Kivun hoidossa käytettävät lääkeaineet

Transkriptio

1 Kivun hoidossa käytettävät lääkeaineet Pekka Rauhala Mekanismiin perustuva luokittelu Kudosvauriokipu eli nosiseptiivinen kipu Hermovauriokipu eli neuropaattinen kipu Idiopaattinen kipu (Psykogeeninen kipu) Kipu Kipulääkkeet Tulehduskipulääkkeet Opioidit kodeiini, tramadoli, oksikodoni Muut Triptaanit migreeni Neuropaattiset kivut Jotkut epilepsialääkkeet : gabapentiini, pregabaliini, karbamatsepiini Noradrenaliinin ja/tai serotoniinin takaisinoton estäjät: ami-ja nortriptyliini, venlafaksiini, duloksetiini Paikallisesti lidokaiinivoide, kapsaisiinilaastari Tulehduskipulääkkeet Perinteiset, epäselektiiviset ASA Ibuprofeeni, naprokseeni, diklofenaakki Koksibit, COX-2-selektiiviset Selekoksibi Etorikoksibi Parekoksibi (injektio) (Parasetamoli) Inflammaatio Fosfolipaaasi A2, PLA2 Leukosyytit Inflammaatio koktaili Sytokiinit Kemokiinit Interleukiinit TNF-alfa Interferonit Prostanoidit Prostaglandiinit (esim. PGE2) Tromboksaani (TXA2) Leukotrieenit Typpioksidi Bradykiniini Histamiini NSAIDs Syklo-oksigenaasi, COX 1

2 Tulehduskipulääkkeet Vaikutusmekanismi: Estävät syklo-oksigenaasientsyymiä (COX) Prostanoidien (prostaglandiinit, TXA2) synteesi estyy Prostanoidien vaikutuksia Verenkierto PGE2, PGI2 vasodilataatio, ductus arteriosus pysyy avoimena PGI2 verihiutaleiden aggregaation esto TXA2 verihiutaleiden aggregaation lisääntyminen ja vasokonstriktio Munuainen PGE2, PGI2 lisäävät verenvirtausta ja veden ja natriumin eritystä Keuhkot Leukotrieeneillä (supistavat) tärkeämpi merkitys Silmä Alentavat silmänpainetta (lantanoprosti glaukooman hoidossa) Prostanoidien vaikutuksia Ruuansulatuskanava PGE2 ja PGI2 suojaavat limakalvoa (verenkierto+, lima+, happo-) ja edesauttavat paranemista Analogit (misoprostoli) aiheuttavat ripulia ja vatsakramppeja Lisääntymisbiologia PGE2 voimistaa erektiota, ejakulaatiota (alprostadiili) Vaikuttaa kohtuun, munanjohtimiin mukana kuukautiskivuissa Synnytyksen käynnistyminen analogeja (misoprostoli) käytetään mm. raskauden keskeyttämisessä Prostanoidit: Tulehdus, kipu ja kuume PGE2 ja PGI2: Vasodilataatio, plasman ektravasaatio punotus, kuumotus, turvotus, tulehdus PGE2 ja PGI2: Kipupäätteiden herkistyminen kipu Hypotalamuksessa sytokiinit lisäävät PGE2 tuotantoa säätää termostaattia ylöspäin Tulehduskipulääkkeet Vaikutusmekanismi: Estävät syklo-oksigenaasientsyymiä (COX) Prostanoidien (prostaglandiinit, TXA2) synteesi estyy COX-1 vs. COX-2 selektiivisyys Epäselektiiviset ASA Ibuprofeeni Naprokseeni Diklofenaakki Tolfenaamihappo Meloksikaami COX-2 selektiiviset Selekoksibi Etorikoksibi 2

3 Vaikutukset Analgeettinen: PGE2 ja PGI2:n kipupäätteitä herkistävä vaikutus jää poius Antipyreettinen: estävät hypotalamuksessa PGE2:n synteesiä Anti-inflammatorinen: tehokkaampia akuutissa tulehduksessa ASA: Verihiutaleiden aggregaation esto: vaikutus PGI2/TXA2 suhteeseen Normaalisti tasapaino TXA2 ja PGI2 välillä Platelets TXA2 Aggregation Vasoconstriction Endothelial PGI2 Inhibition of aggregation Vasodilatation Paakkari, 2003 Julius & Basbaum 2001 Mini ASA estää palautumattomasti verihiutaleiden COX-1-entsyymiä ja TXA2 synteesiä ASA estää palautumattomasti COXentsyymiä porttiverenkierrossa ASA Platelets TXA2 Endothelial PGI2 Aggregation Vasoconstriction Inhibition of aggregation Vasodilatation Copyright by Paakkari ASA ja Verihiutaleiden aggregaation esto Aivoinfarktin ja sydäninfarktin sekundaaripreventio - Normaalisti tasapaino PGI2 ja TGA2 välillä - ASA mg estää pysyvästi verihiutaleiden COX:n toiminnan TXA2 tuotanto estyy mutta endoteeli pystyy tuottamaan PGI2 Tasapainon muuttuminen edulliseen suuntaan Haitoista Käypä hoito suositus

4 Tulehduskipulääkkeiden haitat Suolistohaitat Vuoto (3-5/1000 käyttövuotta), vuosittain kuolee Vatsan ärsytys (10-30%) Munuaishaitat Akuutisti: nesteretentio, verenpaineen nousu (1-9%) Akuutti vajaatoiminta (<1/1000) Kroonisia: interstitiaalinefriitti, analgeettinefropatia Astmakohtaus (10-20% astmaatikoista) Sydänhaitat (1-4/1000 käyttövuosi) Cox-2 selektiiviset: 2 x riski Perinteiset: 1.5 x riski Muut vuotohäiriöt, ihottumat (1-2%), maksavauriot, hidastaa luunmuodostusta, ASA:lla Reyen syndrooma (ei saa antaalapsille) Vältettävä raskauden viimeisellä kolmanneksella Valtimotiehyeen sulkeutumien, munuaisvaikutukset? Synnytyksen hidastuminen, vuotoriski NSAID ja limakalvovauriot/ulkus Yleisyys Vatsavaivat 20-30% Endoskooppisia ulkuksia 20-30% Oireileva haava/sairaalahoito 3-5/1000 käyttövuotta henkilöä kuolee vuodessa (kolmannes kaikista) Mekanismi: NSAID:t estävät suojaavien PG:n synteesiä limakalvon puolustusmekanismit häiriintyvät Ainakin ASA:lla myös suoraa toksisuutta Riski Riski vakavaan ulkukseen 3-4 kertainen COX-2 selektiivisillä suhteellinen vaara 60% pienempi Mini ASA nostaa riskin kertaiseksi Riskitekijät ulkukselle Suhteellinen riski ja annos Käypä hoito suositus 2009 Paakkari, 1999 COX-2:n esto ja sydänhaitat Copyright by Paakkari 4

5 COX-2 esto ja kardiovaskulaarihaitat? - Käänteinen ASA-vaikutus? - Munuaisvaikutukset RR-nousu? COX-2 in endothelial cells PGI2 Kardiovaskulaarihaitat COX-2-selektiiviset: 2 x riski Epäselektiiviset: 1.5 x riski Naprokseenilla vähiten ongelmia COX-1 in platelets TXA2 Inhibition of aggregation Vasodilatation Aggregation Vasoconstriction Munuaishaitat Prostaglandiinit säätelevät verenkiertoa ja natriumin eritystä COX-esto saattaa aiheuttaa (myös COX-2!) Turvotusta Verenpaineen nousua Akuutti vajaatoimintaa erityisesti jos munuaisverenkierto heikentynyt riskitekijöitä ovat ikä, vajaatoiminta, kuivuminen, jotkut lääkkeet (diureetit, ACE-estäjät, AT-salpaajat) sekä jotkut muut sairaudet (sydämen vajaatoiminta, diabetes) Astma ja tulehduskipulääkkeet Tulehduskipulääkkeet aiheuttavat % astmaatikoista keuhkoputkien supistumista Syynä leukotrieenien lisääntyminen Leukotrieenit Keuhkoputkien supistuminen Miten vältät haittoja Valitse hoidoksi hyvin tuntemasi lääke Käytä pienintä tehoavaa annosta Vältä pitkiä hoitoja Älä yhdistä tulehduskipulääkkeitä (HUOM. eri indikaatiot/kivut) Epäselektiivinen tulehduskipulääke NAPROKSEENI Epäselektiivinen Tulehduskipulääke + PPI TAI COX-2 selektiivinen Jos pakko niin NAPROKSEENI + PPI EI TULEHDUSKIPU- LÄÄKETTÄ Parasetamoli tai Parasetamoli + kodeiini Kovempaan kipuun Lievään kipuun parasetamoli Muista riskiryhmät! 5

6 Riskitekijät ulkukselle Lääkeaineinteraktiot Veren hyytymiseen vaikuttavat lääkeaineet ASA, klopidogreeli Varfariini, uudet antikoagulantit ym. SSRI-lääkkeet Glukokortikoidit per os Edesauttavat ulkuksen syntyä Verenpainelääkkeiden teho saattaa heiketä Munuaishaitat saattaa lisääntyä ACE-estäjät, AT-salpaajat, diureetit, munuaistoksiset aineet Käypä hoito suositus 2009 Tulehduskipulääkkeiden käyttö Kiputiloissa Tehokkaita, kun kudosvauriota ja tulehdusta (akuutti) kuten Vammat, leikkaukset, nivelreuma, nivelrikko, flunssa, hammassärky Migreeni, kuukautiskivut, syövästä aiheutuva kipu Kuume Tromboosiprofylaksi (ASA) COX-selektiivisyys Farmakokinetiikassa Haitoissa T1/2 liittyvät Allergiat ym. TEHO? Yhdisteiden erot Yhdisteitä Epäselektiiviset (T1/2) ASA Ibuprofeeni (2 h) Naprokseeni (12 h) Diklofenaakki (2 h) Tolfenaamihappo (2 h) Meloksikaami (20 h) COX-2 selektiiviset Selekoksibi (11 h) Etorikoksibi (22 h) Parasetamoli Vaikutusmekanismi COX-estäjä (1000 mg 50% esto veressä) Metaboliitti voimistaa endokannabinoidijärjestelmää? (COX-3?) 6

7 Parasetamoli Käyttö Kipu- ja kuumelääke, Ei vaikuta tulehdukseen Turvallisempi Raskaana oleville Astmaatikoille Vatsahaavapotilaille Munuaisten vajaatoiminnassa (kohtalainen tai vaikea) Lasten kuumelääke (ja kipu) Myrkytyksessä maksavaurio Tulehduskipulääkkeiden tehosta Annosvaste (katto tulee vastaan) NSAID:t parasetamolia tehokkaampia Epäselektiiviset ja COX-2 selektiiviset teholtaan samanlaisia Opioidien ja tulehduskipulääkkeiden kombinaatio lisää tehoa Parasetamoli + NSAID kombinaatio?

8 Miten opioidit voidaan jakaa eri ryhmiin ja miten se heijastuu niiden käyttöön? Mitä haittoja ne saattavat aiheuttaa? Opioidien vaikutuspaikat Heikot opioidit Kodeiini Tramadoli Keskivahvat opioidit Buprenorfiini Vahvat opioidit Morfiini Oksikodoni Fentanyyli Opioidien jaottelu Opioidien käyttö Kun NSAID:n teho ei riitä tai ei sovi Opioidien haittavaikutukset Pahoinvointi Sedaatio Hypotensio Hengityslama Ummetus Virtsaretentio Euforia Riippuvuus Toleranssi Heikko opioidi Aihiolääke Kodeiini Interaktiot CYP 2D6 estäjät heikentävät tehoa (mm. fluoksetiini, selekoksibi) Yhdistelmävalmisteena parasetamolin tai ibuprofeenin kanssa 8

9 Heikko opioidi Interaktiot Tramadoli CYP2D6 estäjien kanssa Serotoniinioireyhtymä SSRI-lääkkeiden kanssa Mekanismiin perustuva luokittelu Kudosvauriokipu eli nosiseptiivinen kipu Hermovauriokipu eli neuropaattinen kipu Idiopaattinen kipu (Psykogeeninen kipu) Kipu Neuropaattinen kipu eli hermovauriokipu Vaurio tai tauti somatosensorisessa eli tuntojärjestelmässä tuntoaistin poikkeava toiminta Jaottelu Perifeerinen eli ääreishermostoperäinen Ääreishermovammojen jälkitila (esim. leikkauksen yhteydessä vaurio) Kivuliaat polyneuropatiat (esim. diabeteksen seurauksena) Selkärankaperäiset hermojuurivauriot Sentraaliset Aivoverenkiertohäiriön jälkeiset kiputilat MS-tautiin liittyvät neuropaattiset kiputilat Selkäydinvamman jälkeiset neuropaattiset kiputilat Kombinoituja Postherpeettinen neuralgia (PHN) Hermojuuriavulsioiden jälkitilat Neuropaattisen kivun lääkehoidot Masennuslääkkeet Trisykliset: amitriptyliini, nortriptyliini Muut: venlafaksiini, duloksetiini Epilepsialääkkeet Karbamatsepiini, okskarbatsepiini (trigeminusneuralgia) Gabapentiini, pregabaliini Opioidit Tramadoli, (oksikodoni, fentanyyli, buprenorfiini) Muut Lidokaiinivoide Kapsaisiinilaastari Gabapentiini Plasebo vaikutus Gabapentinoidit (gabapentiini ja pregabaliini) Vaikutusmekanismi Tarkkaa mekanismia ei tunneta Sitoutuu jänniteherkkään kalsiumkanavaan (alfa2 deltaalayksiköön) kipua välittävän glutamaatin vapautuminen selkäytimessä vähenee? Ei suoria vaikutuksia GABAsynapsiin Kalsiumkanava 9

10 Kiitos! 10