Avoterveydenhuollon antibiootit. Risto Renkonen Haartman instituutti

Transkriptio

1 Avoterveydenhuollon antibiootit Risto Renkonen Haartman instituutti

2 Avohoidon antibiootit Johdanto ensimmäiset varsinaiset mikrobilääkkeet 1935 sulfonamidit 1942 penisilliini sen jälkeen uusia mikrobilääkkeitä tullut satoja Suomessa vuosittain 2.5 miljoonaa hoitojaksoa 90 % avohoidossa 80 % hengitystieinfektioiden välikorvatulehduksen ja poskiontelotulehduksen hoitoon muita käyttöaiheita ovat virtsatie (VTI)- ja ihoinfektiot sairaaloissa suurin yksittäinen käyttöaihe on kirurginen profylaksia

3 Bakteerilääkkeiden vaikutusmekanismit Tarkoitus olla valikoivasti toksinen Vain pro- mutta ei eukaryooteille Peptidoglykaanisynteesin esto Betalaktaamit, kuten penisilliini Proteiinisynteesin esto Tetrasykliinit Makrolidit Klindamysiini Nukleiinihapposynteesin esto Fluorokinolonit

4 Beetalaktaamiantibiootit Penisilliinit Kefalosporiinit Karbapeneemit Ovat bakterisidisiä Estävät kasvavan bakteerisolun peptidoglykaanisynteesiä

5 Bakteerien soluseinässä - penisilliini (betalaktaamiantibiootti) estää peptidoglykaanin ristisidokset (= soluseinän synteesin) - ihmisiltä puuttuu tämä rakenne ja siksi antibiooteilla ei ole paljon suoria sivuvaikutuksia

6 Bakteerien peptidoglykaanien synteesi TP=transpeptidaasi eli penicillin binding protein (PBP) penisilliini tarttuu tähän ja estää ristisidoksen

7 Beetalaktaamirengas

8 Avoterveydenhuollon penisilliinit Peruspenisilliinit V- ja G-penisilliini Stafylokokkipenisilliinit kloksasilliini, diklosasilliini Laajakirjoiset penisilliinit amoksisilliini, amoksisilliini + klavulaanihappo Pivmesillinaami

9 Peruspenisilliineille herkkiä bakteereja Monet gram+ bakteerit beetahemolyyttiset streptokokit A, B, C, G ja Strep. pneumoniae eli pneumokokki Muutamat gram- bakteerit Neisseria meningitidis eli meningokokki Spirokeetat Treponema pallidum eli kuppa Monet anaerobit gram+ kokit gram+ sauvat kuten Clostridium perfringens monet gram- sauvat, mutta EI Bacteroides fragilis

10 Peruspenisilliineille resistenttejä Monet gram- sauvat ovat luonnostaan resistenttejä huono penetraatio ulkomembraanin läpi kromosomaaliset beetalaktamaasientsyymit Hankittua resistenssiä esiintyy Staph. aureus ja epidermidis beetalaktamaasin (penisillinaasin) tuottajia Neisseria gonorrhoea eli gonokokki eli tippuri tuottaa beetalaktamaasia Strep. pneumoniae eli pneumokokki tuottaa beetalaktamaasia

11 Kliininen käyttö avohoidossa V-penisilliini (per os) tonsilliitit otiitit erysipelas l. ruusu sinuiitit bronkiitit G-penisilliini (parenteraalisesti; i.m. tai i.v.) pneumokokkipneunomia erysipelas (yhdessä aminoglykosidien kanssa)

12 Amoksisilliinin kliininen käyttö Otiitti ensisijainen V-pen ohella Sinuiitit Borrelioosi Enterokokkien aiheuttama VTI Myös VTI raskauden aikana Osana Helicobacter pylorin kombinaatiohoitoa

13 Amoksisilliini Resistenttejä ovat luonnostaan klebsiellat, useat Proteus-lajit, Pseudomonas Hankittua resistenssiä stafylokokit koska tuottavat beetalaktamaasia Moraxella catarrhalis (90% beetalaktamaasi + ) Haemophilis influenzae (20% beetalaktamaasi + ) E.coli (25% beetalaktamaasi + ) enterokokit (PBP)

14 Amoksisilliini + klavulaanihappo Klavulaanihappo estää beetalaktamaasia Tehoaa siten beetalaktaamaasi + bakteereihin H.influenzae M. catarrhalis B.fragilis Staph. aureus ja epidermidis moniin Amo/Ampi resistentteihin gram- sauvoihin E.coli, Klebsiella pneumoniae ja oxytoga Resistenttejä ovat Enterobacter-, Serratia- ja Pseudomonas-lajit

15 Amoksisilliinin + klavulaanihapon käyttö Haavainfektiot Puremahaavat Toissijainen lääke otiitit sinuiitit ihoinfektiot

16 Stafylokokkipenisilliinit Kloksasilliini Kestävät penisillinaasia Käyttöä vaikeissa staflykokki-infektioissa MRSA, MRSE mec-geeni, joka koodaa muuttunutta PBP tä resistenttejä kaikille beetalaktaameille myös kefaloille ja karbapenemeille vain vankomysiini ja teikoplanin tehoavat

17 Stafylokokit oppivat sietämään penisilliiniä

18

19 Avoterveydenhuollon mikrobilääkkeitä Kefalosporiinit I polvi kefaleksiini, kefadroksiili II polvi kefaklori, kefuroksiimi Tetrasykliinit doksisykliini, tetrasykliini Makrolidit erytro-, roksitro- atsitro-, klaritro-, telitromysiini Fluorokinolonit siprofloksasiini, norfloksasiini, ofloksasiini

20 Kefalosporiinit Spektri gram- sauvoja kohtaan laajenee ja staffareille huononee kun mennään polvissa ylöspäin gram+ Staph. aureus ja epidermidis, streptokokti, pneumokokit, klostridit gram- E.coli, monet anaerobit, mutta EI Bact. fragilis Käyttö ihoinfektiot pen-allergisten vaihtoehto esim. tonsiillissa otiitit, toissijaisena lääkkeenä

21 Kefalosporiinit Aika laajakirjoisia, mutta eivät tehoa metiliiniresistentit stafylokokit (MRSA) enterokokit B. fragilis Listeria Legionella monet gram- opportunistiset sauvat

22 Antibioottien käyttöä eri pohjoismaissa

23 Makrolidit Ery-, roksi-, atsistro- ja klaritromysiini Bakteriostaattinen, proteiinisynteesin esto bakteeriribosomi S50:n esto Herkkiä ovat: useimmat gram+ staffarit, strepto- ja pneumokokit M.catarrhalis, Bordetella pertussis, kampylobakteerit, Legionella pneumophila Mykoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae Roksitromysiinilla sama spektri kuin eryllä parempi farmakokinetiikka Atsitromysiini tehokkain H.inf. kohtaan Klaritromysiini tehokkain Helicobacter pylori infektiossa

24 Makrolidien käyttö Penisilliiniallergikoille roksi- tai erytromysiiniä tonsilliiteissa vain herkkyysmäärityksen jälkeen ad 10% A-ryhmän streptokokeista makrolidiresistenttejä stafylokokki-infektioissa joskus kampylobakteeriripuli hinkuyskä atyyppinen pneumonia mycoplasma, klamydia ja legionella huom. pneumokokkien lisääntyvä resistenssi Atsitromysiini kerta-annos sukupuoliteitse leviävässä klamydiassa vaihtoehto sinuiitissa ja otiissa

25

26 Makrolidien käyttö Suomessa

27 Klindamysiini Proteiinisynteesin esto (50S ribosomi) Bakteriostaattinen Tehoaa hyvin gram+ ja anaerobeihin Staph. aureus ja epidermidis Bacteroides fragilis usein resistentti Kliininen käyttö penisilliiniallergikoilla kroonisessa tonsilliitissa abskessit

28 Bacteroides fragilis -ryhmä Herkkä metronidatsoli, pipera+tatso ja imipeneemi Resistenssiä esiintyy seuraavasti (%):

29 Tetrasykliinit (doksisykliini) Proteiinisynteesin esto, bakteriostaatti Laaja kirjo, mutta hankittu resistenssi yleistä Herkkiä H. influenza, Strep. pneumoniae, M. catarrhalis, mykoplasma ja Chlamydia pneumoniae, monet anaerobit Borrelioosin erythema migransissa (amoksisilliinin hyvä vaihtoehto) Chlamydia trachomatis sp-taudissa (makrolidin hyvä vaihtoehto) Sinuiitti ja bronkiitti

30 Fluorokinoloni Siprofloksasiini, norfloksasiini, ofloksasiini DNA-gyraasin estäjiä, bakterisidisia Gram- bakteerien antibiootti enterobakteerit, Pseudomonas, hemofilus, neisseriat Kliininen käyttö vaikea bakteerin aiheuttama gastroenteriitti Salmonella, Yersinia, Shigella kampylot usein resistenttejä Meningokokkikantajan puhdistus VTI ssä jos esim. Pseudomonas pyelonefriitissä ensisijainen

31 Fluorokinolonien käyttö Suomessa

32 Sulfa + trimetopriimi Foolihapon syntetaasin (sulfa) ja foolihapon reduktaasin (trimetopriimi) estäjiä bakteriostaattinen Laajakirjoinen mutta hankittua resistenssiä esiintyy runsaasti Herkkiä H.influenza, M. catarrhalis, Staph. aureus, monet gram- sauvat Käyttö VTI ssä, komplisoitumattomassa pyelonefriitissä vaihtoehtoinen otiiteissa, sinuiiteissa, akuutissa bronkiitissa,

33 Virtsatieinfektion (VTI) lääkkeet Trimetopriimi (tai Sulfa-trimetopriimi) Nitrofurantoiini Pivmesillinaami Fosfomysiini Metenamini

34 Virtsatieinfektioden hoidossa käytetään Nitrofurantoiinille herkkiä: E.coli, enterokokit, Staph. saprophyticus resistenttejä: Pseudomonas, monet Enterobacter- Klebsiella- ja Proteus-lajit Trimetopriimi E.colista noin 80% herkkiä Pivmesillinaami gram- enterobateerit herkkiä kuten E.coli gram+ bakteereihin huono teho

35 Bakteereita yhteiskunnassa

36

37 Metronidatsoli Anaerobinen nukleiinihapposynteesin esto bakteriosidinen Herkkiä Bacteroides fragilis -ryhmä Helicobacter pylori Gardnerella vaginalis Monet alkueläimet Trichomonas vaginalis Giardia lamblia Entamoeba histolytica

38 Antibioottien käyttö Suomessa

39 Paikallisesti käytettävät antibiootit Fusidiinihappo Kloramfenikoli Fluorokinolit Basitrasiini Aminoglycosidit Mupirosiini Metronidatsoli Sienilääkkeet

40 Sir Alexsander Fleming ja penisilliini

41 Bakteerien herkkyysmääritys Viljelyssä kasvaville kliinisesti merkitseville bakteereille määritetään mikrobilääkeherkkyys. Yleisimmin herkkyysmääritykset kiekoilla tutkitaan kiekossa olevan mikrobilääkkeen aiheuttama bakteerikasvun esto viljelymaljalla estorenkaan halkaisija on verrannollinen bakteerin herkkyyteen halkaisijan mm muunnetaan herkkyysluokiksi vasteen mukaan: S = lääkkeelle herkkä bakteeri I = alentunut herkkyys R = resistentti

42 Laimennusmenetelmä MIC-määrityksessä (minimal inhibitory concentration) mitataan pienin bakteerin kasvun estävä mikrobilääkkeen pitoisuus malja tai putkilaimennusmenetelmä Tulos voi olla esim. 1 µg/ml. MIC-tulos on kääntäen verrannollinen bakteerin herkkyyteen eli mitä pienempi MIC sitä herkempi bakteeri. esim. gonokokin ja helikobakteerin herkkyydet määritetään aina MIC-menetelmällä.

43 E-testi Maljalla tehtävä MIC-määritys liuskassa antibioottia gradienttina

44 Laimennos- ja kiekkomenetelmät

45 Resistenssin kehittyminen Ihmislajin ikä muutama miljoona vuotta Bakteereita 3.8 miljardia vuotta bakteerit lisääntyvät kerran 20 minuutissa sopeutuvat erinomaisesti ympäristön muutoksiin osa kestää monen sadan asteen kuumuutta osa kestää painetta tuhansien metrien syvyydessä osa kestää radioaktiivista säteilyä A. Fleming löysi ensimmäiset penisilliini-r kannat jo 1945

46 Valintapaine Antibioottien käytön aikana bakteereihin kohdistunut valtava valintapaine suosii luonnostaan lääkkeitä kestäviä bakteereita Herkät kuolevat ja resistentimmät jäävät näin on muutettu ihmisen mikrobistojen lajikoostumusta tai määräsuhteita Bakteereista on löydetty satoja erilaisia resistenssigeenejä

47 Moniresistenssi Huolestuttavin ominaisuus bakteereissa on moniresistenssi moniresistentti bakteeri vastustaa useita mikrobilääkkeitä Kliinisesti tärkeimmät resistentit bakteerilajit ovat hyvin usein moniresistenttejä. bakteerit yhdistävät perimässään resistenssigeenejä kasetteihin, jotka siirtyvät bakteerien välillä Resistenssiominaisuus voi olla myös kromosomaalista välittyy bakteerien perimän monistumisen kautta

48 Resistenssin torjuntaa Tätä päivittäin kliinisessä työssä avohoidossa, mutta erityisesti sairaaloissa uudet mikrobilääkkeet eivät ole ratkaisu Resistenssin torjunta perustuu mikrobilääkkeiden käytön vähentämiseen sekä bakteerien leviämisen estämiseen

49 Miten tulisi toimia Pyri aina tarkkaan diagnoosiin käytä labra- ja muita tutkimuksia suositusten mukaisesti Käytä mikrobilääkkeitä ainoastaan tarvittaessa Seuraa Käypä hoito -lääkesuosituksia Mikäli et aloita mikrobilääkitystä, huolehdi potilaan seurannasta Noudata huolellisesti käsihygieniaa käytä käsihuuhteita jokaisen potilaskontaktin välillä alkoholipohjaiset käsihuuhteet vähentävät käsien kontaminaatiota selvästi käsienpesua paremmin Duodecim-tapausselostus 19/2009

50 Käsihygenia ja antisepsis Ignaz Semmelweis osoitti käsihygenian merkityksen lapsivuodekuumeessa tätä ei uskottu ja hänet suljettiin mielisairaalaan Joseph Lister osoitti ettei miasma l. paha ilma vaan mikrobit aiheuttivat haavainfektioita fenolipesu vähensi käsien ja instrumenttien välityksellä leviäviä infektioita

51 Normaalin bakteeriston merkitys Mikrobilääke tuhoaa normaalia bakteeristoa syntyvä tyhjiö täyttyy helposti resistenteillä bakteereilla potilas muuttuu resistenttien bakteerien kantajaksi ja levittää niitä eteenpäin Mikrobilääkehoito aiheuttaa 5x VTI-riskin johtuu oman bakteeriston suppressiosta suosii patogeenisten bakteerien uudelleenkolonisoitumista 2 4 viikkoa hoidon jälkeen

52