Ikääntyvän naisen verisuonten terveys

Petri Haapalahti ja Tomi Mikkola TEEMA: IKÄÄNTYVÄN NAISEN TERVEYS Ikääntyvän naisen verisuonten terveys Sydän- ja verisuonisairaudet ovat sekä miesten että naisten tärkeimpiä kuolinsyitä, mutta valtimotauti ilmenee naisilla myöhemmin. Valtimotautien riskitekijät ovat naisilla samat kuin miehillä, mutta naisilla menopaussin yhteydessä tapahtuva estrogeenipitoisuuden pieneneminen kiihdyttää selvästi ateroskleroosin kehittymisen kannalta keskeisiä prosesseja, kuten lipidiprofiilin epäedullisia muutoksia, endoteelin toiminta häiriötä ja siten valtimoiden jäykistymistä. Näin ollen naisilla sydäntapahtumien riski kasvaa menopaussin jälkeen. Terveissä verisuonissa estrogeenillä on valtimoita suojaavia vaikutuksia. Vaihde vuosien hormonihoidon ensisijainen käyttöaihe on vaihdevuosioireiden, erityisesti kuu mien aaltojen hoito, jolloin oikein ajoitetulla estrogeenikorvaushoidolla saatetaan saada edullisia vaikutuksia myös terveiden naisten verisuoniin. Suomessa kuten muissakin kehittyneissä maissa sydän- ja verisuonisairaudet ovat johtava kuolinsyy huolimatta siitä, että näiden tautien ilmaantuvuus väestössä on pienentynyt viime vuosikymmenten aikana (1). Yleisesti ajatellaan naissukupuolen olevan valtimotaudeilta suojaava tekijä. Kuitenkin sydän- ja verisuonitaudit, tärkeimpänä sepelvaltimotauti, ovat myös naisten tärkein kuolinsyy. Ne tappavat enemmän naisia kuin kaikki syövät yhteensä (2). Valtimotauti ilmenee naisilla myöhemmin kuin miehillä: kuolleisuus sydäntapahtumiin kasvaa selvästi menopaussin jälkeen, jolloin se saavuttaa tai jopa ohittaa miesten riskin (3). Fertiili-ikäisten naisten vähäisempi sairastuvuus sydän- ja verisuonitauteihin liitetään estrogeenin verisuonia suojaavaan vaikutukseen. Kliiniset ja kokeelliset tutkimukset ovat osoittaneet, että estrogeenilla on monimuotoisten mekanismien kautta verisuonten terveyttä edistäviä vaikutuksia (4). Menopaussin myötä tämä suojavaikutus häviää, minkä vuoksi erityisesti naiset, joilla on hoitamattomia valtimotautien riskitekijöitä, ovat vaarassa sairastua. Tilanteen tunnistamista vaikeuttaa se, että esimerkiksi sepelvaltimotaudin oirekuva on naisilla useammin epätyypillinen, ja tauti on muutenkin hankalampi diagnosoida (5). Valtimotautien vaaratekijät Tärkeimpiä valtimotautien vaaratekijöitä ovat niin miehillä kuin naisillakin diabetes, metabolinen oireyhtymä, hypertensio, dyslipidemia ja tupakointi (6). Näiden merkityksessä on myös sukupuoleen liittyviä eroja. Kohonnut verenpaine ja erityisesti ikääntymiseen liittyvä systolinen hypertensio on iäkkäillä naisilla yleisempi kuin miehillä. Diabetes suurentaa naisten sepelvaltimotautivaaraa noin 50 % enemmän kuin miesten. Eron arvellaan selittyvän sillä, että vaaratekijöiden kasaumat olisivat naisilla yleisempiä kuin miehillä. Vaihdevuosiin liittyvän HDL-kolesterolipitoisuuden pienenemisen ja triglyseridipitoisuuden suurenemisen on ajateltu lisäävän ikääntyvien naisten sepelvaltimotautivaaraa. Myös tupakoivien naisten suhteellinen riski on suurempi kuin miehillä. On arveltu, ettei naisten vaaratekijöihin puututtaisi yhtä hanakasti kuin miesten, mahdollisesti sukupuoleen mielletyn pienemmän sairastumisriskin pohjalta, mikä voi osaltaan selittää vaaratekijöiden kasautumista ja naisten suurempaa sairaustaakkaa myöhemmällä iällä (7). 1493 = Toimitus suosittelee erityisesti opiskelijoille Duodecim 2015;131:1493 8

IKÄÄNTYVÄN NAISEN TERVEYS 1494 YDINASIAT 88 Sydän- ja verisuonisairaudet ovat sekä miesten että naisten tärkein kuolinsyy, mutta valtimotauti ilmenee naisilla myöhemmin kuin miehillä. 88 Naisilla riski sydäntapahtumiin kasvaa selvästi menopaussin jälkeen. 88 Oikein ajoitetulla vaihdevuosioireiden estrogeenihoidolla saadaan myös edullisia vaikutuksia terveiden naisten verisuoniin. Onko naisen sepelvaltimotauti erilainen kuin miehen? Väestön ikärakenteen muutos on johtanut siihen, että sepelvaltimokohtauksen tyyppipotilas on yli 75-vuotias nainen. Yleisin sepelvaltimotaudin oire on rintakipu, mutta naisilla oireet ovat useammin vähäisemmät ja osin epätyypilliset miesten oireisiin verrattuna, minkä vuoksi naisen sepelvaltimotautikohtaus voi jäädä useammin tunnistamatta (2). Sepelvaltimokohtauksien aiheuttajana mikrovaskulaariset tapahtumat ja verisuonen luumenia ahtauttamattomat valtimonkovettumat ovat naisilla yleisempiä, mutta toisaalta iäkkäämpien naisten kuolleisuus akuuttiin koronaarisyndroomaan on suurempi kuin miesten (7). Stabiilissa sepelvaltimotaudissa valtimoahtaumat ovat naisilla lievempiä kuin miehillä ja kyseessä on useammin yhden suonen tauti (8). Lisäksi jopa puolella rintakipuoireiden vuoksi varjoainetutkimuksiin joutuneista naisista sepelvaltimot ovat avoimet, mikä on huomattavasti yleisempää kuin miehillä. Sepelvaltimotaudin diagnostiikassa ensilinjan tutkimuksena olevan kliinisen rasituskokeen herkkyys ja spesifisyys on naisilla huonompi kuin miehillä (9). Väärät positiiviset iskemialöydökset ovat naisilla hyvin yleisiä, ja toisaalta naisilla tavallisempi yhden suonen tauti voi olla vaikeampi havaita tavallisessa rasituskokeessa. Nämä erityispiirteet on syytä ottaa huomioon valittaessa diagnostista tutkimusta naisen sepelvaltimotautiepäilyssä. Pienen valtimotautiriskin naisilla tulisi välttää varmistavia diagnostisia tutkimuksia, ja toisaalta sellaisille kohtalaisen tai suuren valtimotaudin riskin potilaille, joilla kliinisen rasituskokeen diagnostinen osuvuus on tunnetusti heikentynyt (poikkeava lepo-ekg, kykenemättömyys riittävään rasitukseen), tulisi herkemmin valita täydentävä kajoamaton tutkimusmenetelmä, kuten esimerkiksi sydänlihasperfuusion gammakuvaus tai rasitusultraäänitutkimus (10). Ateroskleroosi ja valtimoiden jäykistyminen Ikääntyminen aiheuttaa verisuoniin rakenteellisia ja toiminnallisia muutoksia. Valtimonkovettumis taudin eli ateroskleroosin kehittyminen alkaa jo varhain, koska alkavia seinämämuutoksia on havaittu jo pienillä lapsilla sekä nuorilla (11). Tärkeää taudin kehittymisen ja sen myötä mahdollisten sydän- ja veri suonitapahtumien kannalta on kuitenkin se, että varhaisvaiheessa ateroskleroottiset muutokset ovat vielä palautuvia. Vasta ateroskleroottisten muutosten edetessä plakkivaiheeseen, jolloin muutokseen keräytyy runsaasti oksidoituneita lipopoteiineja sisältäviä makrofageja ja fibroottinen kuori, muutos ei ole palautuva (KUVA) (12). Nämä varsinaiset plakit voivat pysyä stabiileina tai revetä, jolloin syntyy tyypillinen tukkeuma ja infarkti esimerkiksi sepelvaltimoissa. Ateroskleroosin kehittyminen ei kuitenkaan ole vanhenemiseen liittyvä normaali ilmiö (13). Välttämättömänä alkutekijänä ateroskleroosille pidetään LDL-hiukkasten sisältämän apob-proteiinin kertymistä valtimon sisäkerrok seen (14). Vastaavasti hyvin alhaisilla LDLja apob-pitoisuuksilla valtimotaudin kehittyminen on epätodennäköistä. Sekä miehillä että naisilla LDL- ja apob-pitoisuudet suurenevat ikääntymisen myötä, mutta naisilla menopaussilla on selvä itsenäinen pitoisuuk sien kasvua kiihdyttävä vaikutus (15). Verisuonten sisäseinämän, endoteelin toiminnan heikkenemisen on osoitettu olevan keskeinen alkutekijä valtimonkovettumistaudin kehittymisessä ja siten myös ennustavan P. Haapalahti ja T. Mikkola

A Endoteelisolut B Fibroottinen kuori Leukosyytit Trombi Matriksimetalloproteinaasit hajottavat kollageenia Makrofagit Estrogeeni Typpioksidi Prostasykliini Endoteliini LDL-oksidaatio Tulehduksellinen soluadheesio Verihiutaleiden aktivaatio Estrogeeni Vasodilataatio Tulehduksellinen aktivaatio Matriksimetalloproteinaasi Plakin instabiliteetti LDL-kolesteroli Nekroottinen ydin KUVA. Estrogeenin vaikutukset terveen A) ja atero skleroottisen B) verisuonen seinämään. tulevia sydän- ja verisuonitapahtumia (16). Molemmilla sukupuolilla endoteelistä riippuvainen verisuonten laajeneminen heikkenee iän karttuessa, mutta eri tahtia: naisilla ikäriippuvainen alamäki alkaa kymmenen vuotta myöhemmin kuin miehillä ja kiihtyy selvästi menopaussin jälkeen (17). Ikääntymiseen liittyvät endoteelitoiminnan häiriöt eivät rajoitu pelkästään verisuonten laajenemistaipumukseen vaan ulottuvat myös verisuonten antitrom bootti siin ja anti-inflammatorisiin ominaisuuksiin, joilla on osoitettu olevan yhteyttä valtimotautien ilmentymiin (18). Keskeisenä välittäjäaineena näissä mekanismeissa on endoteelin tuottama verisuonia laajentava typpioksidi, jonka aktiivista pitoisuutta estrogeeni lisää (4). Estrogeeni vaikuttaa edullisesti myös prostasykliinin ja tromboksaani A2:n pitoisuuksiin. Suurten valtimoiden kimmoisuuden väheneminen heikentää valtimopuuston paineenvaihtelua puskuroivia ominaisuuksia. Tämän valtimoiden jäykistymisen taustalla voivat endoteelin toiminnan häiriön lisäksi olla muutokset valtimoiden seinämien sidekudosrakenteessa sekä toiminnalliset muutokset valtimoiden läpimittaa säätelevässä sileässä lihaksessa. Valtimoiden jäykistyminen on yhteydessä sydän-verisuonitapahtumiin (19). Sekä miehillä että naisilla valtimoiden jäykkyys lisääntyy iän funktiona, mutta naisilla tämäkin prosessi kiihtyy menopaussin yhteydessä (20). Vaihdevuosien aikana todetaan myös toiminnallisia verisuonten säätelyyn liittyviä muutoksia, lähinnä sympaattisen tonuksen kasvua ja siten veri suonten supistumistaipumuksen lisääntymistä, joka osaltaan on lisäämässä valtimojäykkyyttä. Estrogeenin verisuonivaikutukset Terveissä verisuonissa estrogeeni vaikuttaa edullisesti muun muassa lisäämällä typpioksidin ja prostasykliinin vapautumista sekä vähentämällä tulehdussolujen kiinnittymistä verisuonen seinämään ja lipoproteiinien hapettumista (KUVA) (12). Sen sijaan verisuonissa, joissa ateroskleroosi on edennyt, estrogeenireseptoreiden määrä vähenee ja niiden toiminta muuttuu, jolloin mainitut edulliset vaikutukset häviävät. Lisäksi estrogeeni lisää valtimoplakeissa matriksi metallo proteinaasi entsyymien määrää heikentäen erityisesti plakkien reunoja ja altistaen niitä repeämiselle. Siten estrogeeni vaikuttaa edullisesti terveissä valtimoissa mutta voi olla haitallinen plakkisissa suonissa. Lukuisat epidemiologiset tutkimukset osoittavat, että vaihdevuosioireiden hoidossa käytetty estrogeeni vähentää sydäntapahtumia (TAULUKKO). Tämä tukee myös lähes 500 000 1495 Ikääntyvän naisen verisuonten terveys

IKÄÄNTYVÄN NAISEN TERVEYS TAULUKKO. Vaihdevuosien hormonihoidon vaikutus sydäntapahtumariskiin suurimmissa väestöpohjaisissa tutkimuksissa sekä satunnaistetussa Women s Health Initiative -tutkimuksessa. Tutkimus Väestöpohjatutkimukset Tutkittavien määrä (n) ja seuranta-aika (29) Englanti 2000 164 769 5 vuotta (30) Yhdysvallat 2000 70 533 20 vuotta (31) Yhdysvallat 2005 53 054 5 vuotta (21) Suomi 2015 489 105 15 vuotta Women s Health Initiative, satunnaistettu tutkimus (32) Yhdysvallat 2003 16 608 5,2 vuotta (33) Yhdysvallat 2004 10 739 6,7 vuotta Päätetapahtuma Tulos Riskisuhde (luottamusväli) Sydäninfarkti ET 0.52 (0.35 0.78) EPT 0.79 (0.59 0.08) Sepelvaltimotauti ET 0.55 (0.45 0.68) EPT 0.64 (0.49 0.85) Sepelvaltimotauti EPT 0.87 (0.72 1.05) Sydänkuolema ET 0.44 (0.41 0.47) EPT 0.43 (0.40 0.46) Sydäntapahtuma EPT 1.24 (1.00 1.54) Sydäntapahtuma ET 0.91 (0.75 1.12) ET = pelkkä estrogeeni, EPT = estrogeenin ja keltarauhashormonin yhdistelmähoito 1496 suomalaista naista käsittävä tutkimus, jonka mukaan estrogeenihoito estää 19 sydän kuole maa 10 000:tta naisvuotta kohden (21). Satunnaistetut ja lumekontrolloidut tutkimukset eivät ole yksiselitteisesti vahvistaneet näitä epidemiologisia tuloksia ja vaikka yhdysvaltalaisessa Women s Health Initiative -tutkimuksessa konjugoidun estrogeenin käyttäjillä oli viisi sydäntapahtumaa vähemmän 10 000:tta naisvuotta kohden, tulos ei eronnut tilastollisesti merkitsevästi lumehoidosta (22). Yksi merkittävä ero tutkimusten välillä on hoidossa käytetty estrogeeni; Suomessa käytetään luonnollista munasarjojen tuottamaa estradiolia, kun taas Yhdysvalloissa käytössä on tamman virtsasta eristetty, useita eri konjugoituja estrogeeneja sisältävä valmiste. Lisäksi Women s Health Initiative -tutkimuksessa naisten keskiikä hoidon alussa oli 63 vuotta ja tarkemmat analyysit osoittavat, että estrogeenihoidolla on sydäntä suojaavaa vaikutusta vain äskettäin vaihde vuosiin tulleilla naisilla, kun taas hoidon aloittaminen yli kymmenen vuotta vaihde vuosien jälkeen lisää sydäntapahtumien vaaraa. Women s Health Initiative -tutkimuksessa 50 59-vuotiaana hormonihoidon aloittaneiden kokonaiskuolleisuus oli 5 7 vuoden seurantajakson aikana 30 % pienempi kuin lumehoitoa saaneiden, mitä ei todettu iäkkäämpien ryhmissä (22). Tämä ns. ikkunateoria, jonka mukaan vaihdevuosien estrogeenihoito suojaa sydäntä heti vaihdevuosien jälkeen mutta ei enää iäkkäillä naisilla, joilla usein valtimonkovettumistauti on voinut jo kehittyä pitkälle, osaltaan selittää epidemiologisten ja satunnaistettujen tutkimusten ristiriitaa. Epidemiologisissa tutkimuksissa estrogeeni aloitettiin pääosin heti vaihdevuosien alussa kuumien aaltojen hoitoon, kun taas satunnaistetuissa lumekontrolloiduissa tutkimuksissa naiset olivat ohittaneet vaihdevuodet keskimäärin yli kymmenen vuotta ennen hoidon aloitusta. Vaihdevuosien hormonihoidon ensisijainen käyttöaihe onkin vaihdevuosioireiden, erityisesti kuumien aaltojen hoito, jolloin estrogeenilla saadaan myös edullisia vaikutuksia terveiden naisten verisuoniin (12, 23). Vaihdevuosien kuumien aaltojen merkitys Vaihdevuosien kuumien aaltojen perussyytä ei tunneta, mutta niiden esiintymiseen liittyy sympaattisen hermoston kiihtynyt toiminta. Tämä puolestaan kohottaa verenpainetta ja aiheuttaa epäedullisia muutoksia rasva- ja sokeriaineenvaihduntaan. Epidemiologinen tutkimusnäyttö estrogeenin verisuonitauteja ehkäisevästä vaikutuksesta koski havaintoja juuri kuumista aalloista kärsivillä naisilla, mutta myöhemmistä satunnaistetuista tutkimuksista nämä rajummin hikoilevat naiset oli rajattu P. Haapalahti ja T. Mikkola

pois. Kuumien aaltojen mahdollinen suora yhteys sydämen ja verisuonten toimintaan tai estrogeenihoidon tehoon voisi auttaa selittämään aiempia ristiriitaisia havaintoja. Runsaasti hikoilevien vaihdevuosi-ikäisten naisten verisuonien laajenemiskyky on suurempi kuin täysin oireettomilla naisilla, mikä on oletettavasti verisuoniterveyden kannalta suotuisa ominaisuus (24). Näillä naisilla vaikuttaa ilmenevän myös hieman voimakkaampia sympaattisen hermoston aktivaation ai heutta mia syke- ja verenpainevasteita (25). Näin ollen hikoiluoireista kärsivillä naisilla voidaan osoittaa toiminnallisia eroja sydämen ja verenkierron säätelyssä verrattuna oireettomiin naisiin. Toisaalta voimakkaan kuuman aallon aikana tapahtuu sykevariaatiomittausten perusteella sympaattisen hermoston aktiivisuuden lisääntymistä ja parasympaattisen aktiivisuuden vähenemistä, mikä voi altistaa rytmihäiriöille (26). Onkin hyvin tyypillistä, että hankalista kuumista aalloista kärsivät naiset kertovat palpitaatiotuntemuksista, erityisesti öisistä. Vaikka palpitaatio on yleensä vaaratonta, on mahdollista, että kuumat aallot altistavat myös potentiaalisesti vaarallisille ryt- mihäiriöille. Onkin osoitettu, että naisilla, joilla on tyypin 2 pitkä QT -oireyhtymä, menopaussiin liittyy 3 8-kertainen sydäntapahtumariski (27). Estrogeenihoito poistaa tehokkaasti kuumia aaltoja, mutta on myös viitteitä siitä, että jos estrogeenihoitoon on liitetty keltarauhashormonia (medroksiprogesteroniasetaatti), voi rytmihäiriöitä esiintyä enemmän kuin pelkässä estrogeenihoidossa (28). Lopuksi Ikääntymiseen liittyy niin miehillä kuin naisilla verisuonimuutoksia, joiden myötä riski sydän- ja verisuonisairauksiin kasvaa. Riskitekijöihin voi kuitenkin vaikuttaa muun muassa elämäntapainterventioilla kuten tupakoinnin lopetuksella, terveellisellä ruokavaliolla ja liikunnalla. Vaikka naissukupuoli suojaa fertiili-ikäisen verisuonia, vaihdevuosien jälkeen tämä etu hiljalleen häviää. Vaihdevuosien hormonihoidon ensisijainen käyttöaihe on vaihdevuosioireiden, erityisesti kuumien aaltojen hoito, jolloin estrogeenilla saadaan myös edullisia vaikutuksia terveiden naisten verisuoniin. PETRI HAAPALAHTI, LT, apulaisylilääkäri HUS Kuvantaminen Meilahden sairaala, kliininen fysiologia TOMI MIKKOLA, dosentti, erikoislääkäri HYKS, naistentaudit ja synnytykset Naistenklinikka SIDONNAISUUDET Petri Haapalahti: Luentopalkkio (Takeda Oy, Labquality Oy) Tomi Mikkola: Asiantuntijapalkkio (Astellas Pharma, Boston Scientific, Contura, Pfizer), luentopalkkio (Astellas Pharma, Boston Scientific), koulutus/kongressikuluja yrityksen tuella (Astellas Pharma, Boston Scientific) Summary Vascular health of the ageing woman Cardiovascular diseases are the leading cause of mortality in both men and women, but in women these diseases manifest at a later age. After menopause, the decline in estrogen levels accelerates key atherogenic processes, including dyslipidemia, endothelial dysfunction and arterial stiffening, increasing the risk for cardiovascular events. In the healthy vasculature, estrogen has several structural and functional protective effects. The primary indication for menopausal hormone therapy is the treatment of climacteric symptoms, in particular hot flashes. With appropriate timing of estrogen treatment, it is possible to improve the ageing women s vascular health. 1497 Ikääntyvän naisen verisuonten terveys

IKÄÄNTYVÄN NAISEN TERVEYS KIRJALLISUUTTA 1. Salomaa V, Havulinna AS, Koukkunen H, ym. Aging of the population may not lead to an increase in the numbers of acute coronary events: a community surveillance study and modelled forecast of the future. Heart 2013;99:954 9. 2. Niemelä M, Kervinen K, Romppanen H, Vikman S. Naisten sepelvaltimotauti. Duodecim 2009;125:739 46. 3. Mikkola TS, Gissler M, Merikukka M, ym. Sex differences in age-related cardiovascular mortality. PLoS One 2013;8:e63347. 4. Novella S, Dantas AP, Segarra G, ym. Vascular aging in women: is estrogen the Fountain of Youth? Front Physiol 2012;3: 165. 5. Lehto HR, Lehto S, Havulinna AS, ym. Are coronary event rates declining slower in women than in men evidence from two population-based myocardial infarction registers in Finland? BMC Cardiovasc Disord 2007;7:35. 6. Kaaja R. Naisten sepelvaltimotaudin vaaratekijät. Duodecim 2003;119:2436 43. 7. Stramba-Badiale M, Fox KM, Priori SG, ym. Cardiovascular diseases in women: a statement from the policy conference of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2006;27:994 1005. 8. Daly MB, Clemens F, Lopez Sendon JL, ym. Gender differences in the management and clinical outcome of stable angina. Circulation 2006;113:490 8. 9. Kohli P, Gulati M. Exercise stress testing in women: going back to the basics. Circulation 2010;122:2570 80. 10. Mieres JH, Gulati M, Bairey Merz N, ym. American Heart Association Cardiac Imaging Committee of the Council on Clinical Cardiology; Cardiovascular Imaging and Intervention Committee of the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention. Role of noninvasive testing in the clinical evaluation of women with suspected ischemic heart disease: a consensus statement from the American Heart Association. Circulation 2014;130:350 79. 11. Strong JP, Malcom GT, McMahan CA, ym. Prevalence and extent of atherosclerosis in adolescents and young adults: implications for prevention from the Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth Study. JAMA 1999;281:727 35. 12. Mendelsohn ME, Karas RH. Molecular and cellular basis of cardiovascular gender differences. Science 2005;308:1583 7. 13. Ohukainen P, Strandberg T. Ateroskleroosi ei ole normaali vanhenemisilmiö. Duodecim 2014;130:1053 4. 14. Tabas I, Williams KJ, Borén J. Subendothelial lipoprotein retention as the initiating process in atherosclerosis: update and therapeutic implications. Circulation 2007; 116:1832 44. 15. Schaefer EJ, Lamon-Fava S, Cohn SD, ym. Effects of age, gender, and menopausal status on plasma low density lipoprotein cholesterol and apolipoprotein B levels in the Framingham Offspring Study. J Lipid Res 1994;35:779 92. 16. Davignon J, Ganz P. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis. Circulation 2004;109;27 32. 17. Moreau KL, Hildreth KL, Meditz AL, ym. Endothelial function is impaired across the stages of the menopause transition in Healthy Women. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:4692 700. 18. Landmesser U, Hornig B, Drexler H. Endo thelial function: a critical determinant in atherosclerosis? Circulation 2004; 109:1127 33. 19. Mattace-Raso FU, van der Cammen TJ, Hofman A, ym. Arterial stiffness and risk of coronary heart disease and stroke: the Rotterdam Study. Circulation 2006;113:657 63. 20. Moreau KL, Hildreth KL. Vascular aging across the menopause transition in healthy women. Adv Vasc Med 2014. Article ID 204390:1 12. 21. Mikkola TS, Tuomikoski P, Lyytinen H, ym. Estradiol-based postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular and all-cause mortality. Menopause 2015 Mar 23. E-pub ahead of print. 22. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, ym. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007; 1465 77. 23. Tuomikoski P, Ylikorkala O, Mikkola TS. Menopausal hot flushes and vascular health. Ann Med 2011;43:283 91. 24. Tuomikoski P, Mikkola T. Vaihdevuosiiän kuumat aallot estrogeenin verisuonivaikutusten ennustaja? Duodecim 2011; 127:641 3. 25. Hautamäki H, Piirilä P, Haapalahti P, ym. Cardiovascular autonomic responsiveness in postmenopausal women with and without hot flushes. Maturitas 2011;68:368 73. 26. Hoikkala H, Haapalahti P, Viitasalo M, ym. Association between vasomotor hot flashes and heart rate variability in recently postmenopausal women. Menopause 2010;17:315 20. 27. Buber J, Mathew J, Moss AJ, ym. Risk of recurrent cardiac events after onset of menopause in women with congenital long-qt syndrome types 1 and 2. Circulation 2011;123:2784 91. 28. Lantto H, Haapalahti P, Tuomikoski P, ym. Vasomotor hot flashes and heart rate variability: a placebo-controlled trial of postmenopausal hormone therapy. Menopause 2012;19:82 8. 29. Varas-Lorenzo C, García-Rodríguez LA, Perez-Gutthann S, Duque-Oliart A. Hormone replacement therapy and incidence of acute myocardial infarction. A population-based nested case-control study. Circulation 2000;101:2572 8. 30. Grodstein F1, Manson JE, Colditz GA, ym. A prospective, observational study of postmenopausal hormone therapy and primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med 2000;133:933 41. 31. Prentice RL, Langer R, Stefanick ML, ym. Combined postmenopausal hormone therapy and cardiovascular disease: toward resolving the discrepancy between observational studies and the Women s Health Initiative clinical trial. Am J Epidemiol 2005; 162:404 14. 32. Manson JE, Hsia J, Johnson KC, ym. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 2003; 349:523 34. 33. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, ym. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004; 291:1701 12. 1498 P. Haapalahti ja T. Mikkola