Dementia update Levi Timo Strandberg Oulun yliopisto

Transkriptio

1 Dementia update 2009 Levi Timo Strandberg Oulun yliopisto

2 Sidonnaisuudet Olen tehnyt eriasteista yhteistyötä (koulutus, konsultointi, tutkimuskysymykset) useiden dementiaan liittyvien yritysten ja yhteisöjen kanssa, mm. kaikkien Alzheimerlääkkeitä valmistavien yritysten kanssa. Osallistun dementiaan liittyvään tutkimustyöhön Kelan ja Suomen Akatemian rahoittamana

3 76-vuotias nainen Nuorempana yleensä terve, lapseton Yksittäinen muistiongelmainen sukulainen Kohonnut verenpaine jonka hoitona vuosia metoprololi 47,5 mg x1 Glaukooma, paikallishoito Asunut yksin ilman kotiapuja, isosisko joskus autellut

4 76-vuotias nainen Puoli vuotta aiemmin huomioitu muistiongelmaa, kotona ollut sotkuista, kysellyt paljon ja ollut epävarma. Ei aina tunnistanut kotiaan omaksi, näkoharhoja Ei vammoja tai kaatumisia Statuksessa yleistila hyvä, asiallinen, puhe selkeää, ei erityistä neurologista, RR 150/80 Rutiinilaboratoriokokeissa ei erityistä: glukoosi 5.5, kolesteroli 4.9, B12-vitamiini 290, kreatiniini 57 MMSE 21/30, ongelma lähinnä orientaatio ja mieleenpainaminen Pään TT:ssa kortikaalista ja sentraalista atrofiaa, valkean aineen degeneraatiota

5 76-vuotias nainen Geriatrian poliklinikalla todetaan lievän dementian asteinen, episodiseen muistiin painottuva kognitiivinen vajaus Kliinisesti sopii Alzheimerin tautiin, selvä toiminnallinen haitta Potilas järkyttynyt diagnoosista ja epäluuloinen Ulkopuolinen tuki välttämätön kotona selviytymisen tueksi, lääkkeeksi aloitettu AKEestäjä donepetsiili 5 kuukautta myöhemmin palvelukotiin. 9 kuukautta myöhemmin muisti selvästi huonontunut, tarvitsee apua kaikkien asioiden hoitamisessa, MMSE 15/30

6 Muistisairaus Dementia monitekijäinen aivojen toiminnan heikkeneminen tajunnan ollessa normaali - sille asteelle, että se rajoittaa itsenäistä ammatillista ja sosiaalista selviytymistä Pitkäaikaishoidossa olevista vanhuksista 80 % on dementoituneita Tie muistisairaudesta dementiaan vie usein vuosia Yhteiskunnalle kallis sairaus

7 % 100 Ns. Alzheimerin tauti tavallisin muistisairaus iäkkäillä. Muistipoliklinikan potilaat Raahessa (n=742) Alzheimer Sekamuoto Lewy Vaskulaarinen Alkoholi Frontaali MCI Kiitokset geriatri Maisa Karjulalle

8 ALZHEIMERIN TAUDIN VAIHEET AD RISKISSÄ LIEVÄ KOGNITIIVINEN HEIKENTYMINEN 30 VARHAINEN AD PREDEMENTIA MCI - MILD COGNITIVE DECLINE MMSE LIEVÄ AD X X VUOSIA KESKI- VAIKEA AD VAIKEA AD Timo Erkinjuntti - MRU

9 Dementian kehitys vie vuotta Esivaihe riskitekijä + vaurio riskitekijä + oireinen sairaus Dementiariski Hoidon aloitus

10 Alzheimerin taudin jatkumo REGRESSIO PREVENTIO Riskitekijät: RR, kolesteroli, DM, APOE 4 Kohde-elinvaurio, oireeton Uudet riskitekijät Ateroskleroosi JARRUTUS Kohde-elinvaurio, oireinen Dementia Kuolema

11 Esityksen runko Mitä diagnoosin jälkeen Subkliininen vaihe - regressio Preventiomahdollisuuksia

12 Diagnoosivaihe

13 Oireenmukainen hoitokolinergiseen järjestelmään ja glutamaatin aineenvaihduntaan vaikuttavat lääkkeet Donepetsiili (Aricept), rivastigmiini (Exelon), galantamiini (Reminyl) ja memantiini (Ebixa) Alzheimerin taudin lääkehoito aloitetaan käytännössä kaikille, tavoitteena toimintakyvyn kohentaminen/ylläpito Lääkitys vain osa kokonaishoitoa

14 ALZHEIMERIN TAUDIN ETENEMINEN - OIREENMUKAINEN HOITO VAIKEUSASTE KOTONA LAITOKSESSA AIKA

15 Miten tehostaa Funktionaalinen Yhdistelmät Uusi lääke dimebon: vanha antihistamiini, useita vaikutusreittejä Anatomis-funktionaalinen Plakinpoisto Verenkierron kohentaminen

16 Alzheimerin histopatologia: Neuriittiplakit ja neurofibrillivyyhdet Neuriittiplakit: amyloidikertymä + tulehdus Neurofibrillivyyhdet: tau-proteiini Kumpi tärkeä vai molemmat? Good news for mice?

17 ICAD-2008-kongressi ( Amyloidiplakkeja poistavalla rokotuksella voitu poistaa plakkeja ei kuitenkaan näyttöä kllnisen dementiaoireiston vähenemisestä? Sakkautuvaa amyloidia vähentävällä tarenflurbiililla ei saatu odotettua hyötyä. Toisaalta neurofibrillivyyhtejä aiheuttavaan tau-proteiiniin vaikuttavasta hoidosta metyleenisinellä (rember) saatiin innostavia, mutta hyvin alustavia tuloksia.

18 Alzheimerin tauti kertymäsairaus vai valtimotauti vai molemmat? de la Torre, Lancet Neurology 2004;3:

19 Käsitykset ennen Alz VaD SVT VaD = vaskulaarinen dementia SVT = sydän- ja verisuonitaudit

20 Nykykäsitys Alz VaD SVT

21 Dementiapotilaan kliininen kuva yhteisvaikutuksen tulos Verisuonimuutokset Amyloidiplakit

22 Alzheimer Disease as a Vascular Disorder Nosological Evidence J.C. de la Torre, MD, PhD Department of Neuropathology, University of California Stroke 2002;33:

23 Tunnistetut riskitekijät geriatrisen muistipoliklinikan potilailla Ei Vain suku Vain hypertensio Vain kolesteroli Vain DM Eri kombinaatiot % Kiitokset geriatri Maisa Karjulalle

24 LEADe-tutkimus Alzheimer potilaita (MMSE 13-25), joilla donepetsiililääkitys ja LDL-kol Atorvastatiini 80 mg tai lume Alzheimer-lääketutkimuksissa käytetyt päätetapahtumat kognition muutoksista Alustavien tulosten mukaan ei vaikutusta Atorvastatiini saattoi kuitenkin hidastaa hippokampuksen volyymin pienenemistä

25 Ollaanko vaskulaaristen tekijöiden suhteen jo myöhässä kun diagnoosi tehty?

26 Liikunnastako apua?

27 Voiko liikuntainterventio parantaa Alzheimerpotilaiden toimintakykyä Satunnaistettu tutkimus, kesto 12 kk Aloitettu 2008 Kotikuntoutus Ryhmäkuntoutus Vaikutukset toimintakykyyn, käytösoireisiin ja omaishoitajan jaksamiseen

28 Alzheimerin taudin jatkumo REGRESSIO PREVENTIO Riskitekijät: RR, kolesteroli, DM, APOE 4 Kohde-elinvaurio, oireeton Uudet riskitekijät Ateroskleroosi JARRUTUS Kohde-elinvaurio, oireinen Dementia Kuolema

29 Regressio - Uusia näkökulmia AKE-lääke jo MCI vaiheessa jarruttaa paremmin? Uudet syytekijät? Uudet merkkiaineet Aikaisempi diagnoosi aiempi hoito?

30 Herpesinfektion ja Alzheimerin taudin yhteys Yleinen immuniteetin heikentyminen Aivojen herpesinfektion reaktivaatiot Reinfektiot? ApoE4-genotyyppi heikompi paikallispuolustuksessa Amyloidin kertyminen Inflammaatio (mikroglia, makrofaagit) Muut mahdolliset riskitekijät, aivovaltimoiden tila ym. Alzheimerin kliininen oireisto

31 Alzheimerin taudin jatkumo REGRESSIO PREVENTIO Riskitekijät: RR, kolesteroli, DM, APOE 4 Kohde-elinvaurio, oireeton Uudet riskitekijät Ateroskleroosi JARRUTUS Kohde-elinvaurio, oireinen Dementia Kuolema

32 Prevention mahdollisuuksia

33 Valtimotautien riskitekijät verisuoniperäinen dementia Riskisuhde Tupakointi Diabetes HT+CHD HT+DM Alkoholi HT=hypertensio DM=diabetes

34 Valtimotautien riskitekijöiden ja Alzheimerin taudin yhteys pitkän ajan seurannassa 5 Riski suhde ApoE4 Systolinen RR S-kol Riskitekijä mitattu keski-iässä 2002;137: Kivipelto et al. Ann Intern Med

35 Verenpaine ja dementia Keski-iän hypertensio, hyvin korkea paine vanhalla iällä Ateroskleroosi Matala paine vanhalla iällä (pulssipaine nousee) Ikääntyminen Alzheimerin taudin aivomuutokset Aivojen huonontunut verenkierto Pienten suonten vauriot, kliininen tai oireeton aivoinfarkti, aivoatrofia, jne Kliininen Alzheimerin tauti Aivojen hapenpuute Mukaeltu Qiu ym Lancet Neurology 2005;4:487-99

36 Frontosubcortical circuits Frontal cortex Striatum Pallidum, substantia nigra Thalamus Cummings JL (1993). Arch Neurol 50: Pohjasvaara T, Vataja R, Leppävuori A, Erkinjuntti T. (2001). Duodecim 117:

37 Periventrikulaariset valkean aineen muutokset hypertensio, DM Sivukammioiden etu- ja takasarvet: A B C A. Pienet B. Keskikokoiset C. Laajat Aivokammioiden runko-osa: D. Ohuet E. Paksut F. Epäsäännölliset paksut D E F Mäntylä R, Aronen HJ, Salonen O, et al. (1999). Neuroradiology 41:

38 Verenpainelääkityksen vaikutus dementiaan (n=64) SYST-EUR-tutkimuksessa per Kontrolli Verenpainelääke 2 0 Kaikki Alzheimer VaD 2002;162: Forette ym. Arch Intern Med

39 Lumekontrolloidut verenpainetutkimukset ja dementiariski Syst-Eur SHEP Yhteensä Yksittäiset PROGRESS HYVET Yhdistetty Peters ym. Lancet Neurol 2008

40 Good news for mice - statiini ja Tau We investigated the effect of statins on NFTs in a transgenic mouse tauopathy model and found the following: 1) 1-month treatment with the blood-brain barrierpermeable agent simvastatin in normocholesterolemic aged mice significantly reduced the NFT burden and decreased lectin-positive microglia; 2) simvastatin significantly decreased NFTs and improved T-maze performance in young animals treated for 8 months; 3) treatment of hypercholesterolemic mice for 5 months with blood-brain barrier-impermeable atorvastatin markedly reduced the NFT burden and decreased lectin-positive microglia; 4) nonstatin cholesterol-lowering strategies showed a modest NFT decrease compared with statin treatment; and 5) there was a positive correlation between microglial and NFT burden (r = 0.8).

41 Kolesteroli ja dementia S-kolesteroli statiini estää Aivovaltimomuutokset Vaskulaari dementia Kolesteroli hermokudoksessa statiini estää Taun ja amyloidin kertyminen Alzheimerdementia Simons M, ym Cholesterol and Alzheimer s disease. Is there a link? Neurology 2001;57:1089

42 Omega-3 rasvahapot Eri muodoissa

43 Aivovoimistelu ja dementia: Käytä tai menetä?

44 Näyttö dementian ehkäisystä 2009 Kohonneen verenpaineen hoito Statiinihoito AIVOHALVAUKSEN EHKÄISY! Liikunta ja oikea ravinto Omega-3 rasvahapot Aivovoimistelu Aloitettava ajoissa Tulehduskipulääkkeet? Folaatti? Estrogeeni? Ginkgo biloba? E-vitamiini? Rokotukset?

45 FINGER-tutkimus Akatemian rahoittama monikeskustutkimus alkamassa Ensimmäinen elintapainterventiotutkimus dementian ehkäisemiseksi Suuren riskin potilaita dementian riskilaskurin perusteella

46 Miten yhdistää eri dementian ehkäisymuodot: Marilyn Albertin kaava Raskaat kantamukset Kävely Sosiaalinen kanssakäyminen Monimutkaisten päätösten pähkäily

47 Miten yhdistää eri dementian ehkäisymuodot? Marilyn Albertin kaava Raskaat kantamukset Kävely Sosiaalinen kanssakäyminen Monimutkaisten päätösten pähkäily Shoppailulla tietenkin!!! Prof. Brodatyn mukaan 2007

48 135 vuotta sitten: Treatment does not arrest the course of nature (of senile dementia), but the following may retard the progress downhill Liberal nourishment Stimulants such as alcohol Dressing the patient well and warm to ensure physical comfort Ward off bronchitis and pneumonia Encourage physical and mental exercise Prescribe medicines that supply the brain with nourishment, such as cod liver oil and preparations containing phosphorus Crichton-Browne J. Senile dementia. BMJ 1874: May 9: 601-3; 640-3

49 Good news for mice Statin treatment has been associated with a reduced risk of Alzheimer disease and decreased amyloid deposition in mouse models. No animal studies have reported effects of statins on tau aggregates and neurofibrillary tangles (NFTs), the pathological hallmarks of Alzheimer disease that correlate with dementia. Together, these results suggest that statins reduce NFT burden irrespective of blood-brain barrier permeability at both early and late ages in long- and short-term treatment paradigms and under normocholesterolemic and hypercholesterolemic conditions. The decrease in microglia, coupled with the limited effect of nonstatin cholesterol lowering, suggests that the anti-nft effect of statins may be related to their anti-inflammatory and not necessarily to their cholesterollowering properties. Statins may provide therapy against NFTs in tauopathies, particularly when NFTs are the major neuropathologic component.

50 115-vuotias superrouva 115-vuotiaana kuollut hollantilaisnainen vuotiaana tehdyt psykologiset testit osoittivat hänen olleen paremmassa kunnossa kuin vuotiaat keskimäärin Kuoleman jälkeen hänellä ei juuri todettu merkkejä valtimokovettumista ja aivot olivat lähes ilman amyloidikertymiä (tyypillisiä Alzheimerin taudissa). Myös aivovaltimot olivat hyvässä kunnossa, ja aivosolut säilyneet terveitten vuotiaiden tasolla Tau-proteiinia aivoissa sen sijaan todettiin jonkin verran Dementiaan liittyviä aivomuutoksia tai valtimokovettumia ei voi pitää väistämättöminä ikääntymismuutoksina den Dunnena ym. Neurobiol Aging 2008;August ss

51 Solutason mekanismeja APP alfa-sekretaasi beeta-sekretaasi gamma-sekretaasi A-beeta Amyloidifibrillit

52 Paljon kolesterolia APP alfa-sekretaasi beeta-sekretaasi gamma-sekretaasi A-beeta Amyloidifibrillit

53 Vähän kolesterolia APP alfa-sekretaasi beeta-sekretaasi gamma-sekretaasi A-beeta Amyloidifibrillit

54 Dementian ehkäisyä vuonna 2009 Hanki hyvät vanhemmat (ei APOE4) Käytä mutta älä kolhi aivojasi Syö terveellisesti Liiku Hoida valtimotautien riskitekijät tarvittaessa oikeilla lääkkeillä! Ehkäise diabetes Älä käytä alkoholia ainakaan liikaa Älä tunne itseäsi yksinäiseksi

55 Loppuvaiheen hoito Verrattavissa esim. kuolemaan johtavan syövän hoitoon Hyvä perushoito ja hyvä oireenmukainen hoito Arvokkaan kuoleman varmistaminen

56 Dementian riski (ikä- ja DM vakioitu) Vähäinen koulutus APOE 4 Herpes virus Riskisuhde P-arvo kuorma

57 N 200,0 Ikäjakauma 150,0 100,0 50,0 0,0 40,0 55,0 70,0 85,0 100,0 ika Pienten suonten tauti ja kognitiiviset häiriöt Hanna Jokinen

58 150,0 MMSE jakauma 112,5 N 75,0 37,5 0,0 0,0 7,5 15,0 22,5 30,0 MMSE Pienten suonten tauti ja kognitiiviset häiriöt Hanna Jokinen