KATSAUS TIETEESSÄ MARKKU SARAHEIMO LT, sisätautien erikoislääkäri, diabeteksen hoidon erityispätevyys Folkhälsanin tutkimuskeskus, Biomedicum Helsingin yliopisto, HYKS markku.saraheimo@helsinki.fi ATTE VADÉN LL, yleislääketieteen erikoislääkäri, diabeteksen hoidon erityispätevyys, kliininen opettaja, Tampereen yliopisto, yleislääketiede Tyypin 2 diabeteksen insuliinihoito Valtaosa tyypin 2 diabetespotilaista tarvitsee insuliinihoitoa taudin etenevän luonteen vuoksi. Tarve liittyy potilaan oman insuliinituotannon vähenemiseen. Insuliinihoito aloitetaan yleensä tablettihoidon rinnalla pitkävaikutteisella insuliinilla tai insuliinianalogilla. Jatkossa seuraa myös ns. ateriainsuliinin aloitus ensin yhdellä ja sen jälkeen muillakin aterioilla. Tällöin tablettilääkkeistä jää yleensä jäljelle metformiini. Säännöllisen hoidonohjauksen merkitys korostuu entisestään, kun siirrytään insuliinihoitoon. Kotimittausten opettaminen, veren glukoositason vaihteluihin varautuminen ja painonhallinta ovat ohjauksen keskiössä. Lisäksi potilaan kanssa on syytä keskustella mahdollisista peloista insuliinihoitoa ja erityisesti hypoglykemiaa kohtaan. VERTAISARVIOITU VV Sekä tyypin 1 että tyypin 2 diabeteksen insuliinihoidolla pyritään matkimaan elimistön normaalia insuliinineritystä (1). Insuliinihoidon aloituskynnys on diabeteksen Käypä hoito -suosituksen (2) ansiosta madaltunut viimeisestä hoitovaihtoehdosta jopa ensimmäiseksi tai ainakin harkinnanvaraiseksi heti metformiinin jälkeen. Englantilaisen UKPDS-tutkimuksen (United Kingdom Prospective Diabetes Study) mukaan tyypin 2 diabetespotilas on jo taudin diagnoosivaiheessa menettänyt noin puolet haiman beetasolukon insuliininerityksestään. Tämän lisäksi eritys vähenee lineaarisesti neljän prosentin vuosivauhdilla. Näin tapahtuu, vaikka HbA 1c - taso olisi hyvä (7 %, 53 mmol/mol) ja potilas käyttäisi insuliini-, metformiini- tai sulfonyyli - urealääkitystä. Täten UKPDS-tutkimuksen mukaan alun perin ruokavaliohoitoisella diabetespotilaalla on kuuden vuoden kohdalla jäljellä enää alle 30 % beetasolutoiminnastaan (3). Vaikka insuliiniherkistehoitoon on ajateltu liittyvän haimaa suojaava vaikutus, ei pitkäaikaisnäyttöä tämän lääkeaineryhmän diabetesta ehkäisevästä tai sen etenemistä estävästä vaikutuksesta ole olemassa. Myöskään vielä nuorempien lääkeaineryhmien, kuten DPP-4:n estäjien tai GLP-1-analogien, diabetesta ehkäisevästä vaikutuksesta ei ole näyttöä (4,5,6). Muut veren glukoosipitoisuutta pienentävät lääkkeet ja insuliini Metformiini on tyypin 2 diabeteksen ensisijainen lääke. Insuliiniin yhdistettynä metformiini vähentää insuliinin tarvetta, painon nousua ja mahdollisesti myös syöpäsairastuvuutta (7,8). Myös glitatsonihoito vähentää insuliinin tarvetta ja mahdollisesti myös syöpäsairastavuutta. Haittapuolena insuliinin ja herkisteen yhdistelmään liittyy nesteen kertymisen ja sydämen vajaatoiminnan riski (9,10). Tämän vuoksi pioglitatsonihoidossa on syytä olla varovainen ja tyytyä pienempiin annoksiin (15 30 mg/vrk). Sulfonyyliurealääkitystä (glimepiridi ja vastaavat) voi jatkaa perusinsuliinin rinnalla, mutta annos on syytä pitää pienenä, esim. glimepiridia 1 2 mg hypoglykemiajaksojen ja painonnousun välttämiseksi (11,12). DPP-4:n estäjistä sitagliptiinilla on ensimmäisenä indikaatio yhteiskäytöstä insuliinin kanssa. Kliinisen kokemuksen ja alustavan tutkimusnäytön perusteella näyttää siltä, että perusinsuliinin ja DPP-4:n estäjän yhdistelmähoidolla painon nousu jäisi vähäisemmäksi, insuliiniannokset pienemmiksi ja mahdollisesti hypoglykemiajaksojen määräkin vähenisi (13,14). GLP-1-analogeilla ei vielä ole indikaatiota yhteiskäyttöön insuliinin kanssa eikä näille myöskään saa peruskorvausta (haettava B-lausunnolla erityisperustein), jos potilas käyttää samaan aikaan insuliinia. Kliinisessä työssä on kuitenkin GLP-1-lääkkeitä käytetty usein hyvin tuloksin, kun potilas on joutunut suurten insuliiniannosten ja lihomisen kierteeseen. Diabeteksen Käypä hoito -suosituksessa on otettu erityisesti huomioon lihavien (painoindeksi yli 30) tyypin 2 diabetespotilaiden insuliinihoitoon liittyvä painonousun vaara. Heidän hoidossaan on jo metformiinia seuraavana lääkehoitona perusteltua harkita DPP-4:n estäjän ohella myös GLP-1-analogia. Eri insuliinityypit Käypä hoito -suosituksen mukaan tyypin 2 diabetespotilaan perusinsuliinin valintaa ei voi pe- Suomen Lääkärilehti 37/2011 vsk 66 2667
KATSAUS KIRJALLISUUTTA 1 Polonsky KS, Given BD, Van Cauter E. Twenty-four-hour profiles and pulsatile patterns of insulin secretion in normal and obese subjects. J Clin Invest 1988;81:442 8. 2 Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Suomen sisätautilääkäreiden yhdistyksen ja Diabetesliiton lääkärineuvoston asettama työryhmä. Diabeteksen Käypä hoito. Päivitetty 15.9.2009. www.kaypahoito.fi/web/kh 3 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. U.K. Prospective diabetes study 16. Overview of 6 year s therapy of type II diabetes: a progressive disease. Diabetes 1995;44:1249 58. 4 Kahn SE, Haffner SM, Heise MA ym. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 2006;355:2427 43. 5 Valdez CA. New agents in the management of type 2 diabetes: do they provide an opportunity for a shift in the treatment paradigm. JMCP 2008;14:650 4. 6 Gerstein H, Mohan V, Avezum A ym. Long-term effect of rosiglitazone and/or ramipril on the incidence of diabetes. Diabetologia 2011;54:487 95. 7 Libby G, Donnelly L, Donnan P, Alessi D, Morris A, Evans J. New users of metformin are at low risk of incident cancer: a cohort study among people with type 2 diabetes. Diabetes Care 2009;32:1620 25. 8 Monami M, Colombi D, Balzi I ym. Metformin and cancer occurence in insulin-treated type 2 diabetes patients. Diabetes Care 2011;34:129 31. 9 Holman R, Retnakaran R, Farmer A, Stevens R. PROactive study. Lancet 2006;367:25 6. 10 Govindarajan R, Ratnasinghe L, Simmons D. Thiozolidinediones and the risk of lung, prostate and colon cancer in patients with diabetes. J Clin Oncol 2007;25:1476 81. 11 Riddle MC. Combined therapy with a sulfonylurea plus evening insulin: safe, reliable and becoming routine. Horm Metabol Res 1996;28:430 33. 12 Riddle MC. Combined therapy with insulin plus oral agents: is there any advantage? Diabetes Care 2008;31(Suppl 2):S125 30. 13 Fonseca V, Schweizer A, Albrecht D, Baron M, Chang I, Dejager S. Addition of vildagliptin to insulin improves glycemic control in type 2 diabetes. Diabetologia 2007;50:1148 55. 14 Vilsbøll HT, Rosenstock J, Yki- Järvinen H ym. Efficacy and safety of sitagliptin when added to insulin therapy in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2010;12:167 77. rustella eroilla sen tehossa. HbA 1c -tason laskuvaiheessa eri pitkävaikutteisilla insuliineilla saadut tulokset ovat yhteneviä (2). Eroja syntyy hypoglykemiajaksojen määrässä. Analogihoidolla niitä on selvästi vähemmän erityisesti öisin. Näin ollen pitkävaikutteisten analogien käyttö NPH-insuliinin sijaan on usein perusteltua (15,16). Insuliinianalogien, kuten glargiini- ja detemirinsuliinien, vaikutusprofiilien välillä ei näyttäisi olevan suuria eroja tyypillisillä annostasoilla 0,4 ja 0,8 yksikköä/painokilo. Kun annos on suurempi, 1,4 yksikköä/painokilo, on glargiini-insuliinilla todettu pidempi ja voimakkaampi vaikutus kuin detemirinsuliinilla. Kummankin analogin vaikutusprofiili puoltaa vain yhtä päivittäistä pistosta tyypin 2 diabetespotilaille. Kliinisen kokemuksen perusteella insuliinihoidon yksilöllinen vaikutus on kuitenkin hyvä pitää aina mielessä. Yksittäisillä pistoksilla tehdyt tutkimukset eivät kerro insuliinien vakaan vaikutuksen tilanteesta. Tuloksia ei myöskään voi välttämättä ekstrapoloida selvästi ylipainoisista tyypin 2 diabetespotilaista lievästi ylipainoisiin tai normaalipainoisiin diabetespotilaisiin (17). Eri insuliinien päiväannoksista on käyty vilkasta keskustelua. Tyypillisesti kaksi pistosta detemirinsuliinia päivässä on merkinnyt samalla suurempaa insuliiniannosta kuin kertapistos, ilman että potilas olisi tästä vastaavasti hyötynyt (18,19). Yhdessä lyhytaikaisessa 20 viikkoa kestäneessä vertailussa ei detemirinsuliinin kertapistoksen annos eronnut NPH-insuliinin annoksesta (20). Sen sijaan kahdessa vuoden mittaisessa tutkimuksessa detemirinsuliinin päiväannos oli myös kerran päivässä pistettynä suurempi kuin NPH- tai glargiini-insuliinien annos (18,19). Käytännössä nähdään insuliinien annosvasteissa runsasta yksilöllistä vaihtelua kuten insuliinien vaikutusprofiileissakin. Käytännön insuliinihoito Insuliinihoito on diabeteksen Käypä hoito -suosituksen mukaisesti aiheellinen, mikäli HbA 1c pysyttelee 3 6 kuukauden aikana yli 6,5 % (47 mmol/mol) maksimaalisesta oraalisesta lääkityksestä huolimatta. Insuliinihoito voi olla aiheellinen myös diabeteksen lääkehoitoa aloit - taessa, mikäli potilaalla on merkittävä hyperglykemia, esim. HbA 1c on vähintään 9 % (75 mmol/mol), joka yleensä myös aiheuttaa oireita janon, kuivumisen ja väsymyksen muodossa. Insuliinihoidon oikea kohdennus määräytyy plasman glukoosin vuorokausiprofiilin perusteella (kuvio 1). Iltainsuliini Hoito aloitetaan pitkävaikutteisella iltainsuliinilla ja tähdätään alle 6 mol/l:n arvoihin. Tablettihoito jatkuu yleensä vielä tässä vaiheessa iltainsuliinin rinnalla. Mikäli tablettihoitoon on kuulunut insuliiniherkiste, on hyvä pitää mielessä mahdollinen nestekertymän ja turvotusten ilmaantuminen (21). Perusperiaate iltainsuliinihoidossa on maksan glukoneogeneesin rauhoittaminen, sillä niin kauan kuin verenglukoosin paastoarvo on suurentunut, on hyvin vaikeata hallita päiväaikaista hyperglykemiaa. Mikäli hoito on aloitettu pitkävaikutteisella insuliinilla iltaisin, voi annosta lisättäessä ilmetä aamuyön hypoglykemiajaksoja, jolloin tavoiteltu parempi teho aiheuttaakin ongelmia. Tässä vaiheessa pitkävaikutteinen insuliini on syytä vaihtaa pitkävaikutteiseen analogiin. Iltainsuliiniannoksen suurentamiseksi on olemassa useita algoritmeja, joita käytettäessä on hypoglykemiariski pysynyt pienenä, kunhan tavoitetaso ei ole alittanut 5,6 mol/l (22). Aamuinsuliini Osalle tyypin 2 diabetespotilaista on hyvä harkita iltainsuliinin sijaan aamuinsuliinia, mikäli plasman glukoosipitoisuus suurenee aamusta kohti iltaa ja yötä. Aamuinsuliini on myös esim. kotisairaanhoidon potilaille mahdollinen ja helposti toteutettava hoidon tehostamisen vaihtoehto (23). Ateriainsuliinilla tai sekoitteella aloittaminen Insuliinihoito on myös mahdollista aloittaa pelkillä ateriapistoksilla, mikäli paastosokeri on lähellä normaalia, mutta aterian jälkeen sokeritasot kohoavat huomattavasti (24). Esimerkiksi useilla monogeenista MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) -tyyppistä diabetesta sairastavilla potilailla tehokkain ja turvallisinkin hoitomalli on pelkkä ateriainsuliini kuten myös osalla raskausdiabetespotilaista. Mikäli tablettihoitoa käyttävän potilaan veren glukoosiarvo on selkeästi suurentunut aterian jälkeen, voidaan hoito aloittaa sekoiteinsuliinilla (25 30 % pikainsuliinia ja 70 75 % protamiinin 2668 Suomen Lääkärilehti 37/2011 vsk 66
TIETEESSÄ 15 Riddle M, Rosenstock J, Gerich J, insulin glargine 4002 study investigators. The treat-to-target trial. Randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2003;26:3080 6. 16 Hermansen K, Davies M, Derezinski T, Martinez Ravn G, Clauson P, Home P. A 26-Week, randomized, parallel, treat-totarget trial comparing insulin detemir with NPH insulin as addon therapy to oral glucoselowering drugs in insulin-naïve people with type 2 diabetes. Diabetes Care 2006;29:1269 74. 17 Klein O, Lynge J, Endahl L ym. Albumin-bound basal insulin analogues (insulin detemir and NN344): comparable time-action profiles but less variability than insulin glargine in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2007;9:290 9. 18 Rosenstock J, Davies M, Home PD, Larsen J, Koenen S, Schernthaner G. A randomised, 52-week, treat-to-target trial comparing insulin detemir with insulin glargine when administered as add-on to glucoselowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. Diabetologia 2008;51:408 16. 19 Hollander P, Cooper J, Bregnhøj J, Pedersen CB. A 52-week, multinational, open-label, parallel-group, noninferiority, treat-to-target trial comparing insulin detemir with insulin glargine in a basal-bolus regimen with mealtime insulin aspart in patients with type 2 diabetes. Clin Ther 2008;30:1976 87. 20Philis-Tsimikas A, Charpentier G, Clauson P, Ravn GB, Roberts VL, Thorsteinsson B. Comparison of once-daily insulin detemir with NPH insulin added to a regimen of oral antidiabetic drugs in poorly controlled type 2 diabetes. Clin Ther 2006;28:1569 81. 21 Yamanouchi T. Concomitant therapy with pioglitazone and insulin for the treatment of type 2 diabetes. Vasc Health Risk Manag 2010;6:189 97. 22 Strange P. Treat-to-target insulin titration algorithms when initiating long or intermediate acting insulin in type 2 diabetes. J Diabetes Sci Technol 2007;1:540 48. 23 Fritsche A, Schweitzer MA, Häring HU, 4001 study group. Glimepiride combined with morning insulin glargine, bedtime neutral protamine hagedorn insulin, or bedtime insulin glargine in patients with type 2 diabetes. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2003;138:52 9. 24 Bretzel R, Nuber U, Landgraf W ym. Once-daily basal insulin glargine versus thrice-daily prandial insulin lispro in people with type 2 diabetes on oral hypoglycaemic agents (APOLLO): an open randomised controlled trial. Lancet 2008;371:1073 84. KUVIO 1. Insuliinihoidon kaavio. avulla pitkävaikutteiseksi muunnettua pika-analogia). Yleensä sekoiteinsuliini otetaan pistoksena ennen aamupalaa ja päivällistä (25). Maksimaalinen oraalinen lääkitys + HbA 1c > 6,5 % (3 6 kk) Verensokerin kotimittauksen vuorokausiprofiili (paasto+parimittaus) Paastoarvo suuri Aterian jälkeinen arvo suuri Ilta-arvo suuri (nousua aamusta iltaan) 1 Iltainsuliini (pitkävaikutteinen) 1 Sekoiteinsuliini (aamu ja päivällinen) 2 Aamuinsuliini (pitkävaikutteinen) 1 Aamu < 6,0 mmol/l Aterian jälkeen < 8 mmol/l Ilta < 8 mmol/l HbA 1c > 6,5 % HbA 1c > 6,5 % HbA 1c > 6,5 % Parimittaus Paastomittaus Paasto+parimittaus Aterian jälkeen arvo suuri Paastoarvo suuri Aterian jälkeen arvo suuri Paastoarvo suuri Ateriainsuliini 3 Pitkävaikutteinen + ateriainsuliinit Ateriainsuliini 3 Iltainsuliini (pitkävaikutteinen) 4 1 Mahdollinen sulfonyyliurealääkityksen tarkistus, ei muita muutoksia oraaliseen läkitykseen. 2 Metformiinilääkitys jatkuu, muut lopetetaan. 3 Metformiinilääkitys jatkuu, muu oraalinen lääkitys lopetetaan kun toinen ateriainsuliini aloitetaan, pitkävaikutteisen annostarkistus on tarpeen. 4 Aamuinsuliinin annostarkistus tarpeen, harkittava myös hyötyisikö potilas pitkävaikutteisen insuliinin vaihdosta toiseen valmisteeseen. Pitkävaikutteisen ja ateriainsuliinin yhdistelmähoito Perinteisesti on ajateltu, että pikainsuliinia aletaan käyttää pitkävaikutteisen insuliinin rinnalla, kun oma insuliinineritys on jo hyvin vähäistä ja varsinaisen korvaushoidon tarve on lähellä. Osa tyypin 2 diabetespotilaista saattaakin pärjätä vuosia pitkävaikutteisen insuliinin ja tablettihoidon yhdistelmällä. Käsitys plasman aterianjälkeisen glukoosipitoisuuden hallinnan tärkeydestä on kuitenkin muuttunut viime vuosina (26). Japanilainen Kumamoto-tutkimus osoitti, että plasman aterianjälkeisen glukoosipitoisuuden hallinta hidasti merkittävästi normaalipainoisten tyypin 2 diabetespotilaiden mikrovaskulaarikomplikaatioiden kehittymistä ja etenemistä (27). Monnierin tutkimuksessa todettiin ruokavalio- ja tablettihoitoa käyttävien diabetespotilaiden HbA 1c -tason olevan sitä riippuvaisempi aterianjälkeisen glukoosin hallinnasta mitä alemmas HbA 1c -taso laski (28). Hyvin intensiivisen, lyhytaikaisen ja varhain aloitetun insuliinihoidon on todettu melko tuoreessa tutkimuksessa hidastavan taudin luonnollista kulkua (29). Kun potilaan HbA 1c -pitoisuus suurenee perusinsuliinihoidosta huolimatta yli 6,5 7 % (47 53 mmol/mol), on yleensä aika tehostaa hoitoa ja määrittää parimittauksilla, missä lisätehoa tarvitaan. Mikäli aamun paastoarvo on tavoitteessa, mutta aterianjälkeinen plasman glukoosipitoisuus on yli 8 mol/l, on hoitoa tehostettava lisäämällä pikainsuliinipistos, esim. neljä yksikköä päivän pääaterialle (30). Pikainsuliinin aloituksen yhteydessä perusinsuliiniannosta on syytä vähentää, jos illan suuri glukoosiarvo on laskenut aamuksi (esim. pikainsuliinin yksikkömäärä pois illan pitkävaikutteisesta). Pikainsuliinin annos määräytyy glukoosimittausten ja ateriakoon perusteella. Hiilihydraattiarvioinnin hyödyistä ei ole näyttöä niiden tyypin 2 diabetespotilaiden hoidossa, joilla on vielä omaa Suomen Lääkärilehti 37/2011 vsk 66 2669
KATSAUS 25 Ilag LL, Kerr L, Malone JK, Tann MH. Prandial premixed insulin analog regimens versus basal insulin analog regimens in the management of type diabetes: an evidence based comparison. Clin Ther 2007;29:1254 70. 26 Ceriello A, Hanefeld M, Leiter L ym. International prandial glucose regulation (PGR) study group. Postprandial glucose regulation and diabetic complications. Arch Intern Med 2004;164:2090 5. 27 Shichiri M, Kishikawa H, Ohkubo Y, Wake N. Long-term results of the Kumamoto study on optimal siabetes control in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2000;23(Suppl 2):B21 9. 28 Monnier L, Lapinski H, Colette C. Contributions of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of type 2 diabetic patients. Variations with increasing levels of HbA1c. Diabetes Care 2003;26:881 5. 29 Weng J, Li Y, Xu W ym. Early intensive insulin therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes has favourable outcomes on recovery and maintenance of β-cell function and protracted glycaemic remission compared with treatment with oral hypoglycaemic agents. Lancet 2008;371:1753 60. 30Nathan DM, Buse JB, Davidson MB ym. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the study of diabetes. Diabetes Care 2009;32:193 203. 31 Henderson JN, Allen KV, Deary J, Frier BM. Hypoglycaemia in insulin-treated Type 2 diabetes: frequency, symptoms and impaired awareness. Diabetic Med 2003;20:1016 21. 32 Mäki-Mattila S, Nikkilä K, Yki- Järvinen H. Causes of weight gain during insulin therapy with and without metformin in patients with non-insulindependent diabetes mellitus. Diabetologia 1999;42:406 12. 33 Yki-Järvinen H. Comparisons of insulin regimens for patients with type 2 diabetes. Curr Opin Endocrinol Diabetes 2000;7:175 83. 34 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group (33) Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet 1998;352:837 53. 35 Holman RR, Farmer AJ, Davies MJ ym. Three-year efficacy of complex insulin regimens in type 2 diabetes. N Eng J Med 2009;17:1716 30. insuliinituotantoa jäljellä. Mikäli HbA 1c -taso pysyttelee edelleen jatkossa yli tavoitteen, lisätään toinen ja tarvittaessa vielä kolmas pistos pikainsuliinia päivän aterioille. Tällöin sulfonyyliureahoito ja DPP-4:n estäjä viimeistään lopetetaan metformiinihoidon jatkuessa. Pikainsuliiniin siirryttäessä on jälleen painotettava oikeita elämäntapoja ja painonhallintaa sekä liikunnan merkitystä insuliiniherkkyyden kannalta. Hypoglykemiajaksoihin tulee kiinnittää erityistä huomiota, sillä niitä ilmaantuu yhä enemmän tyypin 2 diabetespotilaiden insuliinihoitovuosien myötä (31). Monipistoshoidon ja taudin jatkuessa on hoitotavoitetta syytä nostaa 7 %:iin (53 mmol/mol) ja tapauskohtaisesti ylikin. Erityiskysymyksiä Insuliinihoito ja paino Painonnousu liittyy usein insuliinihoitoon. Glukoositason lasku insuliinihoidon aikana on merkittävin painonnousua ennustava tekijä (32,33,34). Yhden prosenttiyksikön lasku HbA 1c :ssa vastasi insuliinihoitoa saavilla potilailla 3 4 kilon painonnousua UKPDS-tutkimuksessa (34). Vähintään 20 viikkoa kestäneiden satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten mukaan detemirinsuliinia käyttäneillä potilailla HbA 1c :n yhden prosenttiyksikön lasku on vastannut 0,4 2,6 kg:n painonnousua (7,18,19,20, 35,36). Glargiini-insuliinia käyttäneillä on vastaavasti toteutetuissa, vähintään 24 viikkoa kestäneissä tutkimuksissa todettu 1,0 2,6 kg:n painonnousu (18,19,24,28,29,37,38,39,40). Täten näillä molemmilla pitkävaikutteisilla analogeilla on pienempi vaikutus painonnousuun kuin vanhoilla insuliineilla. Havainto sopii ylimääräisten välipalojen tarpeen vähenemiseen hypoglykemiajaksojen vähentymisen kautta (15,16). Analogeja keskenään vertailleissa tutkimuksissa on osa detemirinsuliinia käyttävistä potilaista pistänyt sitä kerran ja osa kaksi kertaa vuorokaudessa. Tällöin saavutetut HbA 1c -tasot ja päivittäisten kotimittausten arvot eivät eronneet toisistaan (18,19), mutta niiden potilaiden paino nousi vähemmän, jotka pistivät detemirinsuliinia kerran vuorokaudessa kuin niiden, jotka pistivät sitä kaksi kertaa tai jotka pistivät glargiini-insuliinia kerran vuorokaudessa. Elämäntapahoitoa ei saa unohtaa diabetespotilaan hoidossa. Glukoositasapainon kohentumisen myötä vähenevä glukosuria on yksi painonnousuun liittyvistä tärkeimmistä tekijöistä insuliinihoidon aikana. Paino nousee väistämättä, mikäli diabetespotilas ei vähennä energian saantia vastaamaan vähentynyttä energian kulutusta. Mikäli potilaan paino jatkaa nousua insuliinihoidon aloituksen jälkeen, on kaikki mahdollinen tehtävä energiatasapainon vakauttamiseksi. Osa potilaista on alkanut lihota ylimääräisen iltapalan takia, jonka syönnin potilaat ovat aloittaneet iltainsuliinin myötä. Tässä tilanteessa on myös hyvä tarkistaa, että mahdollinen metformiinihoito ei ole jäänyt pois insuliinihoitoon siirryttäessä. Huonoin tilanne on potilailla, joilla on syömisen hallinnassa ongelmia ja hoidossa keskitytään vain perusinsuliiniannosta lisäämällä pitämään kasvavaa insuliiniresistenssiä kurissa. Lopputuloksena voi olla huomattava, jopa useiden kymmenien kilojen, painonnousu. Tällöin on yksilöllisesti mietittävä keinoja kierteen katkaisuun. Mahdollisia keinoja ovat psykologin ja ravitsemusterapeutin tuki, yksilöllinen liikunnan ohjaus, painonhallintaryhmät, fysiologisempi insuliiniannostelu (monipistoshoito, insuliinipumppu) tai GLP-1-analogin liittäminen hoitoon. Insuliinihoidon riskit Insuliini on tehokkain veren glukoosipitoisuutta pienentävistä lääkkeistä, ja siten hypoglykemiat ovat hoidossa mahdollisia. Tämä on otettava huomioon kaikkien potilaiden kohdalla ja etenkin kun hoidetaan potilaita, joille hypoglykemiasta voi olla erityistä haittaa. Ammattiautoilijoiden ja vastaavien ammattiryhmien kohdalla kannattaa harkita vaihtoehtoisia hoitomalleja, lähinnä GLP-1-analogia perusinsuliinin asemesta tai myöhemmässä hoidon tehostuksessa perusinsuliinin rinnalle DPP-4:n estäjää tai GLP-1-analogia pikainsuliinin asemesta. Jos ei ole mahdollista turvautua pienemmän hypo - glykemiariskin hoitomalliin, voidaan tyytyä korkeampaan HbA 1c -tasoon. Hypoglykemian välttäminen on syytä muistaa myös sydänsairaiden, vanhusten ja hyvin pitkään diabetesta sairastaneiden potilaiden lääkehoidossa. Liian tiukoissa glukoosiarvoissa pitäytymisen on todettu heikentävän ennustetta ilmeisesti juuri hypoglykemiajaksojen takia. Sen vuoksi yksilöllinen HbA 1c -tavoite on syytä nostaa esimerkiksi 8 %:n 2670 Suomen Lääkärilehti 37/2011 vsk 66
TIETEESSÄ 36 Swinnen SG, Dain MP, Aronson R ym. A 24-week, randomized, treat-to-target trial comparing initiation of insulin glargine once-daily with insulin detemir twice-daily in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on oral glucoselowering drugs. Diabetes Care 2010;33:1176 8. 37 Janka HU, Plewe G, Riddle MC, Kliebe-Frisch C, Schweitzer MA, Yki-Järvinen H. Comparison of basal insulin added to oral agents versus twice-daily premixed insulin as initial insulin therapy for type 2 diabetes Diabetes Care 2005;28:254 9. 38 Gerstein H, Jale JF, Harris SB, Issa M, Stewart JA, Dempsey E. A randomized trial of adding insulin glargine vs. avoidance of insulin in people with Type 2 diabetes on either no oral glucose-lowering agents or submaximal doses of metformin and/or sulphonylureas. The Canadian INSIGHT (Implementing New Strategies with Insulin Glargine for Hyperglycaemia Treatment) Study. Diabetic Medicine 2006;23:736 42. 39 Yki-Järvinen H, Kauppinen- Mäkelin R, Tiikkainen M ym. Insulin glargine or NPH combined with metformin in type 2 diabetes: the LANMET study. Diabetologia 2006;49:442 51. 40Yki-Jarvinen H, Juurinen L, Alvarsson M ym. Initiate insulin by aggressive titration and education (INITIATE). A randomized study to compare initiation of insulin combination therapy in type 2 diabetic patients individually and in groups. Diabetes Care 2007;30:1364 9. 41 Bonds D, Miller M, Bergenstal R ym. The association between symptomatic, severe hypoglycaemia and mortality in type 2 diabetes: retrospective epidiological analysis of the ACCORD study. BMJ 2010;340:b4909. 42 Lahtela J, Eriksson J. Diabetes, insuliini ja syöpä. Suom Lääkäril 2009;46:3915 6. (64 mmol/mol) tasolle tarvittaessa (41). Insuliinihoito on myös yhdistetty syöpäriskiin, ja eri insuliinien välisiä eroja tämän suhteen on ruodittu. Tämän hetkisen tiedon valossa eri insuliinien välillä ei ole eroa syöpäriskissä ja syövän ja insuliinin riippuvuussuhde on epäselvä. Suuria annoksia insuliinia käyttävillä henkilöillä on todettu suurentunut riski sairastua ja kuolla syöpään, mutta on muistettava, että suureen insuliiniannokseen liittyy useita tunnettuja syövän riskitekijöitä (ylipaino, vähäinen liikunnallinen aktiivisuus, epäterveellinen ruokavalio) (42). Potilasohjaus Insuliinihoidon alkuvaiheessa on hyvin oleellista, että potilaan kanssa asetetaan hänelle yksilölliset plasman glukoosipitoisuuden tavoitteet aamulla, aterian jälkeen sekä illalla, ja lisäksi sovitaan annoksen suurentamisesta tarpeen mukaan. Yleensä hoito aloitetaan perusinsuliinilla, esim. 10:llä yksiköllä ja annosta lisätään 2 3 päivän välein 2 4 yksikköä kerrallaan. Annoksen kasvaessa voidaan 30 yksikön kohdalla siirtyä 10 %:n lisäykseen. Se tarkoittaa esim. iltainsuliinin lisäystä 60 yksiköstä 66 yksikköön, jos glukoosin paastoarvo on kahtena peräkkäisenä aamuna pysyvästi yli sovitun tavoitetason. Onnistuneen insuliinihoidon kannalta on diabeteshoitajan rooli hoidonohjauksessa hyvin tärkeä. Keskusteluissa käydään läpi hoidon tavoitteet ja kerrataan elämäntapojen pysyvä merkitys sekä keskustellaan painonhallinnasta, hypoglykemiajaksoista ja hypoglykemiapeloista. On hyvin tärkeätä, että potilaan kanssa keskustellaan myös tässä vaiheessa taudin luonnollisesta kulusta, jotta hänelle ei jäisi itsesyytöksiä painolastiksi. Diabetespotilaalle on hyvä korostaa, ettei iltainsuliini tarkoita samalla iltapalan tarvetta, sillä tähän seikkaan tulee usein törmänneeksi, kun ihmetellään iltainsuliinihoidon huonoa tulosta sekä plasman glukoosipitoisuuden että painonhallinnan kannalta. SIDONNAISUUDET Markku Saraheimo on toiminut lääkeyritysten (Eli Lilly, MSD, Novo Nordisk, Sanofi-aventis, GSK, Medtronic, Roche) tilaisuuksissa esiintyjänä ja osallistunut lääkeyritysten (Novo Nordisk, Sanofi-aventis, Medtrinic, Roche) kustannuksella ulkomaisiin kongresseihin. Atte Vadén on saanut palkkion työsuhteessa Diabetesliittoon, saanut luentopalkkioita lääkeyrityksiltä (Sanofi-aventis, Novo Nordisk, Eli Lilly, MSD, Orion, Novartis) ja saanut matka-, majoitus ja kokouskulukorvauksia lääkeyrityksiltä (MSD, Sanofiaventis, Novo Nordisk, Leiras, Eli Lilly). English summary www.laakarilehti.fi > in english Insulin treatment of type 2 diabetes Suomen Lääkärilehti 37/2011 vsk 66 2671
TIETEESSÄ MARKKU SARAHEIMO M.D., Ph.D., Specialist in Diabetology Folkhälsan Research Centre, Biomedicum University of Helsinki, Helsinki University Central Hospital markku.saraheimo@helsinki.fi ATTE VADÉN M.D., Specialist in Diabetology University of Tampere ENGLISH SUMMARY Insulin treatment of type 2 diabetes The UKPDS-study showed that at the time of their diabetes diagnosis, patients with type 2 diabetes have lost 50% of their beta-cell production, which then declines continuously. This observation is in line with the need for insulin augmentation therapy in many patients after the fifth year of diabetes, which is followed by replacement therapy after year 10. To date, we lack follow-up studies over a period of 5 years with newer drugs, such as TZD, DPPIV-inhibitors or GLP-1 analogs, to show that we can prevent this outcome. The beginning and targeting of insulin treatment is based upon detecting a patient s daily glucose profile. Evening insulin treatment would normally be initiated in patients on maximal oral medication but with a plasma glucose level which remains above 6.0 mmol/l while fasting. We can begin with NPH-insulin, but often, as the dosage increases, we are obliged to change to long-acting insulin analogs because of night-time hypoglycaemia. According to insulin profiles in type 2 diabetes, it is recommended that both insulin analogs are injected just once a day. A lower within-subject variability and peak effect of insulin has been observed with long-acting insulin analog treatment, compared to NPH-insulin. Weight gain during insulin treatment has been associated with the change of glycaemic control, pointing to an early initiation of insulin and to the importance of diabetes education. Weight gain has been lower in treatment with both long-acting insulin analogs, compared to older insulin in the UKPDSstudy. Furthermore, insulin detemir has been associated with less weight gain compared to glargine, especially if detemir is injected once a day. On the other hand, studies have shown the daily dose/kg body weight of insulin detemir to be higher compared to insulin glargine, also when comparing just once a day injections. Regarding these observations however, we still need a randomized controlled crossover trial to clarify this issue. The importance of postprandial hyperglycaemia, even in an early phase of type 2 diabetes, has been emphasized in recent years. According to pair measurements of plasma glucose during daily life, we can detect need levels and target our fast-acting insulin to the right meal. Usually, meal insulin is initially taken before the main meal and is later followed by fast-acting insulin with other meals, at which point the patient has entered insulin replacement therapy. Sulphonylurea treatment is often stopped at the point when the second fast-acting insulin is introduced, but metformin treatment usually continues. With the combination of insulin and glitazones we must keep in mind the increased possibility of water retention and its consequences in the body. Suomen Lääkärilehti 37/2011 vsk 66 2671a