Neurofarmakologian perusteita

Transkriptio

1 Neurofarmakologian perusteita Esa Korpi Lääketieteellinen tiedekunta, Biolääketieteen laitos, farmakologia Neuro- ja psykofarmakologia Neurofarmakologia käsittelee lääkeaineiden vaikutuksia hermoston toimintaan Psykofarmakologia käsittelee lääkeaineiden vaikutuksia käyttäytymiseen perifeerisen hermoston farmakologia sympaattisen hermoston farmakologia parasympaattisen hermoston farmakologia keskushermoston farmakologia Feldman ym. (1997) Principles of Neuropsychopharmacology, Sinauer Press Nestler ym. (2009) Molecular Neuropharmacology, McGraw-Hill Von Bohlen und Halbach & Dermietzel (2006) Neurotransmitters and neuromodulators, Wiley-VCH 1

2 Neurofarmakologisten lääkeaineiden vaikutuskohdat hermosolujen välisissä liitoksissa klassinen neurofarmakologinen lääkkeiden vaikutusmekanismi => myös metabolian ja geenisäätelyn muutoksia! Esimerkkejä aivojen kemiallista välittäjäaineista Klassiset hermovälittäjäaineet: katekoliamiinit: dopamiini (DA), noradrenaliini (NA) indoliamiini: serotoniini asetyylikoliini, histamiini (HA) aminohapot: -aminovoihappo (GABA), glysiini, glutamaatti Peptidivälittäjäaineet: >100 mm. opioidipeptidit, CCK, substanssi P, oreksiini Epätavalliset välittäjäaineet: NO, CO lipidimediaattorit: anandamidi kasvutekijät, neurotrofiinit ATP, adenosiini 2

3 Aktiopotentiaalin farmakologinen säätely Na + - kanavia salpaamalla Puudutevaikutus Antiepileptinen, antimaaninen tai analgeettinen vaikutus Antiarytminen vaikutus Lidokaiini, tetrakaiini, etidokaiini, mepivakaiini, bupivakaiini, ropivakaiini Fenytoiini, karbamatsepiini, topiramaatti, lamotrigiini Lidokaiini, meksiletiini Aivojen dopamiiniradat: motoriikan säätely, kognitiiviset toiminnot, mielihyvä- ja motivaatioradat nigrostriataalinen mesolimbinen mesokortikaalinen tuberohypofyseaalinen 3

4 Selegiliini (B) Dopamiinisynapsi Karbidopa Entakaponi Dopamiinisysteemiin vaikuttavia lääkeaineita Levodopa DA:n esiaste Parkinsonin tauti Karbidopa Dopa-dekarboksylaasin estäjä Parkinsonin tauti Entakaponi COMT-estäjä Parkinsonin tauti Selegiliini, rasagiliini Bromokriptiini, gaberkoliini MAO-B estäjä Dopamiiniagonisti Parkinsonin tauti Parkinsonin tauti Neuroleptit D2 reseptoriantagonisteja Skitsofrenia Atyyppiset AP:t, kuten klotsapiini Aripipratsoli DA ja 5-HT2 reseptorien antagonisteja D2 osittaisagonisti, 5-HT2A antagonisti, 5-HT1A agonisti Skitsofrenia Skitsofrenia, mania? Metyylifenidaatti DA takaisinoton estäjä Tarkkaavuushäiriö 4

5 Antipsykoottinen v. Painonnousu (5-HT2C) Dopamiini D2 reseptorin eston ja antipsykootin annoksen korrelaatio Potency=voimakkuus Efficacy=teho Ortost. hypotensio Refleksitakykardia Huimaus Sedaatio Painonnousu Hypotensio Aivojen noradrenaliiniradat Locus coeruleus, bilateraalinen tumake, joissa yhteensä n NAergistä hermosolua 5

6 Moklobemidi (A) Noradrenerginen synapsi Reboksetiini Klonidiini, Medetomidiini Adrenergisiin reseptoreihin vaikuttavia lääkeaineita Reseptorialatyyppi Agonisteja Antagonisteja 1 Fenyyliefriini, oksimetatsoliini Pratsosiini 2 Medetomidiini, klonidiini Atipametsoli, johimbiini 1 Dobutamiini, prenalteroli Metoprololi, atenololi, asebutoli 2 Salbutamoli, terbutaliini Propranololi (myös 1) 3 Mirabegroni Pindololi 6

7 Aivojen serotonergiset radat: nousevat ja laskevat radat Moklobemidi (A) Serotonerginen synapsi Sitalopraami 7

8 Serotonergisiä lääkeaineita Masennuslääkkeet, fobioiden hoito, anksiolyysi Migreenin kohtauslääkkeet Antiemeettiset lääkkeet SERT esto (serotonin transporter inhibitors) 5-HT1 reseptorien agonismi 5-HT3 reseptorin antagonismi Fluoksetiini, (es)sitalopraami, paroksetiini (SSRI) triptaanit Sumatriptaani, etc. Ondansetroni, granisetroni Laihdutuslääkkeet SERT esto Sibutramiini (?) Anksiolyysi 5-HT1A reseptorin agonismi Buspironi Skitsofrenia 5-HT2A antagonismi (D2 antagonismin lisäksi) Klotsapiini Aivojen histaminergiset radat: hypotalaminen säätelykeskus 8

9 Histamiinireseptoreihin vaikuttavia lääkeaineita Allergialääkkeet Sedaatio, pahoinvointi, painonnousu Mahan erityksen säätely Uni-valverytmin säätely, syömiskäyttäytymisen säätely, analgesia H1 antagonismi tai käänteisagonismi H1 antagonismi aivoissa H2 reseptorin antagonismi suolen limakalvolla Presynaptisen H3 reseptorin modulaatio Deksbromifeniramiini Setiritsiini Hydroksitsiini (toimii myös periferiassa), useat antipsykootit Ranitidiini, famotidiini, nitsatidiini? Aivojen kolinergiset radat: ACh toimii myös aivoissa 9

10 Kolinerginen synapsi: aivojen monitoiminen modulaattori Neostigmiini Rivastigmiini Malationi Sariini Pilokarpiini Atropiini, skopolamiini GABA ja glutamaatti systeemien tasapaino 10

11 Aivojen GABAergiset radat: interneuronit ja pitkät radat Vigabatriini Vigabatriini GABAerginen synapsi: aivojen tärkein nopeasti toimiva estävä mekanismi Tiagabiini Baklofeeni Faklofeeni Baklofeeni Faklofeeni 11

12 GABA A reseptoreihin vaikuttavia aineita GABA Muskimoli (+) Bikukulliini (-) Gaboksadoli (+/-) Etomidaatti Neurosteroidit Penisilliini Zn 2+ Pikrotoksiini Bentsodiatsepiinit Diatsepaami (+) Flumatseniili (0) DMCM (-) Barbituraatit Anesteetit Alkoholi P Aivojen glutamatergiset radat: laajin eksitoiva systeemi, kognition ja solutuhon tasapaino 12

13 Glutamaattisynapsi: aivojen tärkein nopeasti toimiva eksitoiva mekanismi Glutamaattisysteemin kautta vaikuttavia lääkeaineita Alzheimerin tauti NMDAR esto Memantiini Anestesia Glu reseptorien esto (GABA A potentiaatio) Ksenon, N 2 O, ketamiini, inhalaatioanesteetit, EtOH Neuroprotektio, epilepsia Kognitiivisten toimintojen tehostaminen NMDAR ja AMPAR esto Topiramaatti? AMPAR ja NMDAR aktivaatio Ampakiinit? Anksiolyysi Krooninen kipu, Migreenin esto, Masennus? NMDAR glysiinikohdan esto, mglur agonistit NMDAR esto AMPAR esto?? Ketamiini, dekstrometorfaani Topiramaatti Alkoholismi NMDAR ja AMPAR esto Topiramaatti, akamprosaatti 13