Syövän merkkiaineet. Anna Lempiäinen kl. opettaja, el HY/HUSLAB kliinisen kemian yksikkö Syksy 2013

Syövän merkkiaineet Anna Lempiäinen kl. opettaja, el HY/HUSLAB kliinisen kemian yksikkö Syksy 2013

Sisältö Taustaa syövästä Merkkiainetyypit Merkkiaineiden kliininen käyttö Herkkyys, tarkkuus, raja-arvot Merkkiaineiden käyttöön liittyviä ongelmia Syöpäseulonta

Karsinogeneesi, syövän synty = solujen hallitsematon jakautuminen ja leviäminen muihin kudoksiin proto-onkogeenit (esisyöpägeenit) onkogeeni eli syöpägeeni, esim. c-myc kasvunrajoitegeeni eli tuumorisuppressorigeeni, esim. p53

Syövän taustaa Syöpäsolu: ei tottele solun ulkoisia tai sisäisiä erikoistumista ohjaavia signaaleja onnistuu välttämään apoptoosin ei vanhene eikä erikoistu geneettinen koostumus poikkeava pystyy karkaamaan muualle elimistöön ja kasvamaan toisessa kudoksessa etäpesäkkeiden muodostuminen, metastasointi

Syöpää aiheuttavat karsinogeenit elintavat: tupakointi, alkoholi, auringon otto, eräät ravintoaineet työ- ja elinympäristö: asbesti, kivihiili(terva), monirenkaiset hiilivedyt, eräät metalliyhdisteet ja muovikemikaalit (mm. vinyylikloridi) säteily: ionisoimaton (mm. röntgensäteily, maaperän radon), ionisoitumaton (auringon ultraviolettisäteily) bakteerit/virukset: helicobater pyrroli, hepatiittivirukset, papilloomavirus, Epstein Barr-virus, HIV eräät lääkeaineet: jotkut solusalpaajat, hormonit, immunopuutostilaa aiheuttavat lääkkeet perinnöllinen taipumus (5-10%)

Syöpien nimityksistä: karsinooma: epiteelisoluista (eturauhas-, rinta-, keuhko-, haima- ja paksunsuolen syövät) sarkooma: sidekudoksesta (luu, rusto, rasva, hermo) lymfooma tai leukemia: hematopoeettisista soluista itusolusyöpä: monikykyisistä kantasoluista: kives- tai munasarjasyöpä blastooma: sikiökudoksesta, lapset

Suomen Syöpärekisteri, www.syöpärekisteri.fi

Yleisimmät syöpäkuolemasyyt v. 2011 Naiset: rinta 15,1% (841) keuhko, henkitorvi 12,0% (672) haima 10% (554) kokonaissyöpä 5552 Miehet: keuhkot, henkitorvi 23,4% (1430) eturauhanen 14,5% (885) haima 7,4% (455) kokonaissyöpä 6108 Suomen Syöpärekisteri, www.syöpärekisteri.fi

Kivessyövän esiintyvyys Britanniassa 1975-2008 Retrieved September 2012 from http://www.cancerresearchuk.org/cancerinfo/cancerstats/types/testis/incidence/uk-testicular-cancer-incidence-statistics

Kivessyöpäkuolleisuus Britanniassa 1971-2007 Retrieved September 2012 from http://www.cancerresearchuk.org/cancerinfo/cancerstats/types/testis/mortality/

Uusien tapausten lukumäärät, yleisimpien syöpien mennyt ja ennustettu trendi naiset miehet Suomen Syöpärekisteri, www.syöpärekisteri.fi

Sisältö Taustaa syövästä Merkkiainetyypit Merkkiaineiden kliininen käyttö -Herkkyys, tarkkuus, raja-arvot Merkkiaineiden käyttöön liittyviä ongelmia Syöpäseulonta

Syöpämerkkiaine Kehon nesteissä tai kudoksissa esiintyvä aine, jota käytetään syövän hoidon seurannassa, diagnostiikassa ja ennusteen arvioinnissa Mikään merkkiaine ei ole syöpäspesifinen eikä osoita varmuudella syövän olemassaoloa tai sen puuttumista

Syöpämerkkiainetyypit Onkofetaaliset antigeenit Tumor-associated antigens (Ca-alkuiset) AFP, CEA Elinspesifiset Prostataspesifinen antigeeni (PSA) Istukkagonadotropiini (hcg) Tyreoglobuliini Immunoglobuliinit Reaktiotuotteet Sytokeratiinifragmentit, Cyfra 21-1 Tumor-associated trypsin inhibitor, TATI -2-mikroglobuliini Yksilölliset Spesifit geneettiset muutokset, spesifit solumuutokset Muut syöpätaudin kulusta kertovat merkkiaineet Matala Hb, kohonnut La tai CRP

(LD) M-komponentti, immunoglobuliini

Yleisimpimpiä syöpämerkkiaineita syöpämerkkiaine vaihtoehtoiset nimet syöpä kliininen käyttö HER2 ErbB2, NEU, CD340 rintasyöpä Trastuzumab-hoitoon selekoiminen PSA prostataspesifinen antigeeni, kallikreiini 3, KLK3 eturauhassyöpä Diagnostiikka ja seuranta alfa-fetoproteiini AFP, -fetoproteiini Kivessyöpä (itusolusyöpä) maksasolusyöpä, hepatooma Istukkagonadotropiini hcg istukkasyöpä, kivessyöpä diagnoosi, luokitus, hoidon seuranta diagnoosi, luokitus, hoidon seuranta Kalsitoniini tyrokalsitoniini medullaarinen kilpirauhassyöpä CA125 musiini 16, MUC16 munasarjasyöpä, kohdun rungon ja kohdun kaulan syövät diagnoosi, hoidon seuranta ennuste, relapsin toteaminen, hoidon seuranta Muokattu Stenman & Hotakainen, Laboratoriolääketiede 2010.

Yleisimpimpiä syöpämerkkiaineita Syöpämerkkiaine/ viitearvot CA 15-3 vaihtoehtoiset nimet karsinooma-antigeeni 15-3 CA 19-9 Syöpäantigeenin 19-9, sialysoitu Lewis (a) - antigeeni syöpä rintasyöpä, munasarjasyöpä haima-, maha- ja sappitiehyt syöpä, kliininen käyttö hoidon seuranta hoidon seuranta CEA karsinoembryogeeninen antigeeni paksunsuolensyöpä, adenokarsinoomantyyppiset kasvaimet hoidon seuranta, ennuste, maksaetäpesäkkeiden seulonta ER estrogeenireseptori rintasyöpä potilaiden seulonta endokriinisiin hoitoihin TATI kasvaimiin liittyvä trypsiini-inhibiittori musinoottinen munasarjasyöpä diagnoosi, ennuste, hoidon seuranta tyreoglobuliini Tg kilpirauhassyöpä Hoidon seuranta Muokattu Stenman & Hotakainen, Laboratoriolääketiede 2010.

Yleisimpimpiä syöpämerkkiaineita http://www.cancer.org/treatment/understandingyour diagnosis/examsandtestdescriptions/tumormarkers /tumor-markers-specific-markers http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/dete ction/tumor-markers

Yksilölliset markkerit Kroonisessa lymfaattisessa leukemiassa B-soluissa T-solujen proteiini sekä monoklonaalinen immunoglobuliinituotanto

Yksilölliset markkerit Akuutissa myeloisessa leukemiassa myeloisissa kantasoluissa poikkeava, lymfaattinen antigeeni

Merkkiaineiden käyttö Syövän seuranta Syövän primaaridiagnostiikka Tuntematon primaarikasvain Ongelmatapaukset Syöpäseulonta Prostatasyöpä Munasarjasyöpä Suolistosyövät Maksasyöpä Ennusteen arviointi

Merkkiaineiden käyttö syövän seurannassa Tason laskunopeus hoidon jälkeen Koholle jäävä taso jäännöstauti, residual disease Hidas laskunopeus heikko vaste sytostaattihoidolle Huom! Hoidon alkuvaiheessa tapahtuva nousu voi johtua kasvaimen tuhoutumisesta ja markkerin vapautumisesta hajoavista syöpäsoluista Tason nousu onnistuneen hoidon jälkeen Heijastaa uusiutumista, relapsia Nousunopeus heijastaa syövän kasvuvauhtia

hcg hoitoresistentissä kivessyövässä, taso kuvastaa tautiaktiivisuutta

Merkkiaineiden merkitys eri syövissä Hoitoa ohjataan merkkiainepitoisuuden perusteella Istukkasyöpä - hcg Kivessyöpä - hcg & AFP Prostatasyövän hormonihoito - PSA Markkereita käytetään taudin uusiutumisen toteamiseen Munasarjasyöpä - CA 125 ja TATI Paksunsuolen ja peräsuolen syöpä - CEA Maksasyöpä - AFP Prostatasyöpä - PSA Haimasyöpä - CA 19-9 Markkerin avulla erotetaan syöpä hyvänlaatuisesta muutoksesta Munasarjakasvain -HE4 ja CA125

Ideaalinen biomarkkeri Ekspressio on merkittävästi lisääntynyt. Korreloi tautimassaan. Osoitettu korreloivan taudin progression kanssa Herkkä ja tarkka. Löytää syövät ja relapsit, mutta ei anna vääriä positiivisia. IDEAALINEN BIOMERKKIAINE Helposti mitattavissa biologisista nesteistä tai kliinisistä näytteistä Edullinen, nopea ja toistettava

Ideaalitilanne

Syöpämerkkiaine Mikään merkkiaine ei ole 100% syöpäspesifinen eikä osoita varmuudella syövän olemassaoloa tai sen puuttumista

Merkkiaineiden käyttöön liittyvät ongelmat I Virheelliset negatiiviset tulokset Kaikki kasvaimet eivät tuota markkeria Negatiivinen tulos ei yleensä sulje syöpää pois Poikkeukset: PSA prostatasyövässä (99%) hcg istukkasyövässä (100%) Hoito (sytotoksinen) voi tappaa selektiivisesti joitain soluklooneja Markkerituotanto voi muuttua hoidon aikana (mm. kivessyöpä)

Merkkiaineiden käytöön liittyviä ongelmia II Epäspesifisti koholla olevat arvot Tulehdustaudit Nostavat useimpien merkkiaineiden taosa Tupakanpoltto ja CEA: taso n. 2x Määritystä häiritsevät aineet Heterofiiliset vasta-aineet; HAMA Komplementti Vasta-ainekompleksit autoimmuunitaudit Munuaisten vajaatoiminta voi kohottaa Pienet proteiiniantigeenit, esim. TATI, b-2-mikroglobuliini Maksa, sappi-, suolistosairaus, ikä, hormonaaliset tekijät Näytteenottoon ja käsittelyyn liittyvät tekijät

Hormonaaliset tekijät, hcg kivessyövässä

Näyte viikonlopun yli pakastimessa

Näyte viikonlopun yli jääkaapissa

Näyte viikonlopun yli pöydällä

Normaali kaksoisvasta-ainemääritys Pirjo Tanner

Pirjo Tanner Heterofiilinen silta

Syövän seulonta merkkiaineen avulla Yleensä käytettävä korkeaa raja-arvoa, jotta tarkkuus olisi hyvä herkkyys voi kärsiä Diagnoosin varmistaminen non-invasiivisesti oltava mahdollista. Varhaisesta diagnoosista / hoidosta oltava hyötyä. Riskiryhmät ja kohdennettu seulonta >45-v naiset : munasarjasyöpä >55-v miehet : prostatasyöpä 60-69-v suolistosyöpien seulontaohjelma 2004-

Laskentaharjoitus Merkkiaineen herkkyys on 50% ja tarkkuus 99%. Jos seulotaan 100000 ihmistä sellaisen syövän suhteen, jonka esiintyvyys väestössä on 1/1000, seulonnalla löytyy 50 syöpätapausta, mutta lisäksi joudutaan tutkimaan 1000 tervettä ihmistä syövän poissulkemiseksi kulut, huoli, ahdistus Syövän alkuvaiheessa herkkyys harvoin näin hyvä, eikä juuri mikään merkkiaine ole 99% tarkka

Seulonta, prostatasyöpä 5320 uutta tapausta vuonna 2005 Suomessa Ilmaantuvuus laskussa, mutta prevalenssi nousee Todennäköisyys sairastua tautiin 6-8% Subkliinistä syöpää joka toisella >60-v miehellä Kuolleisuus n. 800/v Syöpäpotilaan todennäköisyys kuolla tautiin <15% Taudilla parennettavissa oleva prekliininen vaihe Voidaan todeta prekliinisessä vaiheessa PSAseulonnalla

Malli prostatasyövän kehittymisestä

Prostatasyövän seulonta PSA:lla Seulonnassa 10% pos.tulos (>4 mg/l) Seulontapositiivisista 25%:lla syöpä 3 turhaa biopsiaa löydettyä syöpää kohti 70-80%:lla tauti on parannettavissa prostatektomialla tai sädehoidolla Radikaalin prostatektomian haitat Impotenssi 30-70% Inkontinenssi 5-20% Leikkauskuolleisuus n. 0.5%

Tulosten tulkinnan parantaminen laskentamalleilla Logistisella regressiolla voidaan Selvittää, mitkä diagnostiset menetelmät antavat toisistaan riippumatonta tietoa Kehittää riskilaskenta-algoritmeja Markkerikombinaatioita Tulos ilmoitetaan ko taudin todennäköisyytenä

Take home message 100% herkkää ja spesifistä syöpäkoetta ei ole Syöpämerkkiaineita käytetään diagnostiikassa, ennusteen arvioinnissa, hoidon tehon seurannassa ja taudin uusimisen arvioinnissa. Seulonta suolistosyövälle (60-69-v). Syöpämerkkiaineisiin, kuten kaikkiin biologisiin muuttujiin, liittyy myös ongelmia ja virhelähteitä. Yllättävä tulos kannattaa varmistaa ja biologiset variaatiolähteet muistettava.

Laboratoriolääketiede - kliininen kemia ja hematologia, kustannus Oy Duodecim, 2010 Syöpätaudit, kustannus Oy Duodecim http://huslab.fi/ohjekirja/ http://www.cancer.fi/syoparekisteri/ National Cancer Institute, NCI http://www.cancer.gov/cancertopics/cancerlibrary http://www.sinobiological.com/ www.kaypahoito.fi http://www.exocarta.org/ http://www.mirbase.org/ http://www.nih.gov/ www.cancer.fi

http://www.searchamelia.com/the-colors-of-cancer-awareness