitsi respiraattorihoitoa 39 % kuoli Kukaan ei ollut saanut oseltamiviiria 4 vrk sisällä oireiden alusta

6 H1N1-infektio ja raskaus (Jamiesson et al. Lancet 2009 ) Amerikkalainen vertaileva tutkimus IV-V/09 34 raskaana olevaa H1N1-potilasta, joita verrattiin muuhun väestöön 11/34 (32 %) raskaana olevista joutui sairaalaan, mikä oli nelinkertainen määrä väestön muihin H1N1:iin verrattuna Kuudella sairaalaan joutuneista raskaana olevista pneumonia ja heistä yksi kuoli Tämän sarjan lisäksi USA:ssa IV-VI/09 aikana raportoitiin 45 H1N1-kuolemaa, joista 6 ( 13 % ) oli raskaana eli selvä yliedustus Varhaista oseltamiviirin aloitusta suositellaan raskaana oleville H1N1-potilaille

7 Väestön tartuntojen vähentämisen tavoite Viivytetään epidemiaa ja madalletaan sen huippua Terveyspalvelujen huippukuormitusta lievennetään ja vähennetään uhkaa Mahdollisesti vähennetään tapausten kokonaismäärää Ostetaan aikaa Ei torjuta Tapauksia päivittäin Torjutaan Päiviä ensimmäisestä tapauksesta Based on an original graph developed by the US CDC, Atlanta, through ECDC Animated slide: Press space bar

8 H1N1v-virusinfektion yleisimmät oireet 642 amerikkalaista tapausta (NEJM ) Ylähengitystieinfektion oireet (~100%) Yskä 94% Kuume 92% Kurkkukipu 66% Suolisto-oireet (38%) Oksentelu 25% Ripuli 25% Sairaalahoito 9% Pneumonia 3 % Tehohoito 2% Kuolleisuus 0,3%

9 Keinoja vähentää antibioottiresistenssiä tarpeeton käyttö minimoitava etenkin eläinten kasvun lisäämiskäyttö hyvä sairaalahygienia riittävästi henkilökuntaa sairaaloihin hyvät eristystilat rokotukset mahdollisesti joillekin bakteereille pneumokokki päiväkotiryhmien pienentäminen mikrobilääkkeiden oikea annostus ja käyttö uudet mikrobilääkkeet

10 Mikrobilääkeresistenssin synty 1. Olemassa olevan resistentin kannan yleistyminen (MRSA, ESBL, VRE jne) sairaalahygienia merkittävin leviämisen estossa paikallisesti päiväkodit avohoidossa resistenssin hautomoja antibioottipaine lisää mitä enemmän antibiootteja käytetään sitä enemmän yhteisössä resistenssiä liian matala lääkevaikutus antaa kasvuedun herkkyydeltään alentuneelle bakteerikannalle 2. Resistenssin syntyminen mikrobilääkityksen aikana (esim. uusi mutaatio) liian matala lääkeainepitoisuus väärä annostelu lääke ei pääse infektiopaikalle paise, nestekertymä pitkä antibioottihoito 3. Plasmidivälitteinen resistenssi sattumanvaraisempi, bakteerikontaktiin perustuva lääkehoidolla vähemmän merkitystä? Livermore D, Lancet Infect Dis 2005;5:450

11 Infektion aiheuttavassa bakteeripopulaatiossa usein lääkeherkkyydeltään erilaisia kantoja Lääkepitoisuus, joka estää vain herkän bakteerin kasvun Villi bakteeripopulaatio kuolee nopeasti Herkkyydeltään alentunut bakteeripopulaatio kykenee lisääntymään Resistentin bakteerin määrä voi kasvaa räjähdyksenomaisesti Drusano Nat Rev Microbiol 2004;2:289

12 Liian pieni mikrobilääkevaikutus voi johtaa resistenssin kehittymiseen hoidon aikana 143 äkillisesti hengitystie-infektioon sairastunutta 73 % hengityskoneeseen Jos lääkevaikutus jäi pieneksi (AUC/MIC < 100) alussa herkkä bakteerikanta muuttui resistentiksi 25 % kannoista muuttui resistentiksi herkimmin Pseudomonas aeruginosa (42 %) siprofloksasiini monoterapiassa kaikki 10 kantaa usein myös gram-negatiiviset sauvat ( 27 %) AUC/MIC > 100 AUC/MIC < 100

13 Mikrobilääke Infektion aiheuttanut bakteeri Normaali bakteeri floora iho suoli limakalvot Vaikutus kestää jopa 1 vuoden

14 Vaikuttavatko mikrobilääkkeet bakteeriin samalla tavalla? Mikrobiologinen jako 1. Bakterisidinen 2. Bakteriostaattinen yleensä merkityksetön jako ei antagonismia käytännössä neutropeenisillä ja bakteremiassa mielummin bakterisidinen Farmakokineettinen- Farmakodynaaminen (PK- PD) jako 1. Lääkepitoisuudesta riippuva teho (huippu) 2. Ajasta riippuva teho (Aika > MIC) 3. Sekamuoto (Lääkepitoisuudesta riippumaton, AUC/MIC kuvastaa tehoa)

15 Tärkeimmät bakteerilääkeryhmät Beta-laktaamit penisilliinit piperasilliini (+tatsobaktaami) ampisilliini kefalosporiinit kefaleksiini kefuroksiimi keftriaksoni + muut karbapeneemit (meropeneemi, imipeneemi, ertapeneemi) atstreonaami Fluorokinolonit siprofloksasiini, levofloksasiini, moksifloksasiini Glykopeptidit vankomysiini, teikoplaniini Aminoglykosidit tobramysiini, netilmysiini, amikasiini Klindamysiini Metronidatsoli Makrolidit ja ketolidi erytromysiini, roksitromysiini, atsitromysiini, klaritromysiini, telitromysiini Tetrasykliinit Sulfonamidit

16 1. LÄÄKEPITOISUUDESTA RIIPPUVA TEHO (Bakteerin tappo) Aminoglykosidit, fluorokinolonit, metronidatsoli Pitoisuuden noustessa teho kasvaa maksimiteho yleensä 4-5 x MIC Suuri kerta-annos Harva annostelu Annoksen lasku: sama annos - annosväli pidentyy Nopea infuusio nestevolyymi ja toksisuus - yleensä min infuusio valvottava, ei saa pitkittää Craig CID 1998;26:1, Drusano Nat Rev Microbiol 2004;2:289

17 Pseudomonas aeruginosa bakteremia 38 potilasta, retrospektiivinen analyysi Mitatut aminoglykosidipitoisuudet, muut populaatiofarmakokineettinen analyysi Huippu/MIC suhde ennusti paranemisen p=0.017 logistinen regressioanalyysi Huippu/MIC tavoite >8 Korkea aminoglykosidi ja siprofloksasiini annos Zelenitsky SA ym JAC 2003;52;668

18 2. AJASTA RIIPPUVA BAKTEERIEN TAPPO Teho katoaa jos pitoisuus laskee liian alas Penisilliinit, kefalosporiinit, karbapeneemit, vankomysiini Lääke tehoaa vain, jos vaikutuspaikalla pitoisuus > MIC Korkeampi pitoisuus ei lisää tehoa bakteriostaattinen vaikutus T > MIC % tehokkain bakteeritappo T > MIC % Tiuha annostelu tai hidas - jatkuva infuusio tehokkaimmat Infuusion anto hitaasti kaikille beeta-laktaameille Annosmuutoksissa annoksen pienennys, annosväli ennallaan Craig CID 1998;26:1, Drusano Nat Rev Microbiol 2004;2:289

19 Pitkä beeta-laktaamiantibiootin infuusio parantaa ennustetta vaikeissa infektioissa Piperasilliini-tatsobaktaami Pseudomonas aeruginosa infektioissa (3.375 g x 3) Lodise et al. CID 2007;44:357 n= pv kuolleisuus Sairaalahoito (pv) 30 min infuusio 32 % p= p= tunnin infuusio 12 % 21 Meropeneemi hengityskonehoitoon liittyvässä keuhkokuumeessa Lorente et al. Ann Pharmacother 2006;40:219 1g x 3 / 30 min 1 g x 3 jatkuva inf. parantuneet 60 % 90 % p < OR 6.44 ( )

20 F i n r e s S t r e p t o c o c c u s p n e u m o n i a e % R P e n (R) P e n (I + R) E r y T c y C l i S x T F i R e - F i n n i s h S t u d y G r o u p f o r A n t i m i c r o b i a l R e s i s t a n c e Antti Hakanen, Jari Jalava

21 Suomi / Invasiiviset pneumokokit + makrolidiresistenssi Rantala et al. Suomen Lääkärilehti 21-22/2004

22 Onko beeta-laktaamien kahdesti päivässä annostelu resistenssiriski? Beetalaktaamien teho riippuu ajasta, jonka lääkepitoisuus ylittää MIC:n tehon edellytys T>MIC > 40 % annosvälistä maksimivaikutus jos T > MIC 60 % T > MIC alle 40 % resistenttien pneumokokkien kasvu voimakasta in vitro (Odenholt et al 2003;47:518) eläinmalleissa (Knudsen JD ym, AAC 2003;47:2499) Resistenssin kehittymisen estämiseksi koko bakteeripopulaatio tuhottava Pneumokokin läpilyöntibakteremiat liittyivät liian harvaan betalaktaamin annosteluun (Van Kerkhoven et al JAC 2003;51:691-) Kahdesti päivässä annosteltu penisilliini tai kefalosporiini ei tehoa herkkyydeltään alentuneeseen pneumokokkikantaan

23 Laiskuudella allikkkoon? Beta-laktaamien kahdesti päivässä annostelulla resistenssin kasvu pneumokokki etulinjassa Harva annostelu voi johtaa hoidon epäonnistumiseen Hoidon alkuvaiheessa annostelu tiuhaan 3-4 kertaa päivässä Bakteerimäärän pienentyessä annoksen unohdus vähemmän riskialtis Reseptiin 3 tai 4 kertaa päivässä?

24 Kuinka pitkä antibioottikuurin tulisi olla?

25 Kuinka pitkä antibioottikuurin tulisi olla? Vain harvoissa infektioissa hoidon pituus tutkittu tuberkuloosi kuukausia hengitystie-infektiot 7-10 päivää yleisenä oletuksena Mitä pidempi kuuri, sitä suurempi antibiootin selektiopaine pitkä hoito = resistenssin riski suurempi Lyhyempiä kuureja lievän keuhkokuumeen hoidossa tutkittu fluorokinolonit 5 päivää telitromysiini 5 päivää amoksisilliini 3 pv = 8 pv Moussaoui el R ym, BMJ 2007 Don t keep taking the tablets? Lambert HP, Lancet 1999;354:943

26 Antibioottikuurin pituus sovellettava infektion ja potilaan mukaan Lyhyt antibioottikuuri Perusterve potilas Lievä infektio Suuri spontaani paranemistaipumus Ei riskiä bakteerin kantajuudesta angiina? Pitkä antibioottikuuri vaikea infektio hankalasti saavutettava infektiokohde paise, runsas eritteen tuotto esim. hengitysteissä resistentti bakteeri heikentyneet puolustusmekanismit perustaudin vuoksi infektion uusiutuminen kohtalokas

27 Antibioottikuurin lopetus kun pillereitä alkaa unohtua?

28 Profylaktinen mikrobilääkehoito Lääkkeen valinta todennäköisimmät aiheuttajamikrobit mitkä mikrobit aiheuttaneet infektioita ja niiden herkkyys millä hoidetaan läpitulleet infektiot profylaktinen lääke hukataan Onko lääkkeetön vaihtoehto? virtsatie-infektioissa metenamiinihippuraatti karpalomehu paikallinen estrogeenihoito Matalat lääkepitoisuudet johtavat helpommin resistenssiin täysi lääkeannos (annos ja annostelutiheys)

29 Ongelmamikrobit Jos et osaa lausua bakteerin nimeä konsultoi! Gram-positiiviset MRSA, metisilliini-resistentti Staphylococcus aureus Enterokokit (E. fecalis, E. faecium) Gram-negatiiviset Pseudomonas aeruginosa ESBL-kannat (E. Coli, Klebsiella pneumoniae) (Stenotrophomonas) Kehittävät hoidon aikana usein resistenssin turha/väärä lääkitys vie hoitomahdollisuudet jatkossa usein katettava kahdella lääkkeellä Staphylococcus epidermidis tai muu koagulaasinegatiivinen stafylokokki pinta-näyteissä tai virtsassa ei juuri koskaan merkityksellinen vierasesine-infektiot

30 Mikrobilääkityksen käytön periaatteita Aina täysi lääkeannos Ammu lujaa ja lyhyesti matalat profylaktiset lääkehoidot mahdollistavat resistenssin kehittymisen / selekoitumisen riittävä annostelutiheys vältä huonosti imeytyviä tai heikkotehoisia mikrobilääkkeitä Alussa riittävä lääkeannos tärkein bakteerimäärä suurin Kuurien kesto lyhenemässä esim. fluorokinoloni / telitromysiini pneumoniaan 7 pv kun lääkeannokset unohtuvat, kuurin lopetus? Pidempi kuuri jos vaikea infektio hankalasti saavutettava infektiokohde paise, runsas eritteen tuotto esim. hengitysteissä resistentti bakteeri heikentyneet puolustusmekanismit perustaudin vuoksi infektion uusiutuminen kohtalokas

31 Lisätietoa Finska Läkaresällskapets Handlingar 1/2006: Infektionssjukdomar Suomen Sairaalahygienialehti 2006;24:

32 Extended Spectrum Beta-lactamases ESBL Tärkein gram negatiivisten bakteerien resistenssimekanismi beetalaktaamiantibiootteja kohtaan ESBL hydrolysoi kaikki beeta-laktaamit paitsi karbapeneemit Hoidon epäonnistuminen kefalosporiineilla 3 merkittävintä ryhmää: TEM, SHV, CTX-M Kannat yleensä moniresistenttejä Sulfa-trimetopriimi tetrasykliinit aminoglykosidit fluorokinolonit E. coli and Klebsiella lajit tavallisimmat Pitout & Laupland, Lancet Infect Dis 2008;8:159

33 ESBL:n kahdet kasvot CTX-M E. coli VTI, (bakteremia, gastroenteriitti) Korkea ko-resistenssi Yleensä ei klonaalinen, epidemioita kuvattu Riskitekijät: toistuvat VTI, aiemmat antibioottihoidot, sairaalahoito, pitkäaikaishoito, diabetes SHV, TEM Klebsiella spp Sairaala-alkuisia Hengitystie-, vatsan-, verenkierron infektiot Korkea ko-resistenssi Yleensä klonaalinen Riskitekijät: Pitkä sairaalahoito, tehohoito, intubaatio, virtsa- tai valtimokatetri, aiempi Ab Pitout & Laupland, Lancet Infect Dis 2008;8:159

34 ESBL among E. coli in Europe EARS 2007

35 ESBL among Klebsiella spp. in Europe EARS 2007

36 ESBL in Helsinki area population 1.3 million Urine Wound Blood Other

37 ESBL in Helsinki area in different types of hospitals Univ. Hosp. Helsinki City Hosp. Surrounding hosp.

38 Number of new cases E. coli ESBL in Huslab material , Number of new cases by age categories Age group Martti Vaara, March 3, 2009

39 E. coli lääkeherkkyydet koko Suomesssa

40 30 years old female No known history of urinary tract infections Seeks medical care for lower back pain UTI suspected, some findings in the urinary sediment treated with pivmecillinam 200 mg 3 times daily for 7 days Relief of symptoms almost at once after start of medication E. coli with ESBL production in urinary culture Resistant to cefuroxime, mecillinam, ciprofloxacin, tobramycin, trimethoprim, sulpha-trimetoprim Sensitive to imipenem, nitrofurantoin Ultrasound shows 100 ml urinary residual but no other abnormalities Further treatment and investigations asked from an ID physician repeated urinary cultures gynecological examination to reveal reason for urinary residual reservation of nitrofurantoin for possible further lower UTI s UTI s always diagnosed with bacterial culture cranberry juice recommended if repeated infections + residual consider metenamine hippurate Complicated UTI s treated with a carbapenem in the future

41 Treatment options for uncomplicated UTIs caused by ESBL strains Amoxycillin-clavulanate, trimetoprim-sulpha or fluoroquinolones can be used if the strain is sensitive 1) Fosfomycin tromethamole affects peptidoglycan synthesis on the cell wall resistance development rapidly in vitro, seldom in clinical setting MIC < 64 mg/l sensitive concentration-dependent activity high urinary concentrations peak mg/l remain > 100 mg/l for hours given as one 3 g dose 0.3 % of ESBL E. coli strains and 7.2 % of ESBL K. pneumoniae strains were resistant in Spain Garau J, CMI 2008;14 Suppl 1:198

42 Treatment options for uncomplicated UTIs caused by ESBL strains 2) Nitrofurantoin 95 % of outpatient E. coli strains sensitive (Schito GC et al, Int J Antimicrob Agents 2009, e-pub) Concentrations in urine high mg/l MIC < 32 mg/l sensitive Concentrations in serum undetectable should not be used for pyelonephritis Chromosomal and plasmide mediated resistance described No effect on Proteus, Providencia, Morganella, Serratia, Acinetobacter, Pseudomonas spp. Mostly resistance among Enterobacter spp. and Klebsiella spp. risk for allergic pneumonitis Garau J, CMI 2008;14 Suppl 1:198

43 Treatment options for uncomplicated UTIs caused by ESBL strains 3) Pivmecillinam? High urinary concentrations in vitro activity against some ESBL producers MIC s increase with higher inoculum Inoculum effect counteracted by clavulanate No clinical data Thomas K, JAC 2005;57:367

44 Tippurin ensilinjan hoito on keftriaksoni 500 mg 1 g x 1 im/iv

45 Keskustelu