Ahdistuneisuuden hoidossa käytettävät lääkkeet, anksiolyytit

Transkriptio

1 Ahdistuneisuuden hoidossa käytettävät lääkkeet, anksiolyytit Esa Korpi Lääketieteellinen tiedekunta, Biolääketieteen laitos, farmakologia

2 Ahdistuneisuushäiriöt q sosiaaliset yms. fobiat q paniikkihäiriö q traumaperäinen stressihäiriö q pakko-oireinen häiriö q yleistynyt ahdistuneisuushäiriö q sopeutumishäiriöt q prevalenssi n. 10% Euroopassa (The Scream, by Edvard Munch) q depressio!

3 Behavioral inhibition system Ristiriidan syntyminen vihjeet rangaistuksesta vihjeet palkkiotta jäämisestä uudet tilanteet/ ärsykkeet ehdollistuneet sisäiset pelkotilat I N P U T BIS - Ristiriidan ratkaiseminen O U T P U T Aksiolyyttiset lääkeaineet käyttäytymisen esto lisääntynyt vireystila lisääntynyt tarkkaavuus (Gray & McNaughton, 2000)

4 Paniikkia, pelkoa ja/tai ahdistuneisuutta "herkillä" ihmisillä lisääviä ja vähentäviä lääkkeitä. Lisääviä aineita Laktaatti, CO 2 Kofeiini Kolekystokiniini (CCK) Adrenaliini GABA A /bentsodiasepiinireseptorin käänteisagonistit CB 1 -reseptorin antagonistit Kappa-opioidireseptorin agonistit GABA A /bentsodiasepiinireseptorin agonistit, joista kliinisessä käytössä bentsodiatsepiinit Masennuslääkkeet, varsinkin SSRI-lääkkeet 5-HT 1A agonistit: buspironi Gabapentinoidit: pregabaliini ja gabapentiini Vähentäviä lääkkeitä Beeta-adrenoseptorien antagonistit, kuten propranololi Alfa 2 -adrenoseptorien agonistit, kuten klonidiini Psyykenlääkkeet, varsinkin 5-HT 2A/C antagonistit

5 Ahdistuneisuuden neurobiologiaa A nopea rata B hidas rata

6 Joseph E. LeDoux (Pitkänen, Duodecim 2003)

7 Masennuksen ulottuvuudet ja monoamiinien aktiivisuudet

8 Ahdistuneisuuden lääkehoidon vaihtoehtoja ennen bentsodiatsepiinejä (psykoterapian lisäksi) q masennuslääkkeet (SSRI, SNRI, MAOI) q buspironi q pregabaliini q beeta-adrenoseptorien salpaajat (propranololi, atenololi) q alfa2-adrenoseptorin agonistit (klonidiini) q sedatiiviset antihistamiinit (hydroksitsiini, prometatsiini) q (karbamatsepiini) q (psykoosilääkkeet)

9 Key processes of fear conditioning and extinction are regulated by local inhibition in the amygdala BZ-anxiolytics activate the CeL, but do not delete the memory trace (Ehrlich et al., Neuron 2009)

10 Miten GABA A reseptorit toimivat lääkekohteina? Rogawski & Löscher, Nature Neurosci Rev 2004 Allosteric BZ binding site

11 Faasinen ja tooninen neurotransmissio: Esimerkkinä aivosolujen estävät mekanismit aivosoppa GABA-A antagonisti GABAn aiheuttama inhibitorinen postsynaptinen virta (IPSC) Farrant & Nusser, 2005 Usean GABA-synapsin aiheuttama korkeaamplitudinen inhibitorinen postsynaptinen virta (IPSC), joka muistuttaa bentsodiatsepiinien vaikutusta (pidentynyt vaikutusaika!) Erikoisherkkien ei-synaptisten GABAreseptorien välittämä tooninen inhiboiva virta, jota esim. neurosteroidit ja anesteetit lisäävät (ja jonka GABA-A antagonisti tässä blokkaa)

12 Bentsodiatsepiinien sitoutumiskohta GABA A reseptoreissa a1 H101 BZ F77 g2 Cl - b2 b2 a1 GABA A reseptorien BZ-kohdan farmakologian määrää alfa-alayksikkö: a1, a2, a3 ja a5 ovat diatsepaamiherkkiä (histidiini kohdassa 100 ) a4 ja a6 ovat diatsepaamiepäherkkiä (arginiini kohdassa 100 )

13 BZ-site effects or behavioral associations are determined by GABA A receptor a subunits in mice. Käytössäolevat BZlääkkeet vaikuttavat kaikkiin alatyyppeihin tai lähinnä a1- alayksiköllisiin (Rudolph & Knoflach, Nat Revs Drug Disc 2011)

14 1,4-Benzodiazepines, minor tranquillizers q Clinical indications: q anxiety disorders q insomnia q muscle spasms q sedation, pre-medication for surgery q status epilepticus q alcohol and drug withdrawal Diazepam q q q Liver metabolism, active metabolites Often quick tolerance development to sedative effects; withdrawal symptoms may last long and be difficult to cope with The antagonist flumazenil can be used to treat overdoses

15 GABA A reseptorin bentsodiatsepiinikohtaan vaikuttavia aineita jaoteltuina eliminaation puoliintumisajan perusteella q Pitkävaikutteiset (t½ 7-60 t): diatsepaami, nitratsepaami, klooridiatsepoksidi, klobatsaami (CYP => N-desmetyylidiatsepaami (nordiatsepaami), jonka t½ ad 3 vrk; CYP2C19 hitaat metaboloijat 2-3% => AUC 2-3x) alpratsolaami, klonatsepaami (CYP) q Keskipitkävaikutteiset (t½ 5-20 t): tematsepaami, oksatsepaami, loratsepaami (glukuronidaatio) q Lyhytvaikutteiset (t½ 1-5 t): triatsolaami, midatsolaami (CYP3A4) ei-bentsodiatsepiinirunkoiset: tsolpideemi ja tsopikloni (vähäiset metaboliset interaktiot, vaikka nopea maksametabolia CYP entsyymien toimesta) q BZ antagonisti (t½ min): flumatseniili (maksametabolia ja glukuronidaatio)

16 Suotuisaan bentsodiatsepiini-vaikutukseen viittaavia tekijöitä ahdistuksen hoidossa: helppo aloittaa, mutta vaikea lopettaa q akuutit oireet q edeltävä stressitilanne q voimakas somaattinen ahdistus q masennuksen ja kognitiivisten ihmissuhdeongelmien vähäisyys q ei aikaisempia hoitoyrityksiä q aikaisemmin saatu hyvä vaste BZ:lle q potilaalla halu saada lääkehoitoa q merkkejä paranemisesta jo 1. hoitoviikon aikana q hyvin siedettyjä, laaja terapeuttinen indeksi, eli ainoana lääkkeenä yleensä turvallisia

17 Bentsodiatsepiinien haittavaikutukset q potensoivat alkoholin ja muiden sedatiivojen vaikutuksia, myrkytystapauksissa muista flumatseniili (BZ antagonisti) q keskushermosto: uneliaisuus, depressio, dysartria, ataksia, sekavuus, disorientaatio, hallusinaatiot? => ei auton rattiin! q pitkäaikainen käyttö, pitkävaikutteiset: seuraavana päivänä muistamattomuutta, toleranssi ja riippuvuus! rebound-oireet lopetettaessa, kognitiiviset puutokset q paradoksiset psyykkiset reaktiot ja aktivaatiot q ei raskauden aikana (huuli-kitalakihalkioiden riski) q vasta-aiheet: lihasheikkous (myastenia gravis), vakava hengitysvajaus, uni-apnea, vaikea maksan toiminnanvajaus, lääke-, huume-, alkoholiaddiktiot

18 Bentsodiatsepiiniriippuvuus q Suomessa n. 6% käyttää vuosittain bentsoja (joista n. puolet pitkäaikaisesti), päihteiden ongelmakäyttäjistä jopa 25% on käyttänyt bentsoja q suuret annokset, varsinkin pitkävaikutteiset aineet, pitkäaikainen hoito lisäävät riippuvuuden syntymistä (sovi < 4 viikon hoidosta!) q alttius q toleranssi, vieroitusoireet q hoito vaikeaa mutta jopa kulutuksen vähentäminen kannattaa (kognitiivinen terapia, hidas lääkkeen lopetus, muut anksiolyytit, vaikeat tapaukset laitoshoidossa)

19 Buspironi q 5-HT-1A agonismi, osittainen? q D3/4 antagonisti, a2 antagonisti q DA, NA ja 5-HT toiminnan väheneminen? ei GABA A reseptorivaikutusta q lievän ahdistuneisuuden ja tuskaisuuden hoitoon; vaikutus alkaa hitaasti (> 2 vkoa) q ei sedaatiota, lihasrelaksaatiota, toksisuutta, alkoholin vaikutusten potensoitumista, riippuvuutta tai vieroitusoireita q ei estä alkoholin vieroitusoireita q maksan CYP3A4, suuri ensikierron metabolia, hyötyosuus 4%, aktiivisia metaboliitteja, interaktiot

20 Pregabalin (3-isobutyl-GABA) Indications generalized anxiety disorder, neuropathic pain, and epilepsy Targets specific sites, not GABA receptors Simple kinetics, absorption via system-l amino acid transporter; no kinetic drug interactions Sedation, dizziness, peripheral oedema, dry mouth, ataxia, weight gain Potentiation of sedative drug effects Withdrawal effects at discontinuation => taper off during one week!

21 Targets specific sites, not GABA receptors Simple kinetics, no kinetic drug interactions Toth, Ther Adv Drug Saf 2014

22 Neuronal α2δ-1 subunit binds to the extracellular matrix proteins thrombospondins, thereby promoting the formation of excitatory synapses Pregabalin/gabapentin site (Stahl et al., TiPS 2013) Gabapentinoidit ja aivojen kehitys raskauden aika, imetys, jne.?

23 (Pande et al., AJP 2003) Yhtä nopea vaikutus ahdistuneisuuteen kuin BZ-lääkkeillä!

24 (Pande et al., AJP 2003)

25 Dark side of The dark side of pregabalin since 2008 increasing number of cases of pregabalin misuse overdoses especially in opioid addicts appeared in the black market pregabalin addiction?

26 Ahdistuneisuushäiriöiden lääkkeetön hoito: esimerkkejä Duodecim 2009

27 Kiitokset! Lisälukemista: Traumaperäinen stressihäiriö KH Duodecim