Neuropaattisen kivun lääkkeet Migreenilääkkeet Esa Korpi esa.korpi@helsinki.fi Lääketieteellinen tiedekunta, farmakologian osasto
Kaavio portaittaisesta kivunhoidosta; mukaeltu WHO:n mallista. (Kalso ym. 2004)
Opioiditoleranssin mekanismeja Vaikutus ajan funktiona annostelusta Toistetut, suuret annokset Lääkkeen ominaisuudet Metabolian nopeus Kuljetusproteiinien adaptaatio Opioidireseptorien adaptaatio Signaalikaskadien adaptaatio Toleranssi tai hyperalgesia Antiopioidipeptidien vaikutukset Glutamaattimekanismien upregulaatio GABA-mekanismien lisäys ja muutos eksitoiviksi Kiputilan paheneminen Systeemin sisäinen Systeemien välinen
Neuropatian mekanismeja dorsaalisarvessa: glutamaattivälityksen vahvistuminen (Kuner, Nat Med 2010)
Glutamaatti- synapsi: aivojen tärkein nopeasti toimiva eksitoiva mekanismi Krooninen morfiinikäsittely lisää glutamaatin vapautumista vähentää soluunottoa estämällä glutamaatin transporttien määrää nostaa glutamaattireseptorien määriä Voidaanko glutamaatti-mekanismeja estämällä vähentää morfiinitoleranssin kehittymistä?
Kipu, opioidit (MO, morfiini) ja glutamaattisysteemiin vaikuttavat aineet: yleinen kliininen sovellus puuttuu yhä! Lääkeaine Ketamiini (MK-801) Vaikutus glutamaattisysteemiin Salpaa NMDAR Vaikutus morfiinin toleranssiin ja analgesiaan (prekliin & kliin) Anesteetti ja analgeetti, estää MOtoleranssia ja hyperalgesiaa Dekstrometorfaani Salpaa NMDAR Potensoi MO analgesiaa, vähentää toleranssia Memantiini (Alzh), akamprosaatti (Alk) Salpaa heikosti NMDAR Vähentää toleranssia ja riippuvuutta Rilutsoli (ALS) Lisää Glu transporttereita Vähentää MO toleranssia Lamotrigiini (AE) Estää Glu vapautumista Potensoi MO analgesiaa, vähentää toleranssia LY300168 / 293558 Topiramaatti (AE) AMPAR estäjä Estää toleranssin kehittymistä, analgeettinen?
Epilepsilääkkeiden muut indikaatiot (Rogawski & Löscher, Nat Med 2004)
Kroonisen kivun aiheuttamia muutoksia jänniteherkissä Na + ja Ca 2+ kanavissa (Rogawski & Löscher, Nat Med 2004)
Hermovaurion aiheuttamia muutoksia primaaristen afferenttien jänniteherkissä Na + ja Ca 2+ kanavissa Gabapentinoidien kohdeproteiini lisääntyy neuropatiassa => lisääntynyt Glu vapautuminen, lisää eksitatorisia synapseja! (Rogawski & Löscher, Nat Med 2004) Gabapentiini ja pregabaliini vähentävät presynaptista jänniteherkkää Ca-kanavaa Þ välittäjäaineiden, kuten glutamaatin, vapautuminen vähenee
(Bauer et al., Curr Opin Neurobiol 2010) (Dolphin, Nat Rev Neurosci 2012) Gabapentinoidien vaikutusmekanismi jänniteherkissä kalsiumkanavissa: sitoutuminen a2d alayksikköön ja solukalvolle pääsyn esto => -Vähentynyt Ca2+ virtaus -Vähentynyt uusien eksitoivien synapsien muodostuminen
Pregabaliini (3-isobutyyli-GABA) Indikaatiot neuropaattinen kipu, epilepsia ja yleistynyt ahdistuneisuusoireyhtymä (Dworkin & Kirkpatrick, Nat Rev 2005; Ben-Menachem, Epilepsia 2004) Väsymys, huimaus, ataksia, painonnousu
Laskevat säätelevät radat Voimistava Serotoniini 5-HT-2/3 Estävä Noradrenaliini alfa-2 Kipuviesti aivoihin Pekka Rauhala
Number Needed to Treat, NNT Perifeerisen neuropatian hoidossa yksi potilas saa 50% kivunlievityksen kun hoidetaan NNT potilasta. (Finnerup et al., Lancet Neurol 2015)
Kansainvälinen suositus neuropaattisen kivun lääkehoidosta: Gabapentiini, pregabaliini, duloksetiini ja venlafaksiini. Trisyklisiä (amitriptyliini, imipramiini tai klomipramiini) varoen pienellä annoksella. (Finnerup et al., Lancet Neurol 2015)
Afferent and efferent pain pathways: where do drugs act? opioidit (Fields, Nat Revs Neurosci 2004) gabapentiini pregabaliini a2 agonismi venlafaksiini duloksetiini (SNRI)
tunne kivun epämiellyttävyydestä tuntemus kivusta kivun aiheuttamat affektit Sentraaliset kipuradat (Price, 2002) Kipuun liittyvän ahdistuneisuuden, tuskaisuuden ja unettomuuden hoito!
(Räsänen, SLL 43/2016)
Fibromyalgia (~2% väestöstä, 80-90% naisia) [vs. Ehrlich: Pain is real, fibromyalgia isn t. J Rheumatol 2003]
Lisääntynyt kipuherkkyys korreloi herkempien aivovasteiden kanssa fibromyalgia-potilailla? (Gracely et al., A & R 2002)
Päänsäryn luokittelua - tensiotyyppinen päänsärky - migreeniryhmän päänsärky - sarjoittainen päänsärky Migreeni Ennakko-oireet Rasitus pahentaa Oksennuksia Valonarkuus Kova särky Alkoholi aiheuttaa Alkaa öisinkin Kohtauksittainen Jännityspäänsärky Ei ennakko-oireita Liikunta helpottaa Ei oksennuksia Ei valonarkuutta Kohtalainen särky Alkoholi voi auttaa Alkaa päiväsaikaan Jatkuva, tasainen
Aikuisten migreenin akuuttihoito Käypä hoito-suosituksessa [Migreenin hoito - käypä hoito-suositus. Duodecim 2002; 118(11):1200-1209; päivitys 2008] LIEVÄ TAI KOHTALAINEN PÄÄNSÄRKY Tulehduskipulääkkeet asetyylisalisyylihappo 1 000 mg p.o./p.r. parasetamoli 1 000 mg p.o./p.r. tolfenaamihappo 200 mg p.o./p.r. naprokseeni 550 1 100 mg p.o./p.r. ketoprofeeni 100 200 mg p.o./p.r. ibuprofeeni 800 1 200 mg p.o./p.r. Pahoinvointilääkkeet metoklopramidi 10 20 mg p.o./p.r. proklooriperatsidi 25 mg p.o./p.r. INVALIDISOIVA, KOVA PÄÄNSÄRKY Triptaanit sumatriptaani 50 100 mg p.o., 20 mg i.n., 25 mg p.r., 6 mg s.c. tsolmitriptaani 2,5 5 mg p.o., 5 mg i.n. naratriptaani 2,5 5 mg p.o. ritsatriptaani 5 10 mg p.o. almotriptaani 12,5 mg p.o. eletriptaani 40 80 mg p.o. frovatripaani 2,5 mg p.o. Ergotamiinijohdokset ergotamiini enintään 2 mg/kohtaus p.o./p.r., enintään 6 mg/viikko dihydroergotamiini 1 mg i.m. tai 0,5 mg i.v. (Suomessa vain erityisluvalla)
(Peitrobon & Striessing, 2003) Migreenin patofysiologiaa
CGRP NKA SP VIP NO ACh (Goadsby et al., NEJM 2002)
(Goadsby et al., NEJM 2002)
Migreenikohtausten hoitoon (Goadsby et al., NEJM 2002)! 5-HT 1B/D agonisteja => a. kallonsisäisten verisuonten supistuminen b. perifeeristen hermopäätteiden toiminnan inhibitio c. n. trigeminuksen 2. asteen neuronien inhibitio haittavaikutukset: ihon pistely ja puutuminen, lämmön- ja painontunne ylävartalolla, niskan jäykkyys ja kipu kontraindikaatiot: sepelvaltimotauti (5-HT 1B reseptoreja myös koronaareissa!), sydäninfarkti, kontrolloimaton hypertensio, aivovamma tai aivoverisuoni-iskemia, ei saa antaa i.v., MAOn metaboloivia triptaaneja ei MAO-estäjien kanssa varovasti sulfa-allergikoille hoitovaste (kova tai kohtalainen päänsärky lieväksi tai häviää kokonaan kahdessa tunnissa) suun kautta otettuna 60 77 % (lumelääkkeellä 22 40 %)
Migreenin patofysiologiaa visual aura (Peitrobon & Striessing, 2003)
Visual aura
Time-dependent BOLD activity changes from a single region of interest in VI, acquired before and during episodes of either spontaneous (C) or induced (B) visual aura [Hadjikhani et al. (2001) PNAS 98, 4687-4692] Copyright 2001 by the National Academy of Sciences
Aikuisten migreenikohtausten estohoitoon käytetyt lääkkeet
Kiitos!