Annatko antibiootin oikein? Resistenssin kehittyminen Annostelu Hoidon kesto Profylaktinen hoito MIKROBILÄÄKKEIDEN OIKEA KÄYTTÖ Hyvinkää 23.04.2015 Ongelmabakteerit Asko Järvinen HYKS Infektiosairauksien klinikka Keinoja vähentää antibioottiresistenssiä tarpeeton käyttö minimoitava etenkin eläinten kasvun edistäjinä hyvä sairaalahygienia riittävästi henkilökuntaa sairaaloihin hyvät eristystilat rokotukset mahdollisesti joillekin bakteereille pneumokokki päiväkotiryhmien pienentäminen mikrobilääkkeiden oikea annostus ja käyttö uudet mikrobilääkkeet Mikrobilääkeresistenssin synty 1. Olemassa olevan resistentin kannan yleistyminen (MRSA, ESBL, VRE jne) sairaalahygienia merkittävin leviämisen estossa paikallisesti päiväkodit avohoidossa resistenssin hautomoja antibioottipaine lisää mitä enemmän antibiootteja käytetään sitä enemmän yhteisössä resistenssiä liian matala lääkevaikutus antaa kasvuedun herkkyydeltään alentuneelle bakteerikannalle 2. Resistenssin syntyminen mikrobilääkityksen aikana (esim. uusi mutaatio) liian matala lääkeainepitoisuus väärä annostelu lääke ei pääse infektiopaikalle paise, nestekertymä pitkä antibioottihoito 3. Plasmidivälitteinen resistenssi sattumanvaraisempi, bakteerikontaktiin perustuva lääkehoidolla vähemmän merkitystä? Livermore D, Lancet Infect Dis 2005;5:450 Liian pieni mikrobilääkevaikutus voi johtaa resistenssin kehittymiseen hoidon aikana Mikrobilääke 143 äkillisesti hengitystie-infektioon sairastunutta 73 % hengityskoneeseen Jos lääkevaikutus jäi pieneksi (AUC/MIC < 100) alussa herkkä bakteerikanta muuttui resistentiksi 25 % kannoista muuttui resistentiksi herkimmin Pseudomonas aeruginosa (42 %) siprofloksasiini monoterapiassa kaikki 10 kantaa usein myös gram-negatiiviset sauvat ( 27 %) AUC/MIC > 100 Infektion aiheuttanut bakteeri Normaali bakteeri floora iho suoli limakalvot AUC/MIC < 100 Thomas JF ym, AAC 1998;42:521 Vaikutus kestää jopa 1 vuoden 1
MIKROBILÄÄKKEEN OIKEA ANNOSTELU Resistenssin todennäköisyys vähenee Potilaan paranemisen todennäköisyys kasvaa Mikrobilääkkeen haitat vähenevät Oikea annostelu huomioitava ja erilainen Hoidossa jatkuvasti oikea annos Toimenpideprofylaksissa lääkepitoisuus toimenpidehetkellä maksimissaan 1. LÄÄKEPITOISUUDESTA RIIPPUVA TEHO (Bakteerin tappo) Aminoglykosidit, fluorokinolonit, metronidatsoli Pitoisuuden noustessa teho kasvaa maksimiteho yleensä 4-5 (-10) x MIC Suuri kerta-annos Harva annostelu Annoksen lasku: sama annos - annosväli pidentyy annosvälit 24 36-48...96 tuntia Nopea infuusio nestevolyymi ja toksisuus - yleensä 20-30 min infuusio valvottava, ei saa pitkittää Craig CID 1998;26:1, Drusano Nat Rev Microbiol 2004;2:289 2. AJASTA RIIPPUVA BAKTEERIEN TAPPO Teho katoaa jos pitoisuus laskee liian alas Penisilliinit, kefalosporiinit, karbapeneemit, vankomysiini Lääke tehoaa vain, jos vaikutuspaikalla pitoisuus > MIC Korkeampi pitoisuus (= suurempi annos) ei lisää tehoa bakteriostaattinen vaikutus T > MIC 30-40 % tehokkain bakteeritappo T > MIC 60-70 % Tiuha annostelu tai hidas - jatkuva infuusio tehokkaimmat Infuusion anto hitaasti kaikille beeta-laktaameille Annosmuutoksissa annoksen pienennys, annosväli ennallaan Craig CID 1998;26:1, Drusano Nat Rev Microbiol 2004;2:289 Pitkä beeta-laktaamiantibiootin infuusio parantaa ennustetta vaikeissa infektioissa Piperasilliini-tatsobaktaami Pseudomonas aeruginosa infektioissa (3.375 g x 3) Lodise et al. CID 2007;44:357 APACHE > 17 n= 194 14 pv kuolleisuus Sairaalahoito (pv) 30 min infuusio 32 % p=0.04 38 p=0.02 4 tunnin infuusio 12 % 21 jos APACHE < 17, ei eroa kuolleisuudessa Meropeneemi hengityskonehoitoon liittyvässä keuhkokuumeessa Lorente et al. Ann Pharmacother 2006;40:219 1g x 3 / 30 min 1 g x 3 jatkuva inf. parantuneet 60 % 90 % p < 0.001 OR 6.44 (1.97-21.05) HUS Apteekin uudet mikrobilääkeohjeet Lääkeaine + Lääkevalmisteen nimi Tavallisin annos Liuotus Infuusion suositeltu kesto. Jos mahdollisuus erityistilanteissa toisenlaiseen infuusioon/injektioon liuoksen säilyvyys ja huomioita myös erityislupavalmisteita HUS Apteekin uudet mikrobilääkeohjeet Penisilliinit, kefalosporiinit, karbapeneemit hidas tai jatkuva infuusio vähintään kymmenien minuuttien kestoinen mielellään tuntien kestoinen pitkä infuusio tärkein hoidon alkupäivinä ensimmäinen annos nopeammin hoito tehokkaasti käyntiin osastolla infuusio hitaasti, saa kestää tunteja valvontaosastoilla jatkuva infuusio ellei liuoksen säilyvyys estä muuttaa hoitokäytäntöjä ja rutiineja sovittelu pesujen, tutkimusten yms. kanssa liuotus suurempaan volyymiin, jos ei nesterajoitusta 250 ( 500) ml Vankomysiini vähintään 60 min infuusio lyhyessä infuusioreaktiot voi olla pidempikin Aminoglykosidit (tobramysiini, netilmysiini) noin 30 min infuusio, ei saa pitkittää 2
Mikrobilääkeprofylaksia kirurgiassa Puhtausluokka 1 ja 2 (puhtaat) leikkaukset, joissa vierasesine Puhtausluokka 3 (kontaminoitunut) tai luokka 4 (likainen) aina Infektion taustalla useimmiten potilaan omat mikrobit Tehokas, jos annetaan juuri ennen toimenpidettä viillon yhteydessä kudoksissa korkea antibioottipitoisuus ajoitus (60)-30 min ennen viiltoa suonen sisäisessä annossa kefuroksiimi annetaan reippaana infuusiona vankomysiini 1 tunnin infuusio, infuusio loppuu ennen leikkausta profylaksi suun kautta 1-2 tuntia ennen toimenpidettä Jos leikkaus pitkittyy, uusia annos viimeistään 4 tunnin kohdalla 2847 potilasta, PL1 ja 2 leikkaukset aikaisin, pre, -peri ja postoperatiivisesti annettu mikrobilääke: infektioriski 3.8%, 0.6%, 1.4% ja 3.3% Suurempi annos Pidempi annosväli? 25 S t r e p t o c o c c u s p n e u m o n i a e 1990 20 15 % R 10 5 0 P e n (R) P e n (I + R) E r y F i R e - F i n n i s h S t u d y G r o u p f o r A n t i m i c r o b i a l R e s i s t a n c e 1995 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 S t r e p t o c o c c u s p n e u m o n i a e 1988-90 1997 25 20 15 % R 10 5 0 T c y C l i S x T F i R e - F i n n i s h S t u d y G r o u p f o r A n t i m i c r o b i a l R e s i s t a n c e 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Suomi / Invasiiviset pneumokokit + makrolidiresistenssi Laiskuudella allikkkoon? Beta-laktaamien kahdesti päivässä annostelulla resistenssin kasvu pneumokokki etulinjassa Harva annostelu voi johtaa hoidon epäonnistumiseen Hoidon alkuvaiheessa annostelu tiuhaan 3-4 kertaa päivässä Bakteerimäärän pienentyessä annoksen unohdus vähemmän riskialtis Reseptiin 3 tai 4 kertaa päivässä? Rantala et al. Suomen Lääkärilehti 21-22/2004 3
Kuinka pitkä antibioottikuurin tulisi olla? Kuinka pitkä antibioottikuurin tulisi olla? Vain harvoissa infektioissa hoidon pituus tutkittu tuberkuloosi kuukausia hengitystie-infektiot 7-10 päivää yleisenä oletuksena Mitä pidempi kuuri, sitä suurempi antibiootin selektiopaine pitkä hoito = resistenssin riski suurempi Lyhyempiä kuureja lievän keuhkokuumeen hoidossa tutkittu fluorokinolonit 5 päivää telitromysiini 5 päivää amoksisilliini 3 pv = 8 pv Moussaoui el R ym, BMJ 2007 Don t keep taking the tablets? Lambert HP, Lancet 1999;354:943 Antibioottihoidon pituus sairaalainfektioissa? Hengityskonehoitoon liittyvä keuhkokuume (VAP) 401 potilasta, 51 Ranskalaista teho-osastoa Antibioottihoito 8 päivää 15 päivää Ero (95 % CI) Mortaliteetti 19 % 17 % 1.6 (-3.7-6.9) Uusi infektio 29 % 26 % 2.9 (-3.2 9.1) gram neg sauva 41 % 25 % 15.2 (3.9 26.6) MRSA 33 % 43 % -9.5 (-30 11) Päivät ilman Ab 13 9 4.4 (3.1 5.6) ICU hoitoaika (pv) 30 28 2.5 (-0.7 2.5) Uusi MDR 42 % 62 % p = 0.04 Vaikeasti hoidettava bakteeri pidempi hoito Muilla lyhyt hoito sairaalahygienisesti edullisempi ja potilaan jatkohoidon mahdollisuudet paremmat Chastre J, JAMA 2003;290:2588 Antibioottikuurin pituus sovellettava infektion ja potilaan mukaan Lyhyt antibioottikuuri Perusterve potilas Lievä infektio Suuri spontaani paranemistaipumus Ei riskiä bakteerin kantajuudesta angiina? Pitkä antibioottikuuri vaikea infektio hankalasti saavutettava infektiokohde paise, runsas eritteen tuotto esim. hengitysteissä resistentti bakteeri heikentyneet puolustusmekanismit perustaudin vuoksi infektion uusiutuminen kohtalokas Antibioottikuurin lopetus kun pillereitä alkaa unohtua? Profylaktinen mikrobilääkehoito Lääkkeen valinta todennäköisimmät aiheuttajamikrobit mitkä mikrobit aiheuttaneet infektioita ja niiden herkkyys millä hoidetaan läpitulleet infektiot profylaktinen lääke hukataan Onko lääkkeetön vaihtoehto? virtsatie-infektioissa metenamiinihippuraatti karpalomehu paikallinen estrogeenihoito Matalat lääkepitoisuudet johtavat helpommin resistenssiin täysi lääkeannos (annos ja annostelutiheys) 4
OIREETON BAKTERIURIA Yleisyys: nuoret naiset 1-2 % > 70-v naiset 20-40 % yli 60-v miehet 2-20 % laitoshoito naiset 25-50 % miehet 15-35 % 30-50 % spontaanisti poistuvia pyurialla ei merkitystä tulkinnassa useampi bakteerikanta - kontaminaatio todennäköinen etsiminen ei indisoitua bakteriurian ennustearvo laitospotilailla vain 25-50 % kunnon alenemisen syynä ei lisää kuoleman tai munuaiskomplikaatioiden riskiä hoidetaan vain raskaudessa (joskus diabeetikoilla) Virtsakatetrit Bakteriuriaa ei hoideta Päivittäin bakteriuria 3-10%:lle kestokatetrilla Bakteriuria 1-3 % / kertakatetrointi Ei mikrobilääkkeitä profylaksiaan poikkeus lyhytaikainen katetrointi metenamiinihippuraatti sallittu Aina bakteeriviljely, jos hoidetaan mikrobilääkkeillä Bakteeri ei yleensä eradikoitavissa Ei turhia viljelyjä Kuumeisilla epäiltävä infektiofokuksena laitoshoidossa yleisin sepsiksen syy Ongelmamikrobit Jos et osaa lausua bakteerin nimeä konsultoi! Gram-positiiviset MRSA, metisilliini-resistentti Staphylococcus aureus Enterokokit (E. fecalis, E. faecium) Gram-negatiiviset Pseudomonas aeruginosa ESBL-kannat (E. Coli, Klebsiella pneumoniae) (Stenotrophomonas) Kehittävät hoidon aikana usein resistenssin turha/väärä lääkitys vie hoitomahdollisuudet jatkossa usein katettava kahdella lääkkeellä Staphylococcus epidermidis tai muu koagulaasinegatiivinen stafylokokki pinta-näyteissä tai virtsassa ei juuri koskaan merkityksellinen vierasesine-infektiot Paluu 70-luvulle? Gramnegatiivisten bakteerien lääkeresistenssi jälleen ongelma Kliininen ongelma ennen laajakirjoisten kefalosporiinien ja fluorokinolonien tuloa Gram negatiivisilla resistenssimekanismit monimuotoisempia kuin gram positiivisilla bakteereilla Beetalaktamaasien tuotanto Effluksipumput Bakteerien soluseinämän läpäisevyyden muutokset Mikrobilääkkeen sitoutumiskohdan muutokset Muut lääkkeitä inaktivoivat entsyymit (esim. aminoglykosidit) Laajakirjoinen beetalaktamaasi Extended Spectrum Beta-lactamases ESBL Bakteerin kyky muodostaa beeta-laktaamiantibiootteja hajottavaa entsyymiä tärkein gram-negatiivisten bakteerien resistenssimekanismeista ESBL hajottaa kaikki beeta-laktaamit karbapeneemejä lukuunottamatta hoidon epäonnistuminen usein kefalosporiinilla tai piperasilliinitatsobaktaamilla (Tazocin ) E. coli ja Klebsiella kannat yleisimpiä 3 pääryhmää: TEM, SHV, CTX-M Yleensä moniresistenttejä fluorokinoloneille sulfa-trimetopriimille tetrasykliineille aminoglykosideille ESBL kantojen osuudet sairaalapotilailla 13 Euroopan maata, SMART antibioottiherkkyys seuranta 12 % E. coli 18 % K. pneumoniae 5,5 % Proteus mirabilis 4,5 % K. oxytoca Hawser S ym, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2011;30:173 18 Aasian-Tyynenmeren maata, SMART antibioottiherkkyys seuranta E. coli Kiina 59 %, Intia 61 %, Thaimaa 53 % K. pneumoniae Kiina 34 %, Intia 47 %, Thaimaa 23 % Hsueh PR ym, Int J Antimicrob Agents 2010;36(5):408 Kanada 4,9 % E. coli eristyksistä Zhanel GG ym, Antimicrob Agents Chemother 2010;54:4684 Pitout & Laupland, Lancet Infect Dis 2008;8:159 5
ESBL E. coli kannat leviämässä nopeasti terveiden suolen mikrobiflooraan Avohoidon virtsanäytteissä USA 0.07 % vuonna 2003 -> 1,66 % vuonna 2008 Hollanti 0.1 % vuonna 2005 -> 1 % vuonna 2009 Ulostenäytteessä 12 % terveillä ja 14 % avohoitopotilaista Saudi-Arabiassa Ranska 16 %:lla ripulin takia sairaalaan joutuneilla 38 %:lla kuumetaudin vuoksi sairaalaan joutuneilla lapsilla Hong Kongissa 21 % sisaruksista, 50 % vanhemmista, jos lapsella ESBL 51 % terveillä Kiinassa (Fuzhou) 61 %:ssa Australialaisia jätevedenpuhdistamoja v. 2009 Qi C ym, Diagn Microbiol Infect Dis 2010;67:87, Heijer den CD ym, J Antimicrob Chemother 2010;65:2128, Kader & Kamath East Mediterr Health J 2009;15:1365, Vidal-Navarro L ym, J Antimicrob Chemother 2010;65:2455, Lo WU ym, J Infect 2010;60:286, Li B ym, Scand J Infect Dis 2011;43:170 Reinthaler FF ym, Water Res 2010;44:1981 Mistä ESBL-kannat tulevat? Matkailu merkittävä riskitekijä Ruotsalaisia matkailijoita, joilta ulostenäyte ripulin vuoksi, 24 % ESBL-tuottava E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis Euroopasta 3 %:lla Thaimaasta 22 %:lla Egyptistä 50 %:lla Intiasta 11/14 potilaalla 90 % löydöksistä avohoitoon liitettyä CTX-M tyyppiä Tham J ym, Scand J Infect Dis 2010;42:275-100 vapaaehtoista ruotsalaista matkailijaa, ulostenäytteet ennen ja jälkeen matkan 24 sai matkalla ESBL:n (CTX-M) Intia 88 % (n=7) Ripuli matkalla merkittävä riskitekijä 5/21 potilaalla todettavissa vielä 6 kk matkan jälkeen Tängdén T ym, Antimicrob Agents Chemother 2010;54:3564 ESBL Ruokaketjussa Kananlihassa jopa 25 %:ssa ESBL-kantoja etenkin Aasia ja Etelä-Amerikka Kanatiloilla Euroopassakin jopa 55 %:lla ESBL Randall LP ym, J Antimicrob Chemother 2010;Nov 23 epub, Dhanji H ym, J Antimicrob Chemother 2010;65:2534 Cortés P ym, Appl Environ Microbiol 2010;76:2799 Li J ym, Foodborne Pathoge Dis 2010;7:1387 Uudet ESBL tapaukset HUS piirissä vuosittain Lähde: SAI Hollannissa 19 % ihmisten ESBL-kannoista identtisiä kaupan kananlihasta löydetyn kanssa 94 % kananlihanäytteistä ESBL 39 % samaa genotyyppiä kuin ihmisillä 3 kuukauden aikana Hollannissa 2-16 kananlihaperäistä ESBL-bakteremiaa Leverstein-van Hall MA ym, Clin Microbiol Infect 2011;17:873 Päivitetty 4.3.2015 Helmikuu 2015 E.K, I.M-H, T.V 42 Nopeasti leviävä metallo-betalaktamaasi NDM-1 Kuvattu Ruotsiin palanneelta intialaiselta 2007 Bakteeria todettu laajalti länsimaista yksittäisillä potilailla NDM-1 geeni ja bakteeri todettu 2010 New Delhissä 2 / 50 yleisestä vesihanasta 70 / 171 lätäkön vedessä 11 eri bakteerilajia, geeni plasmidissa siirtyy hanakasti bakteerista toiseen New Delhin ilmastossa Walsh T ym, Lancet Infect Dis 2011;11:355 Kumarasamy KK ym, Lancet Inf Dis 2010:10;597 6
deathby1000papercuts.com Miksi Intia ongelmien keskipisteessä? Resistenssigeenit siirtyvissä paketeissa Pienet lääkeainepitoisuudet (ng/l) tavanomaisia ympäristössä Intian Hyderabad lääketeollisuuden keskus 70-luvulta alkaen (120 km 2 alue) Lääketeollisuuden jätevedenkäsittelylaitoksen ympäristössä 100 000 kertaisia lääkepitoisuuksia käsittelylaitos yläjuoksu alajuoksu järvi joki joki siprofloksasiini (mg/l) 14 0-6,5 0.0012 2,5 ofloksasiini (mg/l) 0,55 ~0 ~0 0,01 setiritsiini (mg/l) 2 0,05 1,2 ~0 0,5 metoprololi (mg/l) 0,004 0 0,07 ~0 ~0 ympäristön kaivoissa lääkepitoisuudet jopa > 1 ug/l Fick J, Environ Toxicol Chem 2009;28:2522 Vesinäytteistä tutkittu 9 eri lääkeainetta, joita sisältäviä eri valmisteita Ruotsissa 242 kpl 31 % alkuperä Intiassa Larsson DGJ, Fick J, Regulat Toxicol Pharmacol 2009;53:161 Intialaisen jäteveden käsittelylaitoksen ympäristössä useita resistenssigeenejä liikkuvissa transposoneissa, integroneissa, plasmideissa Kristiansson E ym, Plos One 2011;6(2);e17038 Hong Kongin jätevedessä 33 eri mikrobilääkeresistenssigeeniä siirtyvissä plasmideissa Zhang T ym, Plos One 2011;6(10):e26041 Karbapenemaasia muodostava enterobakteeri CPE yleisimmin E. coli, Klebsiella, Salmonella Seulonta viljelyllä ulosteesta ja haavoista, katetrivirtsasta, trakeaputkesta MDRsVI 20837 Pohjoismaiden ulkopuolelta sairaalahoidossa olleilta Kosketuseristys Mikrobilääkeresistenssi ikiaikaista Ennen meitä tullut ja jälkeemme jäävä Geeninäytteet luoteis-kanadan 30 000 vuotta vanhasta ikijäästä Ikä varmistus 14 C määritys vanhan flooran ja faunan geeneillä (esim. mammutti) modernin flooran ja faunan geenien puuttuminen Mikrobilääkeresistenssigeenejä tetrasykliinille TetM vankomysiinille VanX aminoglykosidille AAC(3) penisillinaasille makrolideille Erm Vankomysiiniresistenssin geeni VanA nykyisen kanssa samanlainen D Costa VM ym, Nature 2011;477:457 7