Kipu. Oleg Kambur. Geneettisillä tekijöillä suuri merkitys Yksittäisiä geenejä on löydetty vain vähän COMT

Koko: px

Aloita esitys sivulta:

Download "Kipu. Oleg Kambur. Geneettisillä tekijöillä suuri merkitys Yksittäisiä geenejä on löydetty vain vähän COMT 23.6.2015"

Elisabet Hyttinen
8 vuotta sitten
Katselukertoja:

1 Katekoli-O-metyylitransferaasi ja kipu Oleg Kambur Kipu Geneettisillä tekijöillä suuri merkitys Yksittäisiä geenejä on löydetty vain vähän COMT 1

2 Katekoli-O-metyylitransferaasi (COMT) proteiini tuotetaan lähes kaikissa kudoksissa myös kivun välittymiseen ja säätelyyn osallistuvissa kudoksissa ja soluissa aivot erityisen tärkeä etuaivokuorella tärkeä myös useilla muilla aivoalueilla selkäydin: takasarven pintakerroksissa primääristen nosiseptoreiden solurungot Toiminta entsyymi metaboloi elimistössä katekolirakenteisia yhdisteitä katekoli adrenaliini noradrenaliini dopamiini katekoliestrogeenit muut 2

aivoalueilla selkäydin: takasarven pintakerroksissa primääristen nosiseptoreiden solurungot Toiminta entsyymi

3 Katekoliamiinit = adrenaliini, noradrenaliini, dopamiini Tärkeitä välittäjäaineita Osallistuvat kivun säätelyyn Useita muita tehtäviä, säätelevät mm. Vireystila, mieliala, mielihyvä Stressivasteet Verenpaine liike COMT-aktiivisuus Säätelee välittäjäaineiden vaikutuksen kestoa ja voimakkuutta yhdessä muiden tekijöiden kanssa Monoamiinioksidaasi (MAO) Kuljetusproteiinit (DAT, NAT) Vaihtelee Geneettiset tekijät polymorfismit Muut tekijät mm. estrogeeni Voidaan estää lääkkeillä 3

Vireystila, mieliala, mielihyvä Stressivasteet Verenpaine liike COMT-aktiivisuus Säätelee välittäjäaineiden vaikutuksen

4 Alku Zubieta ym. 2003; Science COMT158 polymorphism influences the human experience of pain and might underlie individual differences in the adaptation and responses to pain Aivokuvantamistutkimus terveillä vapaaehtoisilla COMT val158met polymorfia Alentunut COMT-aktiivisuus lisääntyneet kipuvasteet lisääntynyyt opioidireseptoritiheys (eng. availability) ja teho Geneettiset tekijät Voivat vähentää COMT-aktiivisuutta jopa 40% Useita mutaatioita joista osa melko yleisiä Yhden emäsparin vaihtuminen DNA:ssa (Single Nucleotide Polymorphism SNP) voi aiheuttaa aminohappovaihdoksen vaikuttaa siihen mikä mrna ja proteiini geenistä tuotetaan voi vaikuttaa ekspression määrään myös useilla muilla mekanismeillä» promoottorialue» geenin säätelyalueet (mm. 3 ja 5 UTR)» mrna-n stabiilisuus 4

vapaaehtoisilla COMT val158met polymorfia Alentunut COMT-aktiivisuus lisääntyneet kipuvasteet lisääntynyyt opioidireseptoritiheys (eng.

5 COMT-estäjät Entakaponi (nitekaponi, tolkaponi...) Käytetään Parkinsonin taudin hoidossa lisäävät L-dopan hyötyosuutta Parkinson potilaat sensoriset oireet & kipu Menetelmät koe-eläinmallit hiiret & rotat akuutti, tulehdus- ja neuropaattinen kipu COMT-poistogeeniset eläimet & COMT-estäjät Ihmiskokeet 1000 rintasyöpäleikkauspotilasta kokeellinen kuuma- ja kylmäkipu leikkauksen jälkeinen kipu ja kipulääkevasteet 5

oireet & kipu Menetelmät koe-eläinmallit hiiret & rotat akuutti, tulehdus- ja neuropaattinen kipu

6 COMT ja kipuherkkyys Koe-eläinmallit COMT-estäjät lisäävät kipuherkkyyttä Akuutti termaalinen ja mekaaninen kipu Tulehduskipu OR-486, nitekaponi ym. 6

7 COMT-estäjät: kuumalevykoe Vaikutusmekanismi COMT-välitteinen Puuttui COMT-KO hiirillä Perifeerinen Ei edellytä estäjien pääsyä keskushermostoon Puuttuu i.t. annostelun jälkeen» Kambur, 2010 Välittyy adrenergisten β 2/3 -reseptoreiden kautta» Diatchenko, 2006; Pain» Nackley, 2007; Pain 7

8 β 2/3 -adrenergiset reseptorit välittävät adrenaliinin ja opioidien-aiheuttamaa hyperalgesiaa ihmis-, eläin- ja in vitro-kokeissa» Chu 2012, Liang 2006 liittyvät kroonisiin kiputiloihin laajassa populaatiotutkimuksessa» Hocking 2010 Ihmisillä useilla COMT-snipeillä assosiaatioita kokeellisen tai kliinisen kivun vastemuuttujien kanssa vaikutuksen suuruus yleensä 1-10 % vaikutukset selkeimpiä kokeellisessa kivussa 8

populaatiotutkimuksessa» Hocking 2010 Ihmisillä useilla COMT-snipeillä assosiaatioita kokeellisen tai

9 rs ja rs sijaitsevat COMT-in 3 UTR alueella uudet molekulaariset vaikutusmekanismit rs vaihtoehtoinen silmukointi uusi COMT variantti (Meloto 2012) matala ekspressio korkea entsymaattinen aktiivisuus (noradrenaliini) vaikutukset voimakkaampia kuin muilla snipeillä merkittäviä myös monivertailukorjausten jälkeen rs

2012) matala ekspressio korkea entsymaattinen aktiivisuus (noradrenaliini)

10 Kivun voimakkuus 1 viikko leikkauksen jälkeen Rs lla merkittävä vaikutus post op kipuoireisiin T-alleelin kantajilla kipu voimakkaampi useilla mittareilla Vaikutus 30-50% Rs COMT ja opioidit 10

11 Koe-eläinmallit morfiinianalgesia voimistunut Comt KO hiirillä kuumalevykoe COMT KO (KO; n = 12) ja tavalliset (WT; n = 13) hiiret Morfiini (10 mg/kg) ja saliini *, p <

12 Sisäsiittoiset hiirikannat COMT-aktiivisuus negatiivisesti korreloi morfiinivasteiden kanssa Grice ym Vaikutusmekanismi Matala COMT aktiivisuus lisää OPRM-tiheyttä ja toisiolähettijärjestelmien aktivaatiota useilla aivoalueilla aivokuvantamistutkimukset Zubieta ym post mortem tutkimukset caudate nucleus, nucleus accumbens, mediodorsal nucleus of the thalamus Berthele ym. 2005; Kowarik ym

aktivaatiota useilla aivoalueilla aivokuvantamistutkimukset Zubieta ym.

13 Postoperatiivinen opioiditarve: rs leikkaustyyppi Rs genotyypillä merkittävä vaikutus opioidikulutukseen (2-w ANOVA) Vaikutus suurempi kuin leikkaustyypillä Leikkaustyypit BCM (=breast conserving mastectomy/resection) BCM+AC (AC=sentinel biopsy and/or axillary clearance) MRM (modified radical mastectomy) MRM+AC Yhteenveto Matala COMT aktiivisuus Lisää kipuherkkyyttä Voimistaa opioidien analgeettista tehoa Vaikutus fenotyyppi-spesifinen neuropaattisessa kivussa COMT-estäjät suojaavia 13

(AC=sentinel biopsy and/or axillary clearance) MRM (modified radical mastectomy) MRM+AC Yhteenveto Matala COMT aktiivisuus

14 Yhteenveto Ihmisillä Useilla COMT snipeillä merkittäviä vaikutuksia kliinisessä kivussa selkeämpiä kokeellisessa kivussa taustatekijöiden (esim. Leikkaustyyppi) vaikutus pienempi Vaikutukset 1-30% Kunkin snipin vaikutuksia moduloivat muut snipit ja geeniä säätelevät tekijät sekä muut geenit jotka voidaan selvittää ja huomioida Esim. Opioidivasteet analgesia, OPRM1 (Reyes-Gibby 2007) sivuvaikutukset, multidrug-resistance1 gene (Ross 2008)» SNP rs (Ala893Ser/Thr) Gene-gene interactions need to be taken into account! Kiitos... 14

Leikkaustyyppi) vaikutus pienempi Vaikutukset 1-30% Kunkin snipin vaikutuksia moduloivat muut snipit ja geeniä säätelevät tekijät sekä

Samankaltaiset tiedostot

Neuropeptidit, opiaatit ja niihin liittyvät mekanismit. Pertti Panula Biolääketieteen laitos 2013

Neuropeptidit, opiaatit ja niihin liittyvät mekanismit Pertti Panula Biolääketieteen laitos 2013 Neuroendokriinisen järjestelmän säätely elimistössä Neuropeptidit Peptidirakenteisia hermovälittäjäaineita