Mitä saan selville likvorista?

Transkriptio

1 Mitä saan selville likvorista? Neurologipäivät Jaana Autere, LT, neurologian erikoislääkäri Kuopio yliopistollinen sairaala

2 Esityksen sisältö 1) Normaali likvorin fysiologia 2) Likvorin koostumus terveellä ja tautitiloissa 3) Keskushermostoinfektiot 4) Neuroimmunologiset sairaudet 5) Muistisairaudet 6) Maligniteetit 7) Take home message 2

3 1) Normaali likvorin fysiologia 3

4 Likvorin muodostuminen ja absorptio Likvorin volyymi ml Likvoria muodostuu 20 ml/h Likvorkierto: lateraaliventrikkelit III ventrikkeli IV ventrikkeli Basaaliset SA-tilat konveksiteetti spinaalitila Reabsorptio araknoidaalivilluksiin sinus sagittalis superiorissa ja muissa kallonsisäisissä venasinuksissa ja spinaalisten hermojuurten ympärillä Likvorin normaali avauspaine mm H²O 2017 UpToDate, Inc. and/or its affiliates. All Rights Reserved. 4

5 Veriaivoeste Erottaa aivokudoksen ja likvorin verestä Muodostuu veren ja aivokudoksen esteestä sekä veren ja likvorin esteestä Estää nesteiden, elektrolyyttien ja muiden aineiden diffuusion verestä Erottaa keskushermoston systeemisistä immuunivasteista Mekanismit, joilla bakteerit tai muut mikrobit läpäisevät veriaivoesteen, tunnetaan puutteellisesti 5

6 2) Likvorin koostumus terveillä ja tautitiloissa 6

7 Li-solut Likvor on normaalisti solutonta Li-Leuk normaali viitealue 0-5 E6/L; Li-Eryt 0 E6/L bakteerimeningiitin varhaisvaihe, enkefaliitti, neurosyfilis, tb meningiitti bakteeri- tai virusmeningiitti, tb meningiitti, enkefaliitti > 1000 bakteerimeningiitti Pleosytoosi =lymfosyyttivaltainen leukosytoosi tyypillistä virusinfektioille ja immunologisille syille Artefaktaveri Nyrkkisääntö 1 leuk per erytrosyyttiä

8 Li-prot Normaali proteiinin konsentraatio mg/l Subaraknoidaalivuoto tai artefaktaveri nostaa pitoisuutta Nousu 10 mg prot/l per 1000 eryt/microl Proteiini nousee erilaisissa infektioissa ja eiinfektiooseissa tiloissa veriaivoesteen vaurioon liittyen Myös likvorkierron häiriö nostaa proteiinia

9 Li-gluc Normaali likvorin vs. seerumin glukoosin suhde >0.6 likvorissa on puolet veren glukoosista Alle 1.0 mmol/l viittaa vahvasti bakteerimeningiittiin Laskee myös mykobakteerin, mykoplasman, syfiliksen ja sienten aiheuttamissa CNS-infektioissa Ei-infektiööseissä tiloissa glukoosi voi myös laskea malignien tai inflammatoristen solujen haitatessa glukoosin kuljetusta likvoriin (meningeaalinen karsinomatoosi, leukemia, CNS lymfooma, vaikea SAV tai neurosarkoidoosi)

10 Laktaatti Heijastaa likvorin oksidatiivista metaboliaa Valkosolut tuottavat laktaattia nousu bakteerimeningiitissä Aivoiskemia tai mitokondriosairaus nostaa 10

11 Xanthokromia Hemoglobin oksihemoglobin (pinkki) bilirubiini (kelt) Ilmenee 12 h kuluttua subaraknoidaalivuodon jälkeen ja kestää noin 2 viikkoa Pystyy erottamaan artefaktaveren SA-vuodosta edellyttäen, että oireiden alusta on yli 12 h 11

12 Lannepiston indikaatiot, kontraindikaatiot ja komplikaatiot Indikaatiot päivystyksessä Meningiitin/enkefaliitin epäily Subaraknoidaalivuodon epäily Ei-päivystykselliset indikaatiot Kliinisen kuvan ja neuroradiologisten löydösten mukaan diagnostiikan tukena monissa neurologisissa sairauksissa (neuroimmunologiset sairaudet, krooniset infektiot, muistisairaudet, maligniteetit) Kontraindikaatiot Kohonnut kallonsisäinen paine Infektio lannepistoalueella Antikoagulaatiohoito, vaikea trombosytopenia, muu vakava vuototaipumus Marevan kumoaminen hyytymistekijäkonsentraatilla, jos kiire, K-vitamiini 6-8 h viiveellä; INR oltava 1.5 tai alle DOAC tauko 48 h, jos normaali munuaisfunktio 12

13 3) Keskushermostoinfektiot 13

14 Bakteeri-ja virusmeningiitin erottaminen Bakteerimeningiitti -Li-leuk yleensä yli 1000/microL (varhaisvaiheessa voi olla paljon matalampi!) -Li-prot yli 2500 mg/l -Li-gluc alle 2.5 mmol/l Tyypillisesti valtaosa neutrofiilejä -Li-laktaatti laskee Virusmeningiitti -Li-leuk yleensä alle 250/microL, lähes aina alle 2000/microL Tyypillisesti valtaosa lymfosyyttejä, varhaisvaiheessa ensimmäiset 24 h voi olla neutrofiilivoittoinen -Li-prot tyypillisesti alle 1500 mg/l -Li-gluc yleensä vähintään puolet seerumin glukoosista kohtalaista laskua voidaan nähdä HSV, enterovirukset, sikotauti

15 CNS-infektion etiologian selvittäminen likvorista (1) Kliinisen epäilyn perusteella ratkaistaan mitä tutkitaan Bakteerimeningiitti -värjäys: gram + diplokokki=pneumokokki, gram- diplokokki=meningokokki, gram+ kokki voi olla pneumokokki, stafylokokki, streptokokki -viljely -yleisbakteeri-pcr (bakt-nho) Tuberkuloottinen meningiitti -tbc-värjäys ja viljely, Tb-NhO, B-TBIFNg (M.tuberculosis-antig. herkistyneet T-solut) Aivoabskessi (aerobiset ja anaerobiset bakteerit) -Likvori usein normaali, punktionäyte -Bakt.värjäys, viljely, sieniviljely, bakt-nho

16 CNS-infektion etiologian selvittäminen likvorista (2) Kliinisen epäilyn perusteella ratkaistaan mitä tutkitaan Lymfosytäärinen meningiitti tai meningoradikuliitti (virukset, borrelia) -neuro1-ab Li+S (HSV 1+2, VZV, Mypn,borr), vir-eia-ab Li+S(Aden, Evir, Infa+B, RSV, Pin1, Coxsackie B5) VZV+HSV+HHV-6-NhO, EvirNhO HIV-NhO, TBE-ab, borrelia-nho, Mypn-NhO ja CXCL-13 (* enkefaliittipaketti KYS neur osasto ja ea) Meningoenkefaliitti tai enkefaliitti -kuten edellä ja lisäksi S-TPHA -Tarvittaessa toksoplasma-nho, tbc värjäys ja viljely Myeliitti -kuten edellä

17 Borrelioosi S-ja Li-Borrelia-ab Li-Borrelia-NhO Li-CXCL13 IgG-ab+ -onko intratekaalista? -yleensä hoidetaan -Borrelia-NhO+ hoidetaan IgM-ab+ -usein ristireaktio muun mikrobin kanssa Vasta-aineet rajatapaus tai negat, mutta kliininen epäily- Uusi Ab 17

18 Mykobakteerit Tbc Spirokeetat Borrelia, treponema pallidum, leptospira Krooninen meningiitti Bakteerit Listeria, Brucella, Actinomyces, Nocardia, Whipple Virukset HIV, CMV, EBV, HTLV, Enterovirus, HSV, VZV Li-tbc- värj.+vilj. Li-Tbc-NhO Li-ADA (voi nousta myös bakt., sarkoidoosi tai neoplasia) Li/S-Borrelia-ab, Li-Borrelia-NhO, Li-CXCL13, S-TRPA Li-bakt.värj.+vilj., Li-bakt-NhO, Li-laktaatti Li-enterovirus-ab, Li-HSV+VZV-ab, HSV+VZV-NhO, CMV-NhO, EBV-NhO, Virusviljely Sienet Kryptokokki, histoplasma, blastomyces etc. Parasiitit Toxoplasma, Schistosoma, acanthamoeba, cysticercosis etc. Ei-infektiiviset sairaudet Maligniteetit, sarkoidoosi, SLE, Wegener, Bechet, CNS vaskuliitti, Fabry Lääkkeet NSAID, ivimmunoglobuliini, intratekaaliset aineet Li-Sieniviljely Toxo-NhO, Li/S-Cyst-ab Li-sytologia (PAD), Liblastit, Li-leukos. Pintamarkkerit, Li/S-ACE, S-LZM, tuma-ab ja muut vaskuliittikokeet verestä, Li-IgG-ind, Li-IgG-oc, Li- B2Miglo 18

19 Potilas 1 53-v perusterve nainen Viime päivinä flunssaa ja lämpöilyä, takaraivopäänsärkyä, phv Tuodaan ensiapuun tajuttomuus-kouristuskohtauksen takia Tullessa tajunta alentunut, puhe -, liikevaste spontaani, silmien avaus- B-leuk 16.7, CRP 15, etanoli 0, ph 7.25, laktaatti 7.5 Pään CT ja kaulasuonten CTA normaalit, thx-rtg siisti Saa Pro-Epanutin loudauksen Li:Leuk 5, eryt 70 (artefaktaa), prot 409, gluc 4.7 Tehovalvonnassa aamulla ei kohtauksia, orientoitunut, voipunut, apraksiaa, dysartria, nystagmus EEG poikkeava: lievä yleishäiriö, ei purkauksia, teräviä transientteja oikealla etuosissa ja vireystilan laskiessa kulmikasta deltaa Pään MRI: kuvissa artefaktaa potilaan levottomuudesta johtuen, amygdala on prominentti ja signaali poikkeava (T2 kirkassign, T1 niukkasign); dysplasia? Matala-asteinen tuumori? Epileptiseen kohtaukseen liittyvä reaktiivinen muutos? Enkefaliitti tai ADEM ei vaikuta todennäköiseltä 19

20 Työdiagnoosi? Miten tutkin ja hoidan? 1. Pitkittynyt epileptinen kohtaus ja sen aiheuttama amygdala-leesio, jatkan epilepsialääkitystä ja seuraan kliinistä tilaa, kontrolloin pään MRI:n kuukauden kuluttua 2. Enkefaliitti ja sen aiheuttama epileptinen kohtaus, jatkan epilepsialääkitystä, aloitan empiirisesti asikloviirin, keftriaksonin ja doksisykliinin iv. 3. Matala-asteinen tuumori, jatkan epilepsialääkitystä, pyydän neurokirurgia ottamaan aivobiopsian 20

21 Likvor paljastaa diagnoosin, MRI löydös selvenee Enkefaliittiepäilyn vuoksi aloitettiin keftriaksoni, doksisykliini ja asikloviiri iv. Siirtovaiheessa osastolle asiallinen, ei neurologisia puutosoireita MRI: temporaalinen leesio progredioi sopien infektioon Li-HSV-NhO positiivinen Asikloviiri iv. 14 vrk Levetirasetaami jatkuu Dg: HSV-enkefaliitti 21

22 5) Neuroimmunologiset sairaudet 22

23 MS-tauti ja muut immuunivälitteiset hermoston sairaudet Keskushermoston immuuniaktivaatioon liittyy lymfosyyttivaltainen solumäärän nousu = pleosytoosi Leuk yleensä < 50 Li-IgG-indeksi nousee Li-IGG-oc positiivinen (edellistä spesifimpi) MS-tauti tavallisin syy vasta-ainetuotantoon Muita infektiot, muut demyelinoivat sairaudet, kollagenooseihin liittyvät hermosto-oireet, sarkoidoosi, vaskuliitit, hematologiset maligniteetit, autoimmuunienkefaliitit 23

24 Li-immunoglobuliinit ja oligoklonaaliset bandit Tutkimuksilla haetaan keskushermostoperäistä vastaainetuotantoa Normaalisti immunoglobuliinit lähes kokonaan puuttunut likvorista; veren ja likvorin IgG suhde 500:1 tai enemmän Li-IgG-indeksi laskukaava Li-IgG-Ind=(Li-IgG/P-IgG)*(P-Alb/Li-Alb) Alaraja 0,35; yläraja 0,6; yli 1.0 viittaa vahvasti intratekaaliseen vasta-ainetuotantoon Li IgG oligoklonaalisten fraktioiden osoittaminen Positiivinen, jos likvorissa vähintään kaksi oligoklonaalista fraktiota, joille ei vastinetta seerumissa

25 Autoimmuunienkefaliitit Subakuutisti alkanut muistihäiriö, muuttunut henkinen tila (alentunut tai vaihteleva tajunnan taso, vetämättömyys, persoonallisuuden muutos) tai psykiatriset oireet Vähintään yksi seuraavista: Uusi fokaalinen CNS löydös Epileptinen kohtaus, jolle ei muuta selitystä Likvorin pleosytoosi MRI muutokset sopivat enkefaliittiin (T2-flair kirkassignaalimuutokset temporaalilohkoissa (limbinen enkefaliitti) tai multifokaalisesti Erotusdiagnostiikassa muut tilat pidettävä mielessä (esim. lymfooma) 25

26 Vasta-aineet autoimmuunienkefaliitin diagnostiikassa Vasta-aine Kliininen syndrooma Syövän frekvenssi Hu, Ma2* Limbinen enkefaliitti > 95 % GAD* Limbinen enkefaliitti 25 % NMDA-reseptori Anti-NMDA reseptori enkefaliitti AMPA-reseptori Limbinen enkefaliitti 65% Vaihtelee riippuen iästä ja sukupuolesta GABAb-reseptori Limbinen enkefaliitti 50% GABAa-reseptori Enkefaliitti <5% mglur5-reseptori Enkefaliitti 70% Dopamiini 2-reseptori Basaaliganglioenkefaliitti 0% *Intrasellulaarinen antigeeni Lancet Neurol 2016; 15:

27 Vasta-aineet autoimmuunienkefaliitin diagnostiikassa (2) Vasta-aine Kliininen syndrooma Syövän frekvenssi LGI1* Limbinen enkefaliitti 5-10% CASPR2* Morvanin syndrooma tai Limbinen enkefaliitti % DPPX* Enkefaliitti <10% MOG* ADEM 0% Aquaporin 4* Enkefaliitti 0% GQ1b* Bickerstaffin aivorunkoekefaliitti 0% *Ionikanavan tai muun solun pinnan proteiinin vasta-aine Lancet Neurol 2016; 15:

28 Vasta-aineanalyysi seerumista + likvorista Suurimmalla osalla autoimmuunienkefaliittia sairastavista on likvorissa vasta-aineita Pelkkä seeruminäyte ei riitä: esim anti-nmda reseptorienkefaliitissa ad 14% potilaista on vasta-aineita vain likvorissa Potilaalla voi olla seerumissa ja likvorissa eri vasta-aineet Likvorin vasta-ainekonsentraatio korreloi paremmin kliinisen kuvan kanssa Seerumista voi tulla vääriä negatiivisia tai vääriä positiivisia tuloksia, harvoin likvorista Vasta-ainedignostiikassa muistettava ettei negatiivinen tulos poissulje immunologista mekanismia 28

29 Vasta-ainenegatiivinen autoimmuunienkefaliitti Subakuutisti alkanut ja nopeasti etenevä muistihäiriö, muuttunut henkinen tila tai psykiatriset oireet Klassiset hyvin kuvatut kliiniset syndroomat poissuljettu (tyypillinen limbinen enkefaliitti, Birkerstaffin aivorunkoenkefaliitti, ADEM) Seerumin ja likvorin vasta-ainetutkimukset negatiiviset ja kaksi seuraavista: MRI löydökset viittaavat autoimmuunienkefaliittiin Likvorissa pleosytoosi, OC+ tai IGG-ind Aivobiopsiassa inflammatoriset infiltraatit ilman maligniteettia Muut erotusdiagnostiset tilat poissuljettu 29

30 6) Etenevä kognitiivinen heikentyminen 30

31 Degeneratiiviset sairaudet Alzheimerin tauti - BAm42 pitoisuus likvorissa pienenee amyloidiplakkien lisääntyessä - Tau ja FosTau kohoaa fosforyloituneen tauproteiinin kertyessä aivokuoreen - BAm42:FosTau suhde matala Prionitaudit RT-QuIC spesifisin testi, ei vielä käytössä Suomessa JAMA Neurol 2017 Feb 1; 74(2):155 Tau nousee enemmän kuin AT:ssa tai muissa kroonisissa aivojen degeneratiivisissa sairauksissa 31

32 Nopeasti etenevä dementiaerotusdiagnostiikka Infektiot -Meningiitit (Listeria, Streptokokki, Tbc) -Neurosyfilis -Neuroborrelioosi -HSV, West Nile virus -PML -Toksoplasma Vaskulaariset sairaudet Metaboliset ja endokrinologiset syyt Maligniteetit Toksiset syyt Immunologiset syyt -Sarkoidoosi -SLE -CNS vaskuliitti -autoimmuunienkefaliitti Neurodegeneratiiviset sairaudet -AD, DLB, CJD, FTD, MSA, PSP Ensivaiheen laboratoriodiagnostiikka: Veri: TVK, B12-vitamiini, TSH, T4V, LA, tuma-va, S-TRPA, INR, APTT, na, k, krea, ion-ca, Pi, Mg, NH4, (B1-vitam), alat, afos, gt, bil, CRP, tarv. Lääkeaineet/huumeseula, HIV Likvor: solut, prot, gluc, bakteerivärjäys+ viljely, IGG-indeksi, IGG-oc, HSV+VZV-NhO, sytologia, varaputkia pakasteeseen (mikrobi-x), Tau, FosTau, BAm42 Lisätutkimukset tarpeen mukaan: Veri: Tygl-Ab, Cn-Ab, veriviljelyt, S-borrelia-ab, hyytymistekijätutkimukset, vaskuliittikokeita laajemmin, endokrinologisia tutkimuksia, autoimmuunienkefaliitti-ab:t, JCV-ab Likvor: autoimmuunienkefaliitti-ab:t, leukosyyttien pintamarkkerit, ( prot), JCVNh, borrelianh, CXCL13, borrelia-ab, Bakt-vi, TbNhO, Tb-vi-vr 32

33 7) Maligniteetit 33

34 Lymfooma Primaari CNS lymfooma (PCNSL) ja sekundaarinen CNS lymfooma (SCNSL) PCNSL parenkyymileesiot tyypillinen manifestaatio, SCNSL leptomeningeaalinen tauti assosioituu useammin Diagnostiikka haastavaa: leesiot reagoivat kortikosteroideille ja MRI löydöksille on paljon erotusdgvaihtoehtoja Yleensä diagnoosi perustuu aivobiopsiaan, vaihtoehtona, likvorin leukosyyttien pintamarkkeritutkimus CXCL13 (B-solumigraation markkeri) pitoisuus >50Xnormaali IL-10 B2Miglo Li-sytologia ja blastit 34

35 Meningeaalinen karsinomatoosi Likvorin pleosytoosi, proteiinin nousu, osalla matala glukoosi ACE ja ADA voi nousta Sytologinen tutkimus (PAD) Yksi tutkimus ei välttämättä riitä Kannattaa uusi 2-3 kertaa, jos vahva epäily maligniteetista 35

36 Potilas 2 69-vuotias mies, jolla todettiin suoliston B-solulymfooma 2016 ja sai R-CHOP-hoidot 4/2017 remissio Samoihin aikoihin alkoi neurologiset oireet: oikean puolen raajojen heikkoutta ja kipua 5/2017 ENMG denervaatiolöydöksiä C7 ja C3-tasoilta Pään ja kaularangan MRI siistit, vartalon TT:ssä ei lymfoomaan viittaavaa Neurologinen oireisto etenevä, vas. perif facialispareesi, oikean puolen raajat plegiset, vas merkittävä voimaheikkous 8/2017 Pään kontrolli-mri: Oik. poruskanavan hermorakenteiden fundaalisesti painottuva varjoainetehostuma, ponsin ja mesenkefalonin alueella on epäiltävissä lievää piaalista korostumaa. Spinaalinen MRI: Oikealla C1-tasolla mahdollisesti hermojuuren liittyvää korostuma tehostekuvissa sekä voimakasasteinen distaalisen conuksen ja caudan säikeistön poikkeavaa tehostuma laaja-alaisina todettavissa. 36

37 Potilas 2 Li: leuk 45, prot 763, sytologia puhdas Li-leuk 06/ / Li-IGG-ind 0.65, B2miglo lievästi koholla 2.5 (0-2) Li-blastit negat Li-leuk pintamarkkerit 6/2017-8/2017 kolme kertaa negatiivinen, ei B-solukloonia S/Li-borrelia-ab negat, Li-Borr-NhO negat Li-CXCL (<500) P-IL2R (interleukiinireseptorit)1768 ( ) 37

38 Potilas 2 Li-leuk pintamarkkerit 9/2017 positiivinen: likvorissa todetaan pienehkö, mutta immunofenotyypiltään yhtenäisesti käyttäytyvä, kappaklonaalinen B- lymfosyyttien populaatio. Sopii B-solulymfooman soluihin likvorissa 9/2017 Vartalon TT. Edelliseen kuvaukseen verrattuna meson ja aortan ympärille ilmaantunut kuroutuneita, kookkaita imusolmukkeita sopien lymfoomarelapsiin. Tähän sopien Lasko- ja CRP - arvon nousua sekä ajoittain pientä lämpöilyä ilman muita infektio-oireita Siirtyi hematologialle ja sytostaattihoito aloitettiin 38

39 8) Take home message 39

40 Muista likvordiagnostiikasta Likvorin perustutkimukset (solut, prot, gluc) ovat epäspesifejä ja epäherkkiä eivätkä kerro etiologiaa, antavat suuntaa Taustalla voi olla infektio, immunologinen sairaus, maligniteetti-kliininen kuva, kuvantamislöydökset, lab.tulokset kaikki huomioitava, kokonaisuus ratkaisee ja suunnittele likvorin tutkimukset huolellisesti Jos on vahva epäily esim. infektiosta tai maligniteetista, kontrolloi likvor ja ota riittävästi näytettä erityistutkimuksiin kuten leukosyyttien pintamarkkerit Mikrobiologiset tutkimukset kuten PCR voi ratkaista diagnoosin, samoin likvorin sytologia tai leukosyyttien pintamerkkiaineet tai vasta-ainetutkimukset Likvorilla edelleen tärkeä rooli diagnostiikassa ja uusia tutkimuksia tulee jatkuvasti