Rytminhallinnan uudet keinot Mika Lehto HYKS, Kardiologian klinikka
Eteisvärinän hoito tänään AFFIRM 2002
Eteisvärinän hoito tänään AFFIRM 2002
Eteisvärinän hoito tänään - sinusrytmiin liittyi parempi ennuste - AK-hoitoon liittyi parempi ennuste - rytmihäiriölääkkeiden käyttöön liittyi huonontunut ennuste AFFIRM 2002
Eteisvärinän hoito tänään - sinusrytmiin liittyi parempi ennuste - AK-hoitoon liittyi parempi ennuste - rytmihäiriölääkkeiden käyttöön liittyi huonontunut ennuste AFFIRM 2002
Eteisvärinän hoito tänään - sinusrytmiin liittyi parempi ennuste - AK-hoitoon liittyi parempi ennuste - rytmihäiriölääkkeiden käyttöön liittyi huonontunut ennuste AFFIRM 2002
van den Berg 2005
Rytmihäiriölääkkeet tänään 1995 1999 1982 1954 1962 1964 amiodaroni flekainidi ibutilidi dofetilidi 1918 disopyramidi β-salpaajat sotaloli propafenoni kinidiini
Eteisvärinän estohoidon lääkkeet Käypähoito 2005
Eteisvärinän esto, persistoiva FA Singh 2005
SOTALOL QUINIDINE AMIODARONE Eckman 1995
Lafuente-Lafuente / Cochrane 2007
20 16 Prevalence of AF (%) of AF (%) 12 8 4 8 4 0 0 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Age (years) Lehto 2009
Eteisvärinän lääkkeellisen estohoidon tavoite Oireisten eteisvärinäepisodien taajuus ja kesto turvallisesti niin vähäiseksi, että potilas ja hoitava lääkäri ovat tyytyväisiä Vajaatoiminnan esto? Ennusteen parantaminen? Halvauksen esto?
Uusia lääkkeitä TURVALLISUUS TURVALLISUUS TURVALLISUUS Amiodaronijohdannaiset Eteis-spesifiset ionikanavasalpaajat Monikanavasalpaajat
Savelieva 2008 AZD1305
Savelieva 2008
Uusia lääkkeitä TURVALLISUUS TURVALLISUUS TURVALLISUUS Amiodaronijohdannaiset Dronedaroni Selivaroni Budiodaroni
Dronedaroni O (CH 2 ) 3 CH 3 CH 3 SO 2 HN O(CH 2 ) 3 N (CH 2 ) 3 CH 3 O (CH 2 ) 3 CH 3 O (CH 2 ) 3 CH 3 I O(CH 2 ) 2 N CH 2 CH 3 Amiodaroni O I CH 2 CH 3 Kathofer et al. Cardiovasc Drug Rev. 2005;23(3):217-30.
Dronedaroni Absorptio 70%-94% absorptio terveillä Ensikierron metabolian jälkeen hyötyosuus ~15% T max = 3-5 h Ateria lisää hyötyosuutta 2-4.5-kertaisesti Jakaantuminen >99% sitoutunut plasman proteiineihin (albumiiniin) Metabolia Metaboloituu pääosin CYP3A4-järjetelmän kautta Erittyminen Pääosin ulosteen mukana (84%) Lopullinen T 1/2 20-40 h toistuvan annostelun (400mg x2) jälkeen Steady state saavutetaan 4-8 päivässä
Dronedaroni Elektrofysiologista vaikutusta kaikkiin neljään Vaughan-Williams luokkaan Solusta ulos johtavat ionikanavat Ikur (eteinen) Ikr (kammio) Iks (kammio) Ito Ik(Ach) (eteinen) Solun sisään johtavat ionikanavat Nopeat Na-kanavat Kalsium kanavat β-salpaajavaikutus
Dronedaroni Interaktiot D:n pitoisuutta nostaa: mm. ketokonatsoli sekä makrolidit D. nostaa pitoisuutta: simvastatiini, digitalis Sivuvaikutukset GI-vaivat (ripuli) S-krean nousu Bradykardia Pidentää QTc-aikaa keskim. 10 ms Proarytmian riski kuitenkin pieni; (n. 1/4000 pat.y.?)
Dronedaronitutkimuksia Syke- ja rytmikontrolli DAFNE EURIDIS ADONIS ERATO N 270 612 625 174 Populaatio AF AF/AFL AF/AFL Krooninen AF Päätetapahtuma Sinusrytmin säilyttäminen rytminsiirron jälkeen Sinusrytmin säilyttäminen Sinusrytmin säilyttäminen Sykekontrolli DIONYSOS 504 AF Sinusrytmin säilyttäminen sekä siedettävyys amiodaroniin verrattuna Sydämen vajaatoiminta ANDROMEDA 627 Tuore vajaatoiminnan vaikeutuminen Kuolema mistä tahansa syystä tai sairaalahoito vajaatoiminnan pahenemisen vuoksi Päätetapahtumat AF potilailla ATHENA 4628 AF/AFL Kuolema mistä tahansa syystä tai sairaalahoito kardiovaskulaarisesta syystä AF potilailla
EURIDIS / ADONIS 0.8 0.7 Cumulative Incidence of AF 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 Hazard ratio, 0.75 (95% CI, 0.65 to 0.87) p<0.001 25% reduction in relative risk 0 0 60 120 180 240 300 360 Time (days) Placebo + standard therapy Dronedarone 400mg bid + standard therapy Singh BN, et al. N Engl J Med. 2007;357:987-99.
Andromeda, Doré 1832-1883
ANDROMEDA Korkean riskin vajaatoimintapotilaita, joilla oli ollut äskettäin akuutti vajaatoiminnan paheneminen Eteisvärinähistorialla ei merkitystä Ensijainen päätetapahtuma Kuolema mistä tahansa syystä tai sairaalahoito vajaatoiminnan pahenemisen vuoksi Toissijaiset päätetapahtumat Kuolleisuus Sairaalahoidot (kaikki, vajaatoiminnan vuoksi) Eteisvärinä Arytmiakuolema Äkkikuolema
Dronedaroni: plasebo=1:1 Tutkimuksen Design Tutkimus keskeytettiin ennenaikaisesti 2003, 7 kk aloituksesta Dronedarone 400mg x2 Screening Tutkimuskäynnit joka 3 kk Suunniteltu lopetus Plasebo Køber L, et al. N Engl J Med. 2008;358:2678-87.
Patients at risk: Cumulative Incidence (%) 50 40 30 20 10 0 Ensisijainen päätetapahtuma Plasebo n=317 Dronedaroni 800mg, n=310 N 40 53 Hazard Ratio 1.38 95% CI [0.92, 2.09] Log rank p value 0.12 Placebo DR 400mg x2 0 30 60 90 120 150 180 210 Plasebo 317 256 181 103 50 18 6 1 Time (days) DR 400mg x2 310 257 174 104 59 22 5 1 Køber L, et al. N Engl J Med. 2008;358:2678-87.
Kuolleisuus 0.8 0.7 Plasebo n=317 Dronedaroni 800mg n=310 Cumulative Incidence Patients at risk: 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Kuolleet 12 25 Hazard Ratio 2.13 95% CI [1.07; 4.25] Log rank p value 0.03 Plasebo DR 400mg x2 0 30 60 90 120 150 180 210 Time (days) Plasebo 317 256 181 103 50 18 6 1 DR 400mg x2 310 257 174 104 59 22 5 1 Køber L, et al. N Engl J Med. 2008;358:2678-87.
Luc-Olivier Merson, 1846-1920
ATHENA Tavoitteena selvittää dronedaronin teho ja turvallisuus on top of standard therapy kardiovaskulaarisen sairaalahoidon ja/tai kokonaiskuolleisuuden vähentämisessä korkean riskin paroksysmaalisen tai persistoivan eteisvärinän potilailla Ensijainen yhdistetty päätetapahtuma kardiovaskulaarinen sairaalahoito ja kuolema (mistä tahanasa syystä) Toissijaiset päätetapahtumat kuolema (mistä tahansa syystä) Kardiovaskulaarinen kuolema kardiovaskulaarien sairaalahoito Turvallisuus
CV-sairaalahoito tai kuolema Cumulative Incidence (%) 50 40 30 20 10 Plasebo DR 400mg x2 HR=0.76 p<0.001 24% reduction in relative risk 0 Months 0 6 12 18 24 30 Patients at risk: Placebo 2327 1858 1625 1072 385 3 DR 400mg bid 2301 1963 1776 1177 403 2 Hohnloser SH et al. N Engl J Med 2009;360:668-78.
CV-kuolema Cumulative Incidence (%) 7.5 5.0 2.5 Placebo on top of standard therapy DR 400mg bid on top of standard therapy HR=0.71 p=0.03 29% reduction in relative risk 0 Months 0 6 12 18 24 30 Patients at risk: Placebo 2327 2290 2250 1629 636 7 DR 400mg bid 2301 2274 2240 1593 615 4 Hohnloser SH et al. N Engl J Med 2009;360:668-78.
1.0 DIONYSOS; dronedaroni vs. amiodaroni Cumulative incidence 0.8 0.6 0.4 0.2 42 endpoints 43 endpoints 184 (73.9%) 141 (55.3%) RRR (95%CI) = 1.589 (1.275;1.98) p-value <0.001 0.0 0 3 6 9 12 15 Dronedarone Amiodarone Number of patients with endpoint ECG documented AF endpoint Documented AF after conversion Unsucessful electrical cardioversion Dronedarone (n=249) 184 (73.9%) 158 (63.5%) 91 (36.5%) 29 (11.6%) Amiodarone (n=255) 141 (55.3%) 107 (42.0%) 62 (24.3%) 16 (6.3%) Premature study drug discontinuation Intolerance 26 (10.4%) 25 (10.0%) 34 (13.3%) 34 (13.3%)
DRONEDARONI YHTEENVETO D. = mielekkään puolintumisajan omaava joditon amiodaroni AF Kardiovaskulaarinen sairaalahoito ja/tai kokonaiskuolleisuus eteisvärinäpotilailla, joilla on CV riskitekijöitä HR ja RR Dronedaronia saaneilla potilailla, joilla oli epästabiili sydämen vajaatoiminta oli suurentunut kuolleisuus Dronedaroni on paremmin siedetty kuin amiodaroni, mutta näyttää olevan huonompi eteisvärinän estossa kuin amiodaroni
Uusia lääkkeitä TURVALLISUUS TURVALLISUUS TURVALLISUUS Eteis-spesifiset ionikanavasalpaajat Vernakalant XEN-D0101 AVE0118
Vernakalant; estää ensisijaisesti eteisten I Kur -kanavaa I to 0 mv I Kur Mutta vaikutusta myös muihin ionikanaviin I Kr I Na I KACh 0 100 200 300 400 ms Fedida et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2005
Vernakalant teho CRAFT: dosing was 2 mg/kg + 3 mg/kg; data represents % in sinus rhythm at 1 hour post dosing. Atrial fibrillation duration >3 to 72 hours. ACT I, III and IV: atrial fibrillation >3 hours to 7 days; ACT IV: a placebo group was not included in this open-label study; ACT II: atrial fibrillation post coronary artery bypass graft and/or valvular surgery of >3 to <72 hours duration.
Uusia lääkkeitä TURVALLISUUS TURVALLISUUS TURVALLISUUS Monikanavasalpaajat Tedisamil???
Alkupuroterapiat Tavoitteena estää / palauttaa eteisten vaurioitumista (remodeling) RAAS-järjestelmän esto Statiinit Kortikosteroidit PUFA (Ω-3)
RAAS-esto ja eteisvärinä Anand 2006
Savelieva 2008 AZD1305
Eteisvärinän lääkkeellisen estohoidon tavoite Oireisten eteisvärinäepisodien taajuus ja kesto turvallisesti niin vähäiseksi, että potilas ja hoitava lääkäri ovat tyytyväisiä Vajaatoiminnan esto? Ennusteen parantaminen? Halvauksen esto?