Familiaaliset endokrinopatiat SS Helsinki 21.11.2012 Pasi Salmela OYS/sisätautien ja keuhkosairauksien vastuualue/endokrinologian toimiala
Familiaaliset endokrinopatiat harvinaisia yleensä usean eri kudoksen kasvaimia, joissa endokriiniset kasvaimet ovat yksi keskeinen ilmenemismuoto usean kliinisen erikoisalan pulmia osa kasvaimista pahanlaatuisia geenivirhe useissa oireyhtymissä tunnistettu, mutta taudin mekanismit edelleen epäselviä
Esitys keskittyy familiaaliset aivolisäkekasvaimet lisäkilpirauhasen familiaaliset endokriiniset oireyhtymät medullaarinen kilpirauhaskarsinooma familiaalinen paragangliooma familiaaliset hamartoomat MEN 1 oireyhtymä
Esitys keskittyy Familiaaliset aivolisäkekasvaimet
Familiaaliset aivolisäkekasvaimet aivolisäkekasvaimien esiintyvyys 1: 1000-1400 10-15 % kaikista intrakraniaalisista kasvaimista < 5% familiaalisia periytyvät autosomissa vallitsevasti kaiken tyyppiset hypofyysin adenoomat mahdollisia tauti ilmenee usein jo lapsuudessa ja/tai varhaisnuoruudessa kasvain voi olla sporadisia kasvaimia aggressiivisempi diagnostiset ja hoitolinjat samantyyppiset kuin sporadisissa kasvaimissa
Familiaaliset aivolisäkekasvaimet Itusolusarjan geneettisiä muutoksia: MEN 1 (MEN 1 geeni, meniini) MEN 4 (CDKN1B geeni, proteiini p27) Carney compleksi (PRKAR1A, proteiini kinaasi A:n subunit 1- ) Familiaalinen paragangliooma/hypofyysiadenooma (SDH geeni, SDHB, SDHC, SDHD) pituitaarinen blastooma (ACTH) Familiaalinen isoloitu pituitaarinen adenooma, FIPA, (AIP geeni)
FIPA familiaalinen hypofyysiadenooma potilaalla, jolla MEN 1 ja Carney kompleksi ovat poissuljettuja 2000-luvun alussa ensimmäiset kliinisten kohorttien kuvaukset Belgiasta (FIPA) AIP geeni ja sen mutaation aiheuttama taipumus hypofyysiadenoomiin (FIPA) kuvattiin Suomessa vuonna 2006 aryl hydrocarbon receptor-interacting protein gene (AIP) 330 aminohapon proteiini interaktioita monien muiden proteiinien kanssa
Pedigree of the Family 1 with pituitary adenoma
Pedigree of the Family 2 with pituitary adenoma
Q14X
FIPA yli 200 FIPA-sukua kuvattu kirjallisuudessa FIPA muodostaa 2 % aivolisäkkeen adenoomista FIPA suvuissa AIP geenin mutaatioita 20-25%:ssa kasvurajoitegeeni yli 60 mutaatiota kuvattu yleensä seurauksena mutatoituneen geenin tuottama typistetty proteiini poikkeava toiminta tai toiminnan puutos mutaatioiden penetranssi on alhainen (15-30%) genotyypin ja fenotyypin välillä ei ole korrelaatiota muut mahdolliset geenit tunnistamatta (6 kromosomialuetta)
FIPA potilaat, joilla on AIP geenin mutaatio akromegalia yleisempää kuin niillä FIPA-potilailla, joilla ei ole mutaatiota akromegalia (GH ja GH-PRL erittävät kasvaimet) 40-80% prolaktinooma 15-40% toimimattomat kasvaimet>acth->tsh-adenoomat usein miehiä puolella akromegalia todetaan varhaisnuoruudessa (gigantismi) kasvain on usein invasiivinen hoitovaste somatostatiinianalogeille usein huono patologinen löydös ei diagnostinen FIPA-tilanteelle
Carney kompleksi
Hypofyysi - Carney compleksi geenivirhe: PRKARIA geeni, kromosomi 17 (70%) proteiinikinaasi A:n säätelevän 1- alayksikkö camp:n signalointi häiriintyy muita mutaatioita kromosomissa 2p15-p16 hypofyysin patologinen muutos vaihteleva: hyperplasia - multippeli mikroadenooma - invasiivinen makroadenooma kliininen hypofyysilöydös: akromegalia 10% S-GH tai S-PRL nousua 75%:lla ilman selvää biologista muutosta
Esitys keskittyy Lisäkilpirauhasen familiaaliset endokriiniset oireyhtymät
Familiaaliset lisäkilpirauhaskasvaimet suurin osa lisäkilpirauhaskasvaimista on sporadisia (> 95 %) familiaaliset kasvainoireyhtymät: MEN 1 MEN 2A perinnöllinen hyperparatyreoosi-leukakasvain oireyhtymä familiaalinen isoloitu hyperparatyreoosi neonataalinen vakava hyperparatyreoosi (CaSR) familiaalinen hypokalsiurinen hyperkalsemia (CaSR)
Perinnöllinen HPT ja leukakasvain oireyhtymän kuvaus 1990 (USA) kromosomin sijainti 1995 geenivirheen tunnistus 2002 (Carpten) kuvattuja tapauksia > 250 tauti ilmenee 10-66 vuoden iässä periytyy autosomissa vallitsevasti geenivirheen penetranssi yleensä epätäydellistä
Perinnöllinen HPT ja leukakasvain Geeni sijaitsee kromosomissa 1q25-q32 (HRPT2, CDC73) kasvurajoitegeeni tuottaa parafibromiinia (531 AA) (lisämunuaiset, lisäkilpirauhaset, munuaiset, sydän, luusto) parafibromiini osallistuu: DNA:n transkriptio solun kasvun ja jakautumisen säätely (sykliini D1) geenivirhe aiheuttaa typistyneen tai toimimattoman parafibromiinin tuotannon proliferaation huono säätely kasvaimia (mutta vain tietyissä kudoksissa!)
Perinnöllinen HPT ja leukakasvain HPT 90-95%: usein vain yhden lisäkilpirauhasen kasvain myös multippelit adenoomat mahdollisia taudin toteaminen 36 vuotiaana (mediaani) epätyypillisiä adenoomia, kystisiä adenoomia ja karsinoomia 10-15%! immunohistokemiallinen parafibromiinin värjäys negatiivinen muiden kudosten muutoksia: leukakasvain (ossifying jaw fibroma) 20-50%, munuaiskystat 10%, solidit munuaiskasvaimet (hamartoomat, kystat, Wilmsin kasvain, karsinooma) 10% kohdun kasvaimia > 70% kiveskasvaimia haimakasvaimia
Ossifying jaw fibroma
Esitys keskittyy Kilpirauhasen familiaaliset oireyhtymät: medullaarinen kilpirauhaskarsinooma
Medullaarinen kilpirauhaskarsinooma parafollikulaaristen C-solujen kasvain 3-5% kaikista kilpirauhaskarsinoomista kilpirauhasen kyhmy yleensä sporadinen 25% johtuu RET protoonkogeenin peritystä aktivoivasta mutaatiosta (MEN2A, MEN2B, FMTC)
Peritty MTC (20-25%) Geneettinen seulonta (RET mutaatio) ja syövän ehkäisy MEN2A: aikaisin lapsuudessa FEO (ad 50%) PHPT (20-35%) joskus lichen amyloidosis tai Hirschsprungin tauti MEN2B: harvinaisempi hyvin nuorena aggressiivinen FEO ( ad 50%) diffuusit ganglioneuroomat Marfanoidi habitus Familial MTC (FMTC): isoloitu ilman muita endokrinopatioita erotus diagnostiikka MEN2A:n kanssa vaikeaa useiden sukupolvien MTC periytyvyys ilman FEO tai PHPT tapauksia
Geneettinen poikkeavuus RET proto-onkogeeni: kromosomi 10q11.2 koodaa tyrosiinikinaasireseptoria yksittäinen mutaatio gain of function maligni transformaatio peritty MTC, mutaatio on itusolusarjassa sporadiset tapaukset, somattinen RET mutaatio on löydetty 25-80%:ssa MEN2:ssa on todettu fenotyyppigenotyyppi korrelaatioita Muita TK reseptoreita: Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) C-MET proto-oncogene Cadherin-like Region Cysteine-rich Region Tyrosine Kinase Region C Activation of intracellular signal transduction
Esitys keskittyy Familiaaliset lisämunuaisoireyhtymät: familiaalinen paragangliooma
Familiaalinen feokromosytooma ja paragangliooma paraganglioomien esiintyvyys 1: 30 000 neuroendokriinisiä kasvaimia (autonomisen hermoston kemoreseptorisolut) familiaalisten osuus lisämunuaisen ydinkerroksen kasvaimista on 20-30 % osa periytyy autosomissa vallitsevasti geneettinen muutos ei aina johda kliiniseen ilmiasuun
Familiaaliset paraganglioomat ilmaantuvat usein nuorena familiaalinen kasvain on usein multippeli ja bilateralinen sekä FEO että paragangliooma voivat esiintyä familiaalisina parasympaattisten ganglioiden tuumoreissa ei ole hormonaalista aktiviteettia sympaattisten ganglioiden kasvaimet voivat tuottaa katekoliamiineja (adrenaliini) > 10% maligneja (SDHB)
Familiaaliset paraganglioomat-2 Parasympaattiset: päänalue kaulan alue mediastinum Sympaattiset: pelvis vatsan alue rintakehän alue FEO lisämunuaisen ydin
SDH kemoreseptorit aistivat hapenpuutetta hypoksia stimuloi tekijöitä, jotka indusoivat angiogeneesiä jos paraganglian solussa SDH proteiinin määrä laskee solulla on taipumus jakaantua SDH geenit ovat kasvunrajoite geenejä
Perinnöllinen FEO ja paraganglioooma Oireyhtymä Geeni/kromosomi Kasvain MEN 2 RET/10q11.2 FEO Neurofibromatoosi tyyppi 1 NF1/17q11 FEO, ja pään ja kaulan paragangliooma von Hippel-Lindau VHL/3p25-26 FEO, ja vatsan paragangliooma FEO-paragangliooma oireyhtymä tyyppi 1 SDHD/11q23 FEO ja pään, kaulan ja vatsan paragangliooma FEO-paragangliooma tyyppi 2 SDH5/11q13.1 Pään ja kaulan paragangliooma FEO-paragangliooma oireyhtymä tyyppi 3 FEO-paragangliooma oireyhtymä tyyppi 4 SDHC/1q21-23 SDHB/1p36 Pään ja kaulan paragangliooma FEO, pään, kaulan, rintakehän ja vatsan paragangliooma Carney-Stratakis oireyhtymä SDHB,SDHC, SDHD Multifokaalinen GIST ja paraganglioomia Carney n triadi? Paragangliooma, GIST ja keuhkojen kondrooma
Paraganglioomien periytyvyys SDHB ja SDHC perheissä tauti periytyy autosomissa vallitsevasti SDHB (PGL4) muutoksessa usein yksittäinen kasvain 70 %:n pahanlaatuisuuden vaara lisää myös munuaiskarsinooman vaaraa SDHD perheissä tauti periytyy autosomissa vallitsevasti, jos periytyvyys tulee isältä (maternal imprinting)
Esitys keskittyy Endokrinopatiat familiaalisissa hamartoomissa
Endokriiniset hamartoomat Neurofibromatosis tyyppi 1 esiintyvyys 1: 3000-4000 50% familiaalisia neurofibromiinigeenin mutaatio tai deleetio (loss of function) GTPaasin aktivoiva proteiini p21-ras proto-onkogeeni MAPK ja mtor signaalireitit neuroendokriinisiä kasvaimia (karsinoidit, FEO 5%, GIST, paraganglioomat, haiman NET) Diagnostiset kriteerit: 6 café-au-lait makulaa (> 5 mm prepubertaalinen, > 15 mm postpubertaalinen) 2 neurofibroomaa optinen gliooma 2 Lischin iirismuutosta sfenoidaalisen luun dysplasiaa, putkiluiden muutoksia I-asteen sukulainen, joilla on yo. muutoksia
Esitys keskittyy Suolikanavan ja haiman familiaaliset endokrinopatiat
Haiman ja pohjukaissuolen NET MEN 1 von Hippel-Lindaun tauti Neurofibrinomatoosi tyyppi 1 Tuberous sclerosis
von Hippel-Lindaun tauti verkkokalvon, pikkuaivojen ja selkäytimen hemangioblastoomia, munuaiskarsinoomia sekä FEO esiintyvyys 1: 36 000-53 000 todetaan usein 20-30 vuoden iässä miehillä sekä naisilla yhtä yleisiä Luokittelu: 4 eri tyyppiä
von Hippel-Lindaun tauti-2 muutos kromosomissa 3, VHL-geenissä, (kasvurajoitegeeni) geeni säätelee kudoshypoksian indusoimaa angiogeneesia mutaatio aiheuttaa säätelyhäiriön hypoksian indusoimassa tekijässä angiogeneesi periytyy autosomissa vallitsevasti, taudin penetranssi 95% geenidiagnostiikka mahdollista, de novo mutaatioita 20%
von Hippel-Lindaun tauti-3 4 eri tyyppiä: tyyppi 1 (hemangioblastoomat (HB), munuaissyöpä, haiman NET ja kystat) tyyppi 2A (FEO,verkkokalvon ja keskushermoston HB) tyyppi 2B (FEP, verkkokalvon HB, munuaissyöpä, haiman NET ja kystat) tyyppi 2C (FEO) haiman NET 10-20%, haiman kystiä 70% usein toimimattomia, joskus hormonaalisesti toimivia yleensä hyvin rajautuneita ilmaantuminen ennen 35-40 vuoden ikää NET voi olla maligni
MEN 1 - OIREYHTYMÄ umpirauhasten monikasvaintautioireyhtymä OMIN 131100: tyypillisiä endokriinisia kasvaimia ja niistä aiheutuvia oireita myös muita kasvaimia
MEN 1 - OIREYHTYMÄ sporadinen (8-14%) de novo mutaatio 10%:lla yleensä hereditäärinen johtuu MEN1-geenin (meniini) mutaatioista: periytyy autosomissa vallitsevasti penetranssi merkittävä kliininen ilmiasu kehittyy 80%:lle biokemiallinen ilmiasu 98%:lle esiintyvyys 2-10/100 000
MEN 1 kasvaimet Terveen alleelin mutaatio (usein laaja deleetio) Peritty geenivirhe Viallinen geenituote 1. isku 2.isku MEN 1 geeni käyttäytyy resessiivisen geenin tavoin molempien alleelien toiminta pitää menettää ennen kuin syövältä suojaava vaikutus lakkaa Poikkeava toiminta Kasvain
Genetiikka oireyhtymä periytyy autosomissa vallitsevasti geeni sijaitsee kromosomissa 11q13 geenin tuote on meniini-proteiini: 610 aminohappoa hyvin säilynyt eläinmaailmassa ilmenee sekä endokriinisissa että ei-endokriinisissä kudoksissa hiirimalleja
säätelyalue MEN 1 geeni 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 promoottori Esiaste RNA Lähetti RNA Transkriptio Silmukointi, CAP-lisäys polyadenylaatio Kuljetus sytoplasmaan meniini
Meniini tuman säätelyproteiini meniinin funktio: transkription säätely genomin stabilisaation säätely solun jakautumisen säätely proliferaation säätely geenin mutaatio tuottaa yleensä typistetyn proteiinin genotyypin ja fenotyypin välillä ei ole selkeää korrelaatiota
MEN 1 FENOTYYPPI tauti voi alkaa jo lapsena (5 v) voi manifestoitua myös vasta iäkkäänä (81v) usein kliiniset oireet nuorena aikuisena 40%:lla biokemiallinen diagnoosi ennen 20 vuoden ikää ennenaikaisen kuoleman vaara (50% ennen 50-vuoden ikää) ja sen syynä pahanlaatuinen kasvain 50-70%:lla
MEN 1 kasvaimet Kasvain Esiintyvyys Lisäkilpirauhanen 95-100 % Haiman ja pohjukaissuolen NET 80-100% Aivolisäkekasvain 50-65% Lisämunuaiskasvain 25-40% Muu NET: - Mahalaukun tyyppi 2 NET 7-35% - Kateenkorvan NET 0-8% - Keuhkojen NET 0-8% Muut kasvaimet: - ihokasvaimet 70-80% - keskushermostokasvaimet 0-8% - sileän lihaksen kasvaimet 1-7% - kilpirauhasen kasvaimet 0-10%
MEN 1 - lisäkilpirauhasmuutokset yleisin endokrinopatia MEN 1 oireyhtymässä 20-25 vuoden iässä vähäoireinen usean lisäkilpirauhasen sairaus solukko hypersellulaarinen, chief cell predominoi, parenkymaalisen rasvan määrä vähäinen multiglandular parathyroid disease Multinodulaarinen hyperplasia MEN 1 potilaalla, RA DeLellis, 2011
MEN 1 - hypofysikasvaimet hypofyysikasvain voi olla MEN 1 oireyhtymän ensi löydös yleensä diagnoosi 20-40 vuoden iässä hypofysikasvaimien yleisyys MEN 1 potilailla 15-65% adenooma on usein hormonaalisesti aktiivinen kliiniset piirteet ja patologiset löydökset samantyyppiset kuin sporadisissa kasvaimissa useimmiten yksittäinen adenooma joskus PRL- ja GH solujen hyperplasiaa kasvainkudoksen ulkopuolella
MEN 1 - GEP-NET-tuumorit oireet 35-40 vuoden iässä, biokemia 20-30 vuoden iässä (jopa 5-vuotiailla) kliininen taudinkuva: toimiva tai toimimaton kasvain keskeisesti duodenumin (ZES) ja haiman NEkasvaimia voivat olla maligneja ja maligniteetin hoito on harvoin kuratiivista seulonta ja hoito ennen maligneja muutoksia keskeisin oireyhtymän hoito-ongelma
MEN 1 - haiman NET (PNET) useita, pieniä (< 10mm) kasvaimia useimmiten toimimattomia kliinisesti mykkiä (hpp) useimmiten hyvänlaatuisia sijainti koko haiman alueella
Kliinisesti ilmenevä GEP-NET Insulinooma (hypoglykemia) (10%) kasvaimen sijainti yleensä vain haimassa lokalisaation osittaminen voi olla ongelma pelkkä enukleaatio ei yleensä riitä Gastrinooma (ZES) (40%) useimmiten kasvaimet pohjukaissuolessa haimassa harvemmin ennuste imusolmuke ja maksametastaasit usein lääkehoito (PPI) Ektooppinen oireyhtymä (ACTH,GH)
MEN 1 ja muut NE-kasvaimet Mahalaukun tyypi 2 NET (ECL-solut) joskus imusolmuke (< 30%) ja etäpesäkkeitä (<10%) voi olla maligni Kateenkorvan NET (2-8%) usein maligni, 50-v mies, tupakoitsija kuolinsyynä merkittävä etiologia Keuhkojen NET (1.4-9%) usein nainen?, voi olla multisentrinen, hyvin erilaistunut yleensä hyvä ennuste MEN1 potilailla
MEN 1 - lisämunuaiskasvaimet esiintyvyys kasvussa 20-40% (kuvantaminen) yleensä toimimattomia insidentaloomia pääsääntöisesti kuorikerroksen kasvaimia joskus molemmissa lisämunuaisissa lisämunuaiskarsinooma 17-22% milloin leikkaus?: > 30 mm kasvain 40-60 mm kasvain, kuvantamisessa viite pahanlaatuisuudesta, toiminnallisuus
Muut MEN 1 - kasvaimet lipoomat (> 30%) angiofibroomat (>40-80%) kollagenoomat (>70%) meningiooma (< 8%) ependymooma 1% leiomyooma
MEN 1 SUOMESSA tapaukset valtaosin Pohjois- Suomesta > 20 sukua mutaation kantajia > 100 perustajamutaatiot (2) selittävät alueellisia eroja muuhun Suomeen verrattuna? alidiagnostiikkaa? F I N L A N D
Yhteenveto familiaaliset endokrinopatiat keskeisesti kasvainoireyhtymiä geenivirheesta aiheutuu useimmiten kasvurajoitteen vähenemä tai puutos oireyhtymät ovat harvinaisia (yo-sairaalat) MEN 1, von Hippel-Lindaun tauti, paraganglioomat, FIPA lisäkilpirauhasen muutoksissa patologi suureksi avuksi (parafibromiinin värjäys) NE-kasvaimissa WHO-luokitus ja gradus keskeisiä hoidon valinnassa